王 蓓，劉 剛，姚幫桃，陳旭劍

（1.南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院溧水分院眼科，江蘇 南京 211200 ；2.南京市溧水區(qū)中醫(yī)院，南京醫(yī)科大學(xué)附屬眼科醫(yī)院眼科，江蘇 南京 211200）

糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy, DR) 是導(dǎo)致人類視力嚴(yán)重下降或喪失的主要致盲眼病[1]。視網(wǎng)膜的微循環(huán)病理改變可導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織的缺血缺氧，進而誘發(fā)視網(wǎng)膜中各種促血管生長因子的釋放，其中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF) 目前被認(rèn)為是促血管生成作用最強的因子。新生血管的形成可導(dǎo)致黃斑水腫(macualr edema,ME) 和玻璃體積血(vitreous hemorrhage, VH)[2]?？筕EGF 藥物可顯著退化視網(wǎng)膜新生血管、促進黃斑水腫吸收，使用此類藥物進行治療現(xiàn)已成為糖尿病性黃斑水腫(diabetic macualr edema, DME) 的一線治療方案[3]。全視網(wǎng)膜光凝(panretinal photocoagulation,PRP) 也是DME 患者常用的治療方案之一[1]。增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR) 是引發(fā)VH 的重要因素，目前臨床上針對糖尿病性玻璃體積血(diabetic vitreous hemorrhage, DVH)的治療尚未達成統(tǒng)一共識。部分學(xué)者認(rèn)為少量VH 可保守治療，促進其吸收[4]。也有學(xué)者主張選擇合理時機施行玻璃體切除術(shù)(pars plana vitrectomy, PPV)，以便使DVH 患者的視力快速改善，提高其生活質(zhì)量。有研究指出，屈光間質(zhì)的混濁會影響標(biāo)準(zhǔn)PRP 的施行[5-6]。目前，抗VEGF 藥物和PRP 聯(lián)合應(yīng)用于無黃斑水腫DVH 治療的報道比較少見。在此次研究中，我們特針對無黃斑水腫的DVH 患者進行研究，對比了早期PPV 與玻璃體腔阿柏西普注藥(Intravitreal aflibercept, IVA) 聯(lián)合PRP 對無黃斑水腫DVH 的遠期臨床療效?，F(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017 年7 月至2020 年6 月期間在南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院就診的無黃斑水腫的DVH 患者43 例（43 只患眼），根據(jù)其治療方式分為兩組，進行早期PPV 聯(lián)合PRP 治療的20 例（20 只患眼）為PPV 組，進行IVA 聯(lián)合PRP 治療的23 例（23 只患眼）為IVA 組。43 例患者中有男性18 例（18 只患眼），女性25 例（25只患眼）；年齡49 ～69 歲，平均年齡（58.3±5.2）歲。PPV 組：男性8 例（8 只患眼），女性12 例（12 只患眼）；平均年齡（59.9±5.4）歲；其中玻璃體積血1 級6只眼（30.0%），2 級10 只眼（50.0%），3 級4 只眼（20.0%）。IVA 組：男性10 例（10 只患眼），女性13例（13 只患眼）；平均年齡（57.0±4.7）歲；其中玻璃體積血1 級7 只眼（30.4%），2 級12 只眼（52.2%），3 級4 只眼（17.4%）。兩組患者的年齡、性別、眼壓、BCVA 及VH 分級相比無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。本研究已通過南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）患有Ⅱ型糖尿病，并被確診為無黃斑水腫DVH 的 成 年 患 者；（2）患 者 的BCVA ≤0.25 ；（3）PPV 組入組病例的手術(shù)時間均為發(fā)病后1 周內(nèi)，IVA組入組病例的注藥方案均采用3+pro re nata (PRN) 方案；（4）臨床隨診資料完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）既往有PRP 治療史、牽拉性視網(wǎng)膜脫離史、近3 個月內(nèi)有抗VEGF 藥注藥史的患者；（2）合并玻璃體視網(wǎng)膜牽引綜合征、新生血管性青光眼的患者；（3）首次就診發(fā)現(xiàn)存在黃斑水腫、經(jīng)PPV 或抗VEGF治療后發(fā)現(xiàn)存在黃斑水腫的患者。

1.4 VH 分級

1 級：輕度VH，患者屈光間質(zhì)輕度混濁，視網(wǎng)膜血管和視盤清晰，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層顯示模糊；2 級：中度VH，患者屈光間質(zhì)中度混濁，視網(wǎng)膜血管和視盤模糊，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層不可見；3 級：重度VH，患者視網(wǎng)膜血管及視盤均不可見。

1.5 研究方法

1.5.1 手術(shù)方法 兩組的手術(shù)均由同一名經(jīng)驗豐富的眼科醫(yī)師在同一臺手術(shù)顯微鏡下完成。PPV 組：常規(guī)消毒鋪巾后，以開瞼器開瞼，將聚維酮碘稀釋后，用其沖洗結(jié)膜囊。以23 G 穿刺刀在顳下方距角膜緣后3.5 mm 處做灌注切口，在鼻側(cè)和顳側(cè)角膜緣做玻切口及導(dǎo)光纖維入口。放置前置鏡，完全清除玻璃體積血，頂壓鞏膜，盡量將玻璃體完全切除干凈，并小心剝離玻璃體與視網(wǎng)膜表面的纖維機化膜。以激光光凝視網(wǎng)膜無灌注區(qū)，行氣液交換處理，撤出玻璃體切除器械，縫合鞏膜切口。術(shù)畢于結(jié)膜囊涂典必殊眼膏后行單眼包扎。術(shù)后使用抗生素滴眼液。待患者病情平穩(wěn)后行PRP。IVA 組：術(shù)前常規(guī)準(zhǔn)備同PPV 組，將專用30 G 注射針頭于顳下方睫狀體平坦部距角膜緣4.0 mm 處（人工晶體眼3.5 mm）刺入（先稍傾斜再垂直眼球中心刺入），注射阿柏西普0.05 mg，術(shù)畢處理同PPV 組。術(shù)后1 mo、2 mo、3 mo、6 mo、12 mo 復(fù)查，若PPV 組發(fā)生復(fù)發(fā)性VH（recurrent VH, RVH），則積極給予IVA 治療，如1 個月內(nèi)VH 仍不能吸收，則予以玻璃體腔灌洗；若IVA 組復(fù)診3 個月時發(fā)現(xiàn)患者VH 未完全清除或發(fā)生RVH，且影響后續(xù)的標(biāo)準(zhǔn)PRP治療時，患者則接受PPV。

1.5.2 PRP 以視盤鼻側(cè)、上方及下方距離1 個視盤直徑、視盤顳側(cè)黃斑區(qū)距離2 個視盤直徑直至整個周邊視網(wǎng)膜，2 個光斑之間間隔1 個光斑直徑為標(biāo)準(zhǔn)行激

光光凝，調(diào)整功率以產(chǎn)生灰白效應(yīng)。根據(jù)復(fù)查情況確定是否補充視網(wǎng)膜激光光凝。

1.5.3 檢測指標(biāo) 所有患者術(shù)前、術(shù)后均行詳細眼科檢查，以90 D 前置鏡明確VH，行SD-OCT 監(jiān)測以明確有無黃斑水腫，眼底無法窺清時采用B 超檢查明確有無牽拉性視網(wǎng)膜脫離。術(shù)后1 mo、2 mo、3 mo、6 mo、12 mo 隨診復(fù)查，隨診觀察指標(biāo)包括VH 分級、BCVA、術(shù)后VH 清除分級，并仔細評估術(shù)后RVH 情況及有無發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，比較兩組術(shù)前、術(shù)后的數(shù)據(jù)資料，觀察有無統(tǒng)計學(xué)差異。

1.6 統(tǒng)計學(xué)比較

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，不同時間節(jié)點測量資料比較應(yīng)用重復(fù)測量資料方差分析，不同時間節(jié)點的兩兩比較采用調(diào)整檢驗水準(zhǔn)的配對t檢驗。對計數(shù)資料的組間比較行卡方檢驗或Fisher 確切概率檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)前一般資料的比較

在術(shù)前，PPV 組和IVA 組的年齡、性別、眼壓、VH分級、BCVA 相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者術(shù)前及術(shù)后各項臨床資料的比較

2.2 兩組患者手術(shù)前后BCVA 的比較

在術(shù)后1 mo，兩組的BCVA 均明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.3 兩組患者術(shù)后各節(jié)點BCVA 的比較

在術(shù)后1 mo、2 mo、3 mo、6 mo、12 mo，PPV 組的BCVA 均優(yōu)于IVA 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.4 兩組患者術(shù)后VH 清除時間、RVH 發(fā)生情況、并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

術(shù)后12 mo 隨診期間，PPV 組的VH 平均清除時間明顯短于IVA 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；PPV 組的RVH 發(fā)生率為5.0%，IVA 組的RVH 發(fā)生率為17.4%，兩組的RVH 發(fā)生率相比無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。兩組的術(shù)后并發(fā)癥（如眼壓升高、視網(wǎng)膜前膜）發(fā)生率相比無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。兩組術(shù)后隨訪期間均未見嚴(yán)重出血、眼內(nèi)炎及視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

3 討論

近年來，隨著我國糖尿病患者數(shù)量的激增，常見相關(guān)并發(fā)癥DR 已成為主要致盲眼病之一[1]。DR 患者視網(wǎng)膜組織的缺血缺氧會導(dǎo)致視網(wǎng)膜各種促血管生長因子的釋放，例如VEGF、成纖維細胞生長因子、胎盤生長因子等，其中VEGF 目前被認(rèn)為是促血管生成作用最強的因子[2]。研究證明，DR 患者玻璃體及視網(wǎng)膜組織中的VEGF 水平均明顯升高，而新生血管的生成則可導(dǎo)致黃斑水腫和VH 的發(fā)生[7]。PDR 是引發(fā)VH 的重要因素，50% 的未得到及時救治的PDR患者會在5 年內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的視力受損[1]。針對合并有黃斑水腫PDR 患者出現(xiàn)的VH，常用的眼科治療方式有PRP、抗VEGF 藥物治療、PPV 治療等[2]。PRP 為DR 的常用治療方案，它可封閉視網(wǎng)膜無灌注區(qū)，預(yù)防視網(wǎng)膜出血[1]?？筕EGF 治療可顯著退化視網(wǎng)膜新生血管，促進黃斑水腫吸收，此療法現(xiàn)已成為DME的一線治療方案[4]。學(xué)者們目前普遍推薦3+PRN 的抗VEGF 治療方案更加行之有效，可使患者的玻璃體腔及視網(wǎng)膜內(nèi)維持更高的藥物摩爾濃度[8]。Gross 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，抗VEGF 并不劣于PRP。有研究表明，抗VEGF 可在根本上抑制視網(wǎng)膜新生血管的形成，從而有利于后續(xù)的PRP 治療[10]。Figueira 等[11]應(yīng)用雷珠單抗聯(lián)合PRP 治療PDR 發(fā)現(xiàn)療效確切，可有效抑制視網(wǎng)膜新生血管的形成，促進黃斑水腫的吸收。有研究指出，若DR 患者繼發(fā)VH，且較長時間不能自行吸收，則須施行PPV[5]。但目前針對手術(shù)時機的選擇尚存有一定爭議，有學(xué)者提出PPV 并不能阻止VH 的復(fù)發(fā)，DVH 患者需保守治療3 個月，若積血仍不吸收可考慮行PPV[12]。然而，長期積血形成血凝塊和纖維機化膜粘連加重可引起一系列嚴(yán)重的視網(wǎng)膜并發(fā)癥，從而延誤DR 的最佳治療時機。有研究顯示，部分并發(fā)VH 的糖尿病患者在經(jīng)1 年隨訪觀察后仍需行PPV治療[13]。隨著近年來顯微技術(shù)的發(fā)展、手術(shù)器械的改進及手術(shù)細節(jié)的優(yōu)化，相關(guān)眼內(nèi)感染的發(fā)生率降低，患者術(shù)后恢復(fù)較快，舒適度較好，故有學(xué)者提出VH患者可早期施行PPV[6]。另外，寬視野可視化技術(shù)使得眼科醫(yī)師在PPV 術(shù)中施行PRP 成為可能[14]。Hu 等[15]在PPV 圍手術(shù)期內(nèi)聯(lián)合抗VEGF 藥物治療DVH 取得了良好的療效，使患者獲得了良好的視力。然而，國內(nèi)外文獻中缺乏對早期PPV 和抗VEGF 注藥兩種方式治療DVH 療效的對比研究。此外，既往研究學(xué)者們在選擇入組病例時通常不會明確區(qū)分患者是否合并黃斑水腫，其局限性在于黃斑水腫會對患者術(shù)前視力及術(shù)后療效的準(zhǔn)確評估造成一定的影響。在此研究中，我們適當(dāng)剔除了合并黃斑水腫的DVH 患者，然后觀察不同治療方式的臨床療效。在術(shù)后1 mo，兩組患者的BCVA 均較術(shù)前明顯提高，提示兩組的手術(shù)方式對于DVH 均有明顯療效。3+PRN 抗VEGF 強化治療可使患者玻璃體腔及視網(wǎng)膜內(nèi)維持很低濃度的VEGF水平，從而有效促進VH 的清除，后續(xù)的PRP 治療則從根本上減少了視網(wǎng)膜新生血管，遏制了VH 的發(fā)生。而早期PPV 直接手術(shù)干預(yù)清除VH，再行PRP 治療，也可從根本上阻止DR 的進展。而術(shù)后12 mo 之內(nèi)，PPV 組的BCVA 均較IVA 組高，兩組數(shù)據(jù)比較具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，說明早期PPV 不僅可及時清除VH，恢復(fù)透明的屈光間質(zhì)，更有利于患者視力的快速恢復(fù)和持續(xù)穩(wěn)定。研究顯示DR 患者視力預(yù)后與VH 吸收程度密切相關(guān)，故積極清除VH 是快速恢復(fù)患者術(shù)后視力的關(guān)鍵[16]。此外，早期PPV 有利于更直觀清楚地監(jiān)測DR 患者視網(wǎng)膜的實時狀態(tài)，以便進行及時的干預(yù)。本研究隨診12 mo 發(fā)現(xiàn)，PPV 組的VH 平均清除時間明顯短于IVA 組，術(shù)后VH 復(fù)發(fā)率（5%）低于IVA 組（17.4%），說明PPV 能及時清除VH，解除增殖膜牽引，從而可顯著降低眼底視網(wǎng)膜出血的發(fā)生率及VH 復(fù)發(fā)率，有利于PDR 患者更早地施行PRP。本研究存在一定的局限性。本研究為回顧性研究，樣本量相對較少，結(jié)果仍需要大樣本多中心數(shù)據(jù)的支撐；其次，本研究隨診時間較短，需要通過更長期的研究進一步證實。

綜上所述，通過本研究發(fā)現(xiàn)，早期PPV 與IVA聯(lián)合PRP 治療無黃斑水腫DVH 的臨床療效均較好，均可明顯提高患者的視力，且安全性較高。相較于IVA，早期PPV 聯(lián)合PRP 可更加快速地取得良好的臨床獲益，視力持續(xù)穩(wěn)定，且術(shù)后VH 的復(fù)發(fā)率更低。