陳 玉,陶 明,雷銀富,吳和梅,茍登群,張 鷺,司龍婭,彭曉峰

鐵缺乏(iron deficiency,ID)是慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)病人常見(jiàn)且重要的并發(fā)癥,研究發(fā)現(xiàn)約50%的病人存在缺鐵[1]。鐵缺乏會(huì)降低肌組織內(nèi)氧化酶活性,影響細(xì)胞能量代謝[2-5],導(dǎo)致CHF病人運(yùn)動(dòng)能力降低,心功能受損,預(yù)后更差[6]。補(bǔ)鐵治療可以糾正CHF病人體內(nèi)的缺鐵狀態(tài)[7-8]。研究表明靜脈補(bǔ)鐵可改善病人的運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量,降低再住院率和心血管死亡率[9-10]。而口服補(bǔ)鐵方便易得,臨床廣泛使用。現(xiàn)有比較靜脈與口服補(bǔ)鐵療效和安全性的研究[11-12],納入文獻(xiàn)均為靜脈或口服補(bǔ)鐵與安慰劑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),所得結(jié)果僅能說(shuō)明靜脈或口服補(bǔ)鐵與安慰劑之間的比較,難以得出何種效果更好、更安全的結(jié)果。本研究通過(guò)納入靜脈補(bǔ)鐵與口服補(bǔ)鐵相比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),以期探討CHF伴ID病人不同補(bǔ)鐵途徑治療的有效性和安全性,為臨床補(bǔ)鐵提供更直接的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);研究對(duì)象符合CHF病人的診斷標(biāo)準(zhǔn),確診為CHF且合并ID的病人[13];干預(yù)措施中試驗(yàn)組使用靜脈補(bǔ)充鐵劑,對(duì)照組使用口服補(bǔ)充鐵劑;結(jié)局指標(biāo)為血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、鐵蛋白(ferritin)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation,TSAT)、6 min步行距離(6 minute walking test,6MWT)、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP);受試過(guò)程中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)事件、全因死亡或心血管事件死亡;公開(kāi)發(fā)表的中文或英文文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：會(huì)議論文、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);信息不足、數(shù)據(jù)不完整、無(wú)法分析的文獻(xiàn);無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn);經(jīng)Cochrane 5.1.0版評(píng)價(jià)為C級(jí)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Embase、the Cochrane Library、Clinical Trials、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普數(shù)據(jù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年11月8日,采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。英文檢索策略為：(heart failure OR cardiacfailure OR cardiaccompensatorydisorder)AND(anemia OR iron-deficiency)AND(iron supplement OR ironrepletion OR therapy);中文檢索策略為：(心力衰竭OR心臟衰竭OR心臟代償失調(diào))AND(貧血OR鐵缺乏)AND(補(bǔ)鐵OR治療)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)初步檢索共獲得文獻(xiàn)912篇,由2名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的研究者獨(dú)立檢索并篩選文獻(xiàn),如有不同意見(jiàn),咨詢第3名研究者后決定是否納入。2名研究者根據(jù)文獻(xiàn)的內(nèi)容獨(dú)立提取數(shù)據(jù),包括題目、作者、發(fā)表年份、病人年齡、樣本量、干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究者獨(dú)立完成,當(dāng)兩人評(píng)價(jià)出現(xiàn)分歧時(shí),由第3名研究者參與討論后決定文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)等級(jí)。研究者參照Cochrane 5.1.0版評(píng)價(jià)手冊(cè)[2]中關(guān)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià),主要評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配方案隱藏、對(duì)研究對(duì)象及干預(yù)者施盲、對(duì)結(jié)果測(cè)評(píng)者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)道結(jié)果和其他偏倚7個(gè)方面,每個(gè)方面均以“偏倚風(fēng)險(xiǎn)低”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)高”“不清楚”來(lái)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn),發(fā)生各種偏倚的可能性小,為A級(jí);部分滿足,發(fā)生偏倚的可能性為中等,為B級(jí);完全不滿足,發(fā)生偏倚的可能性高,為C級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析,對(duì)于連續(xù)性變量,采用加權(quán)均方差(weighted mean difference,WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均方差(standard mean difference,SMD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,二分類變量采用風(fēng)險(xiǎn)比(risk ratio,RR)或相對(duì)危險(xiǎn)度(odds ratio,OR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,各效應(yīng)量均提供95%CI。結(jié)合χ2檢驗(yàn)和I2分析,確定各研究間是否存在異質(zhì)性,若各研究間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1,I2≤50%),采用固定效應(yīng)模型;若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1,I2>50%),并采用敏感性分析探索異質(zhì)性來(lái)源,若無(wú)法消除異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)912篇,采用NoteExpress V3.5軟件去重后剩余564篇。通過(guò)逐層篩選,最終納入5篇文獻(xiàn)[15-19],包括中文文獻(xiàn)2篇[15-16],英文文獻(xiàn)3篇[17-19]。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的5篇文獻(xiàn)發(fā)表于2013—2019年,分別來(lái)自于中國(guó)[15-16]、巴西[17]、美國(guó)[18]、塞爾維亞[19]。共905例CHF伴ID病人,其中靜脈補(bǔ)鐵組451例,口服補(bǔ)鐵組454例,其中1篇[17]文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)等級(jí)為A級(jí),4篇文獻(xiàn)[15-16,18-19]質(zhì)量評(píng)價(jià)等級(jí)為B級(jí),見(jiàn)表1。

表1 文獻(xiàn)的基本特征

納入文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間NYHALVEF病人樣本量(例)靜脈組/口服組例 干預(yù)措施 靜脈組口服組干預(yù)時(shí)間隨訪時(shí)間結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量等級(jí)任詩(shī)佳等[15]2013年NRNR68/68蔗糖鐵注射液100 mg,每周2次多糖鐵復(fù)合物膠囊150 mg,每日1次6個(gè)月6個(gè)月①②④⑤⑥B武云等[16]2013年Ⅱ～Ⅲ級(jí)≤45%28/28蔗糖鐵(100 mg鐵、1.6 g蔗糖)5 mL加入生理鹽水100 mL靜脈輸注,1次/周多糖鐵復(fù)合物膠囊 每次150 mg,每天1次18周18周①②③④⑤⑦BBeck-da-silva等[17]2013年Ⅱ～Ⅳ級(jí)≤40%10/7蔗糖鐵200 mg靜脈輸注,每周1次硫酸亞鐵200 mg口服,每日3次靜脈給藥：5周口服：8周 3個(gè)月①②⑥AOnken等[18]2014年NRNR244/251第0、7 d靜脈羧麥芽糖鐵15 mg/kg以100 mg/min靜脈輸注,最大劑量750 mg硫酸亞鐵325 mg,每日3次,連續(xù)14 d靜脈給藥7 d口服14 d 35 d①②③⑥BZdravkovic等[19]2019年Ⅱ～Ⅳ級(jí)NR101/100氫氧化鐵聚麥芽糖復(fù)合物357 mg口服富馬酸亞鐵膠囊350 mg,每天2次6個(gè)月6個(gè)月①②③④⑤⑥⑦B

注：NR為未報(bào)道;PO為口服;結(jié)局指標(biāo)①為血紅蛋白(Hb);②為鐵蛋白;③為轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度;④為6 min步行試驗(yàn)(6MWT);⑤為心功能分級(jí)(NYHA);⑥為不良事件;⑦為左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 靜脈與口服補(bǔ)鐵治療的有效性

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)選礦廢水中COD的處理有自然沉降凈化法［1］、混凝沉淀法［2］、中和法［3］、微生物降解法［4］、氧化法［5］等。自然沉降法易受外界條件影響；微生物降解法具有高效降解效果、無(wú)二次污染，但是操作較復(fù)雜［6］；氧化法處理工藝有著流程簡(jiǎn)單，反應(yīng)速率快，處理藥劑種類較少，工藝參數(shù)控制穩(wěn)定等特點(diǎn)。

2.3.1.1 血紅蛋白(Hb)變化

4篇文獻(xiàn)[15-16,18-19]比較了靜脈與口服補(bǔ)鐵提高CHF伴ID病人Hb的療效,各研究間異質(zhì)性較高(I2=89%,P<0.001),采用敏感性分析剔除一項(xiàng)異質(zhì)源[19]后,各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0,P=0.65),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：靜脈補(bǔ)鐵提高Hb效果優(yōu)于口服補(bǔ)鐵[SMD=0.67,95%CI(0.52,0.82),Z=8.55,P<0.000 01]。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組Hb變化的Meta分析森林圖

2.3.1.2 鐵蛋白變化

5篇文獻(xiàn)[15-19]比較了靜脈與口服補(bǔ)鐵提高CHF伴ID病人鐵蛋白的療效,各研究間異質(zhì)性較高(I2=96%,P<0.001),逐一排除各篇文獻(xiàn),剔除任詩(shī)佳等[15]、Onken等[18]研究后,各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0,P=0.88),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：兩種補(bǔ)鐵方式提高鐵蛋白效果無(wú)差異[SMD=0.07,95%CI(-0.17,0.30),Z=0.54,P=0.59]。見(jiàn)圖2。

圖2 兩組鐵蛋白變化的Meta分析森林圖

2.3.1.3 轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)變化

3篇文獻(xiàn)[16,18-19]比較了靜脈與口服補(bǔ)鐵提高CHF伴ID病人TSAT的療效,各研究間異質(zhì)性較高(I2=94%,P<0.001),采用敏感性分析剔除Onken等[18]研究,各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0,P=0.79),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：靜脈補(bǔ)鐵提高TSAT效果優(yōu)于口服補(bǔ)鐵[WMD=1.45,95%CI(0.03,2.87),Z=2.00,P=0.05]。見(jiàn)圖3。

圖3 兩組TSAT變化的Meta分析森林圖

2.3.1.4 6 min步行試驗(yàn)(6-MWT)

3篇文獻(xiàn)[15-16,19]比較了靜脈與口服補(bǔ)鐵延長(zhǎng)CHF伴ID病人6MWT的效果,各研究間異質(zhì)性較高(I2=95%,P<0.001),采用敏感性分析剔除Zdravkovic等[19]研究,各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0,P=0.75),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：靜脈補(bǔ)鐵延長(zhǎng)6MWT效果優(yōu)于口服補(bǔ)鐵[WMD=19.13,95%CI(4.97,33.30),Z=2.65,P=0.008]。見(jiàn)圖4。此外,只有任詩(shī)佳等[15]研究中報(bào)道了NT-proBNP改變情況,進(jìn)行描述性分析,靜脈補(bǔ)鐵6個(gè)月后NT-proBNP血漿濃度顯著低于口服補(bǔ)鐵,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 兩組6MWT改變的Meta分析森林圖

2.3.2 靜脈與口服補(bǔ)鐵治療的安全性

2.3.2.1 藥物不良反應(yīng)事件

3篇文獻(xiàn)[15,18-19]報(bào)道了CHF伴ID病人靜脈與口服補(bǔ)鐵過(guò)程中發(fā)生的藥物不良反應(yīng)事件,各研究間異質(zhì)性較高(I2=89%,P<0.01),采用敏感性分析剔除Onken等[18]研究,各研究間異質(zhì)性降低(I2=0,P=0.40),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：兩種補(bǔ)鐵治療藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)差異[OR=0.59,95%CI(0.33,1.05),Z=1.79,P=0.07]。見(jiàn)圖5。

圖5 兩組藥物不良反應(yīng)事件發(fā)生的Meta分析森林圖

2.3.2.2 全因死亡或心血管事件發(fā)生情況

4篇文獻(xiàn)[16-19]報(bào)道了CHF伴ID病人靜脈與口服補(bǔ)鐵過(guò)程中全因死亡或心血管事件的發(fā)生,各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0,P=0.74),采用固定效應(yīng)模型分析。即兩種補(bǔ)鐵治療全因死亡或心血管事件發(fā)生率比較無(wú)差異[OR=1.11,95%CI(0.61,2.01),Z=0.33,P=0.74]。見(jiàn)圖6。

圖6 兩組全因死亡或心血管事件發(fā)生的Meta分析森林圖

3 討論

3.1 CHF伴ID病人接受不同途徑補(bǔ)鐵治療的效果比較

靜脈補(bǔ)鐵治療對(duì)提高CHF伴ID病人的Hb和TSAT、延長(zhǎng)6MWT和降低血漿NT-proBNP效果優(yōu)于口服補(bǔ)鐵。兩種途徑補(bǔ)鐵治療對(duì)提高鐵蛋白沒(méi)有顯著的差異。

鐵是人體必須的微量元素,是Hb最重要成分之一,正常成人每日造血需要20～25 mg鐵,主要來(lái)源于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)衰老紅細(xì)胞的釋放,每日經(jīng)十二指腸、空腸上段從食物中吸收1～2 mg鐵,用于補(bǔ)充尿液、皮膚、月經(jīng)等丟失的鐵量。研究表明[20],鐵吸收和分布主要受鐵調(diào)素調(diào)節(jié)。CHF病人長(zhǎng)期慢性炎癥使體內(nèi)鐵調(diào)素的合成增加,抑制和降解鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,阻礙口服鐵從腸道吸收[21];加之較重的胃腸道不良反應(yīng)、抗凝藥物使用等,均干擾了口服鐵的吸收和利用。而靜脈鐵劑大多使用糖外殼與鐵相結(jié)合,結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,補(bǔ)鐵速度快,不受體內(nèi)鐵調(diào)素波動(dòng)的影響[22],炎癥條件下能迅速改善病人的缺鐵癥狀。以上情況可能是靜脈補(bǔ)鐵治療提高Hb和TSAT效果優(yōu)于口服補(bǔ)鐵的原因。

本研究得出,靜脈補(bǔ)鐵延長(zhǎng)6MWT效果優(yōu)于口服補(bǔ)鐵,與Zhang等[12]得出的結(jié)論一致。而有研究認(rèn)為口服補(bǔ)鐵不能延長(zhǎng)病人的6MWT,出現(xiàn)此現(xiàn)象的原因除了該研究中基線高鐵調(diào)素影響了口服補(bǔ)鐵的吸收利用外,還與口服補(bǔ)鐵時(shí)間僅16周有一定關(guān)系。鐵是線粒體酶的專性成分,以三磷酸腺苷和磷酸肌酸的形式產(chǎn)生細(xì)胞能量[23]。鐵的缺乏可以直接影響CHF病人的骨骼肌細(xì)胞能量代謝,加重心力衰竭癥狀,使病人出現(xiàn)乏力、活動(dòng)能力下降等癥狀[24]。研究顯示,靜脈補(bǔ)鐵可以使CHF伴ID病人(無(wú)論是否貧血)運(yùn)動(dòng)后骨骼肌的磷酸肌酸恢復(fù)更快,增強(qiáng)病人的線粒體功能,改善骨骼肌能量代謝,從而改善活動(dòng)耐力,延長(zhǎng)6MWT[25]。

本文納入研究中僅1篇文獻(xiàn)[15]報(bào)道了靜脈補(bǔ)鐵能降低血漿NT-proBNP水平,與王文曉等[11]研究結(jié)果相同。而Zhang等[12]研究顯示靜脈補(bǔ)鐵不能顯著降低NT-proBNP水平,可能原因是樣本間NT-proBNP水平存在個(gè)體差異,而鐵治療使心功能改善主要是由于增強(qiáng)了骨骼肌能量代謝而非改善心臟結(jié)構(gòu)本身。此外,本研究顯示,兩種補(bǔ)鐵途徑對(duì)提高鐵蛋白效果沒(méi)有顯著差異,可能與鐵蛋白是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,CHF病人常伴一定程度炎癥反應(yīng),鐵蛋白值在炎癥環(huán)境下可明顯升高呈現(xiàn)假性正常有關(guān)[26]。因此,不能單獨(dú)僅依靠鐵蛋白作為鐵缺乏的標(biāo)志物。

3.2 CHF伴ID病人接受不同途徑補(bǔ)鐵治療的安全性比較

本研究得出兩種補(bǔ)鐵治療藥物不良反應(yīng)、全因死亡或心血管事件發(fā)生無(wú)差異?？傮w來(lái)說(shuō),兩種途徑補(bǔ)鐵都有不同程度的藥物不良反應(yīng)。靜脈補(bǔ)鐵會(huì)增加過(guò)敏反應(yīng)、菌血癥和休克風(fēng)險(xiǎn)[27],口服補(bǔ)鐵則是胃腸道反應(yīng)居多。王文曉等[11]研究表明,兩種補(bǔ)鐵治療均未增加不良事件、全因死亡或心血管事件的發(fā)生。Zhang等[12]和Zhou等[7]均認(rèn)為補(bǔ)鐵治療可以降低心血管住院率,對(duì)于心血管死亡率,兩者持不同意見(jiàn)。總之,現(xiàn)有研究均顯示補(bǔ)鐵治療短期內(nèi)是安全的,未來(lái)可進(jìn)一步驗(yàn)證補(bǔ)鐵治療對(duì)改善心血管病死率和再住院率的影響。

4 小結(jié)

本研究通過(guò)Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)了靜脈與口服補(bǔ)鐵治療CHF伴ID病人的有效性及安全性,證實(shí)靜脈補(bǔ)鐵對(duì)提高運(yùn)動(dòng)耐力、改善心功能方面效果優(yōu)于口服補(bǔ)鐵,兩種補(bǔ)鐵治療安全性無(wú)差異。但本研究仍存在一定的局限性,未將病人按照貧血和非貧血進(jìn)行亞組分析,且靜脈和口服補(bǔ)鐵相比較的原始研究有限,少數(shù)指標(biāo)僅單篇文獻(xiàn)或少數(shù)文獻(xiàn)提及,各研究間補(bǔ)鐵制劑不全相同,結(jié)果可能存在偏倚。今后應(yīng)開(kāi)展更多高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)對(duì)比不同途徑補(bǔ)鐵的有效性和安全性,為CHF伴ID病人補(bǔ)鐵治療提供更安全有效的證據(jù)。