朱業(yè), 顧翔

(1揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)系,江蘇 揚(yáng)州225001;2蘇北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,江蘇 揚(yáng)州225001)

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia, FH)是指由基因突變引起低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptor, LDL-R)缺乏或結(jié)構(gòu)功能出現(xiàn)異常,從而導(dǎo)致血漿低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平明顯升高的疾病。FH早期無(wú)特殊臨床癥狀,但隨著患者年齡增長(zhǎng),LDL-C長(zhǎng)期處于高值,患者會(huì)出現(xiàn)皮膚、肌腱黃色素瘤或眼底變化如角膜弓等癥狀,動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的發(fā)病率也較一般人群顯著升高,嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致急性心肌梗死[1],對(duì)FH進(jìn)行早期識(shí)別、診斷和治療尤其重要[2]。本文對(duì)近年來(lái)FH的診斷及治療的研究進(jìn)展作一綜述,以期為FH的臨床管理提供依據(jù),改善疾病預(yù)后。

1 FH的分子病理基礎(chǔ)

FH分為純合子家族性高膽固醇血癥(homozygous familial hypercholesterolemia, HoFH)和異型雜合子家族性高膽固醇血癥(heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH)[3]。HoFH是一種罕見(jiàn)疾病,發(fā)病率為1/160000～1/300000。HoFH患者2條同源基因均存在突變,幾乎不產(chǎn)生具有正常結(jié)構(gòu)和功能的受體。HeFH是最常見(jiàn)的單基因疾病之一,全球發(fā)病率為1/311。HeFH患者則為1條同源基因存在突變,產(chǎn)生一半具有正常結(jié)構(gòu)和功能的受體[4]。有研究發(fā)現(xiàn),LDL-R、前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PSK9)、載脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)和低密度脂蛋白受體銜接蛋白1(low-density lipoprotein receptor adaptor protein 1,LDLRAP1)等基因突變會(huì)導(dǎo)致FH[5]。總體而言,單個(gè)基因突變致病最為多見(jiàn),LDL-R、PSK9及ApoB、LDLRAP1等多個(gè)基因復(fù)合累積突變更有可能導(dǎo)致發(fā)病[6]。

2 FH的診斷

常用的FH診斷標(biāo)準(zhǔn)如荷蘭脂質(zhì)臨床評(píng)分[7]和英國(guó)西蒙標(biāo)準(zhǔn)[8]中,均將血漿TC和LDL-C水平增高作為FH的主要診斷指標(biāo)之一[9]。臨床上FH的診斷指標(biāo)包括血漿LDL-C水平、家庭和個(gè)人的血脂異常病史及心血管危險(xiǎn)因素、體格檢查(皮膚、肌腱黃色瘤或角膜弧形帶)以及DNA檢測(cè)分析[10]。跟腱超聲檢查可以提高黃色瘤的診斷率,然而目前尚有20%～30%的FH確診患者未發(fā)生黃色瘤[11]?；驒z測(cè)可為FH提供明確診斷,是診斷FH的金標(biāo)準(zhǔn),但國(guó)內(nèi)很多臨床診斷為FH的患者并未發(fā)現(xiàn)基因突變[12]。有研究對(duì)8050例冠心病患者進(jìn)行基因檢測(cè),FH檢出率僅為3.5%[13]。此外,為提高FH診斷率,臨床中常對(duì)FH進(jìn)行早期篩查,包括人群篩查、選擇性篩查(對(duì)有血脂異常家族史的人群進(jìn)行定向篩查)、家族級(jí)聯(lián)篩查(對(duì)先證者的近親篩查)、脂質(zhì)級(jí)聯(lián)篩查(根據(jù)脂質(zhì)水平進(jìn)行篩查)、基因級(jí)聯(lián)篩查(對(duì)有明確基因突變位點(diǎn)的先證者,其家族所有人群進(jìn)行基因檢測(cè))等[14]。

3 FH的早期降脂治療

患者一旦被診斷為FH,建議早期進(jìn)行降脂治療[15]。歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology/European Arteriosclerosis Society, ESC/EAS)指南建議FH患者的LDL-C降脂目標(biāo)為L(zhǎng)DL-C<70mg/dl(1.8mmol/L)。當(dāng)合并ASCVD疾病或存在>1個(gè)主要危險(xiǎn)因素時(shí)建議LDL-C<55mg/dl(1.4mmol/L)。對(duì)于LDL-C基線值較高的患者,LDL-C至少應(yīng)下降50%[16]。

3.1 他汀類(lèi)藥物

他汀類(lèi)藥物通過(guò)阻斷3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制膽固醇的合成。目前有研究證實(shí),他汀類(lèi)藥物在FH患兒中是安全且有效的,常用藥物劑量的不良反應(yīng)發(fā)生率低[17]。EAC/EAS指南建議FH患兒開(kāi)始服用他汀類(lèi)藥物的年齡為8～10歲,且推薦治療目標(biāo)為L(zhǎng)DL-C<135mg/dl。一項(xiàng)隊(duì)列研究對(duì)從兒童時(shí)期開(kāi)始接受他汀類(lèi)藥物治療的患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)20年的隨訪,發(fā)現(xiàn)患者成年后心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著下降[18]。Versmissen等[19]研究發(fā)現(xiàn),即使他汀類(lèi)藥物的使用劑量低于推薦劑量,也會(huì)使患者的冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低76%。

3.2 膽固醇吸收抑制劑

膽固醇吸收抑制劑依折麥布從作用機(jī)制和代謝途徑上和他汀類(lèi)藥物互為補(bǔ)充。依折麥布單藥治療可使LDL-C水平下降9.9%～18.7%,與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合治療降脂效果更為顯著,且可降低總心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。PRECISE-IVUS研究發(fā)現(xiàn),與阿托伐他汀單藥治療相比,阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布可更加顯著降低FH患者的LDL-C水平,且冠狀動(dòng)脈斑塊消退更為顯著[21]。然而,臨床治療中往往很難實(shí)現(xiàn)LDL-C靶目標(biāo)[22],這可能與他汀類(lèi)或依折麥布劑量不足,且患者的服藥依從性差有關(guān)。

3.3 PCSK9抑制劑

前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制劑多用于高風(fēng)險(xiǎn)的FH患者(即合并ASCVD或其他主要危險(xiǎn)因素的患者)。ESC/EAS指南指出,對(duì)于他汀和依折麥布已使用最大耐受劑量或不能耐受他汀類(lèi)藥物的FH患者,若LDL-C治療仍未達(dá)目標(biāo)水平,則推薦使用PCSK9抑制劑[23]。目前,已經(jīng)開(kāi)發(fā)了數(shù)種PCSK9抑制劑,其中PCSK9單克隆抗體通過(guò)與PCSK9蛋白特異性結(jié)合,減少PCSK9對(duì)LDL-R的降解,從而提高LDL-C在循環(huán)中的清除率[24]。國(guó)外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)使用24周PCSK9抑制劑的1257例HeFH患者進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)每?jī)芍苁褂?50mg劑量的PCSK9抑制劑,可使LDL-C水平下降55%[25]。依伏庫(kù)單抗也是一種PCSK9抑制劑,可用于≥12歲的FH患者。Reeskamp等[26]對(duì)PCSK9抑制劑在HeFH兒童中的安全性和有效性進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)對(duì)10～17歲年齡段的HeFH兒童進(jìn)行24周療程的依伏庫(kù)單抗治療后,患者LDL-C水平下降了38.3%。

3.4 洛美他派

在西方國(guó)家和日本,洛美他派是治療HoFH的一線藥物。洛美他派為微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白選擇性抑制劑,可抑制細(xì)胞內(nèi)ApoB的合成和分泌,形成極低密度脂蛋白,從而增加LDL-C的全身清除。早在2012年,美國(guó)食品和藥物管理局就批準(zhǔn)洛美他派應(yīng)用于臨床,由于其發(fā)揮作用不依賴(lài)于LDL-R的活性,已成為L(zhǎng)DL-R功能缺失HoFH患者的重要輔助治療藥物[27]。日本一項(xiàng)針對(duì)9例HoFH患者的研究發(fā)現(xiàn),在常規(guī)給予他汀類(lèi)藥物治療的基礎(chǔ)上加用洛美他派可以快速降低患者的LDL-C水平,且LDL-C水平在用藥第26周和第52周分別降至基線水平的46%和38%[28]。

3.5 CETP抑制劑

膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)是脂質(zhì)代謝中重要的交換蛋白,主要功能是介導(dǎo)膽固醇酯與甘油三酯在脂蛋白間的雙向轉(zhuǎn)運(yùn)。CETP既可將膽固醇酯從高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)轉(zhuǎn)運(yùn)至LDL-C和極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein cholesterol,VLDL-C),又能將甘油三酯從VLDL-C轉(zhuǎn)運(yùn)至HDL-C,從而降低HDL-C水平[29]。Anacetrapib是唯一完成Ⅲ期臨床研究的CETP抑制劑,既往臨床試驗(yàn)顯示,與未使用Anacetrapib者相比,Anacetrapib組患者HDL-C水平顯著升高[30]。

3.6 脂蛋白血漿置換

對(duì)于HoFH患者或患有冠心病并對(duì)其他治療方法無(wú)效的難治性HeFH患者,可考慮脂蛋白血漿置換[31]。國(guó)內(nèi)有研究對(duì)12例FH患者進(jìn)行脂蛋白血漿置換聯(lián)合藥物治療,發(fā)現(xiàn)患者LDL-C水平降低了50%～70%。脂蛋白血漿置換是一種有創(chuàng)治療,常見(jiàn)的不良反應(yīng)為輕度至重度的低血壓或惡心等,治療費(fèi)用昂貴且需長(zhǎng)期治療,臨床應(yīng)用需考慮其效價(jià)比[32]。

4 FH的手術(shù)治療

FH患者的手術(shù)治療方式有肝移植和部分回腸搭橋術(shù),這兩種治療方式臨床并不常見(jiàn)。有病例報(bào)道稱(chēng)HoFH患者的血脂指標(biāo)在肝移植術(shù)后幾天內(nèi)迅速恢復(fù)正常。然而,肝移植需要終生進(jìn)行免疫抑制治療,給患者的經(jīng)濟(jì)及身體都造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。Kallapur等[33]對(duì)838例FH患者行部分回腸搭橋術(shù)的有效性進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)患者手術(shù)后LDL-C水平下降38%,但全因死亡率和心血管病死亡率均無(wú)顯著下降。且隨訪5年中患者出現(xiàn)腹瀉、腎結(jié)石、膽結(jié)石和腸梗阻等并發(fā)癥。侵入性治療的有效性低且并發(fā)癥較多,目前尚未在臨床中廣泛推廣及使用[34]。

5 FH的基因治療

目前,FH的基因治療方法尚處于探索階段,主要包括腺相關(guān)病毒(adeno-associated virus,AVV)介導(dǎo)的基因治療和成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列(clustered regularly interspersed short palindromic pepeats,CRISPR)基因治療。在FH中,AVV作為載體將人LDL-R基因轉(zhuǎn)載入肝細(xì)胞,在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中AVV載體隨時(shí)間推移而消失,LDL-C水平下降[35]。CRISPR基因技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)個(gè)體基因組的體內(nèi)修飾,但將CRISPR技術(shù)應(yīng)用于FH治療仍處于臨床前階段。最近,Musunuru等[36]關(guān)于CRISPR基因治療FH的研究發(fā)現(xiàn),CRISPR堿基編輯器可成功用于編輯食蟹猴的PCSK9突變基因。通過(guò)RNA鏈引導(dǎo),將互補(bǔ)的堿基對(duì)結(jié)合到靶DNA鏈,使DNA單鏈的一個(gè)小片段發(fā)生位移。觀察8個(gè)月,PCSK9和LDL-C水平分別下降了90%和60%[37]。然而,這種方法能否應(yīng)用于臨床仍待進(jìn)一步研究。

6 小結(jié)與展望

FH患者血清膽固醇水平顯著增高,ASCVD的發(fā)病率大幅升高,嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性心肌梗死等疾病。目前臨床中尚缺乏對(duì)FH患者識(shí)別及長(zhǎng)期管理的有效方法。未來(lái)還需加強(qiáng)對(duì)FH患者的篩查,進(jìn)一步建立健全的FH患者管理系統(tǒng),做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,以改善疾病預(yù)后。