齊瀟蕾,徐連那,李旭艷

(首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院/北京市石景山醫(yī)院,北京 100043)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是臨床較為常見的慢性自身免疫性疾病,發(fā)病部位包含全身多處關(guān)節(jié),其主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹,嚴(yán)重者會造成關(guān)節(jié)畸形或殘疾[1]。相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明,全世界RA年發(fā)病率為0.46%[2],給社會和家庭帶來沉重的醫(yī)療壓力與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雖然臨床尚未明確RA發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制,但普遍認(rèn)為在RA發(fā)生發(fā)展的過程中,多種炎癥反應(yīng)及細(xì)胞因子都參與其中[3]。目前臨床常用非甾體類抗炎藥物治療關(guān)節(jié)炎或RA,并取得了一定的臨床治療效果,塞來昔布與依托考昔較為常用[4,5]。但兩種藥物的療效對比少見報(bào)道。本研究通過分析塞來昔布與依托考昔對RA患者臨床癥狀、炎癥、免疫因子及RA相關(guān)自身抗體水平的影響,對比塞來昔布與依托考昔在RA臨床治療中的應(yīng)用效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年9月至2021年2月于我院就診且接受塞來昔布治療的RA患者54例納入塞來昔布組,同期就診且給予依托考昔進(jìn)行治療的RA患者46例納入依托考昔組。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];②年齡18～65歲;③2周內(nèi)未應(yīng)用任何抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物;④臨床資料完整;⑤對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病或惡性腫瘤;②伴有肝腎功能不全;③患有精神疾病,無法正常交流;④妊娠期或哺乳期婦女;⑤參與其他研究項(xiàng)目者。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法塞來昔布組給予塞來昔布(廠家:Pfizer Inc.,國藥準(zhǔn)字J20140072)200 mg,每日1次。依托考昔組患者給予依托考昔(廠家:杭州默沙東制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20080510)60 mg,每日1次。兩組患者均治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床效果:使用疾病活動(dòng)度評分[7](DAS 28),該評分表總分2～10分,得分越高表明疾病活動(dòng)度越高;記錄兩組關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)、晨僵時(shí)間。②炎癥因子水平:采用ELISA法檢測血清基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)水平。③RA相關(guān)因子水平:采用ELISA法檢測血清類風(fēng)濕因子(RF)、Dickkopf-1蛋白(DKK-1)、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(anti-CCP)水平。④免疫因子水平:使用流式細(xì)胞儀檢測血清C3+水平;采用免疫比濁法檢測患者血清中免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)水平。⑤統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床效果比較治療2個(gè)月后,兩組患者DAS 28評分、關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)、晨僵時(shí)間均較治療前明顯降低,且依托考昔組明顯低于塞來昔布組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床效果比較

2.2 兩組炎癥因子水平比較治療2個(gè)月后,兩組患者M(jìn)MP-3、TNF-α、IL-1β水平均較治療前明顯降低,且依托考昔組明顯低于塞來昔布組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組炎癥因子水平比較

2.3 兩組RA相關(guān)自身抗體水平比較治療2個(gè)月后,兩組患者RF、DKK-1、anti-CCP水平均較治療前明顯降低,且依托考昔組明顯低于塞來昔布組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組RA相關(guān)自身抗體水平比較

2.4 兩組免疫因子水平比較治療2個(gè)月后,兩組患者C3+水平較治療前明顯上升,IgA、IgM、IgG水平均較治療前明顯降低,且依托考昔組C3+水平高于塞來昔布組,IgA、IgM、IgG水平低于塞來昔布組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組免疫因子水平比較

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較治療期間,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n(%)]

3 討論

RA具有反復(fù)發(fā)作,難以徹底治愈的特點(diǎn),患者常出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛僵硬、腫脹變形等癥狀,甚至?xí)T發(fā)心血管等多種并發(fā)癥,對患者正常生活工作帶來嚴(yán)重影響,加重患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[8,9]。有研究表明,RA患者滑膜組織中巨噬細(xì)胞過度活化造成滑膜組織慢性炎癥反應(yīng),并分泌各類炎癥因子加劇炎癥反應(yīng),致使病情惡化[10]。因此,目前常使用抗炎藥物治療RA患者。塞來昔布與依托考昔作為非甾體類抗炎藥物,對各類關(guān)節(jié)炎均具有較好的治療效果。

有研究表明,MMP家族在RA患者血清中表達(dá)水平呈現(xiàn)異常狀態(tài),且MMP-3與病程進(jìn)展具有一定關(guān)聯(lián)性,對病情評估具有重要的臨床價(jià)值[11]。MMP-3可對關(guān)節(jié)骨與軟骨中的蛋白多糖、膠原及其他大分子物質(zhì)產(chǎn)生降解反應(yīng),加劇血管翳對軟骨的損傷[12]。而TNF-α等炎癥反應(yīng)因子可通過對相應(yīng)信號通路產(chǎn)生影響,抑制軟骨細(xì)胞合成及蛋白多糖吸收,還可促進(jìn)MMP-3等蛋白酶分泌,造成慢性滑膜炎癥等[13,14],加劇患者痛苦。而RA作為自身免疫性疾病,常伴隨著免疫系統(tǒng)功能紊亂癥狀[15]。在本研究中,雖然兩組患者經(jīng)治療后各項(xiàng)炎癥因子、免疫因子水平均較治療前明顯改善,但經(jīng)依托考昔組各項(xiàng)因子改善程度均明顯優(yōu)于使用塞來昔布組,提示依托考昔對炎癥反應(yīng)水平具有更好的調(diào)控作用。

Wnt/β-catenin信號通路在RA患者骨代謝中具有重要意義,而DKK-1是Wnt/β-catenin信號通路的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子,RA患者骨侵蝕部位通常伴有DKK-1高表達(dá)現(xiàn)象,其與RA患者骨密度降低、骨生理結(jié)構(gòu)改善及關(guān)節(jié)損傷具有一定的相關(guān)性,其水平越高,RA患者關(guān)節(jié)功能越差[16,17]。anti-CCP是一種由環(huán)狀聚絲蛋白多肽片段組成的免疫球蛋白,與漿細(xì)胞分泌物結(jié)合為免疫復(fù)合物,誘發(fā)炎癥反應(yīng),RA患者由于免疫功能失衡,B細(xì)胞大量增殖分化為漿細(xì)胞,促使anti-CCP分泌量升高,且anti-CCP水平與疾病活動(dòng)程度成正比[18]。而RF可識別變性免疫球蛋白抗體,具有較高的敏感性,是RA診斷的重要指標(biāo)之一[19]。本研究結(jié)果顯示,依托考昔與塞來昔布可有效降低RA患者RF、DKK-1、anti-CCP水平,改善患者臨床癥狀,且依托考昔對患者各項(xiàng)指標(biāo)改善程度更好,推測是由于依托考昔與塞來昔布均為COX-2抑制劑,可通過抑制β-catenin核內(nèi)轉(zhuǎn)移過程,進(jìn)而對Wnt/β-catenin信號通路產(chǎn)生阻斷作用,降低機(jī)體炎癥反應(yīng),最終達(dá)到降低RF、DKK-1、anti-CCP的目的。黃柳燕等[20]學(xué)者也在其研究中發(fā)現(xiàn),依托考昔對RF等因子的改善水平優(yōu)于塞來昔布,這與本研究結(jié)果一致。

在安全性方面,兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異,且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生,表明依托考昔與塞來昔布均具有較好的安全性。同時(shí),由于依托考昔與塞來昔布均為每日口服1片,用藥較為方便,但塞來昔布價(jià)格較低,故在臨床治療過程中,還應(yīng)綜合考慮患者病情及家庭收入,選取合適的藥物進(jìn)行治療。

綜上,依托考昔與塞來昔布均可緩解RA患者臨床癥狀,減輕炎癥反應(yīng),提高機(jī)體免疫功能水平,降低RA相關(guān)自身抗體水平,均具有較好的安全性,但依托考昔對RA患者各項(xiàng)指標(biāo)緩解程度更佳,治療效果更好。