羅蓓蓓,朱 姝,李姿霖 ,何林靜,吳小林

(成都醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院 a.耳鼻喉科; b.腫瘤科,四川 成都 610051)

鼻咽癌是我國最常見的頭頸部惡性腫瘤之一[1]。放化療是鼻咽癌最常規(guī)的治療手段,但容易對口腔黏膜造成損傷,誘發(fā)口腔黏膜充血、潰瘍、疼痛等問題,影響患者正常進(jìn)食[2],惡性腫瘤引起的負(fù)氮平衡可誘發(fā)機(jī)體營養(yǎng)不良和惡液質(zhì),加之放化療本身也會(huì)加劇患者營養(yǎng)不良的發(fā)生,均影響患者預(yù)后[3]。格拉斯哥預(yù)后評分(Glasgow prognostic score, GPS)以外周血C反應(yīng)蛋白(C reaction protein, CRP)和白蛋白為基礎(chǔ)計(jì)算GPS得分,用于腫瘤預(yù)后的預(yù)測[4],其包含炎癥和營養(yǎng)狀態(tài)兩方面指標(biāo),已證實(shí)適用于多種癌癥的預(yù)后評價(jià)[5,6]。本研究回顧性分析我院2010～2016年鼻咽癌放療患者的臨床資料,探討GPS在鼻咽癌放療患者臨床結(jié)局預(yù)測中的價(jià)值,為鼻咽癌早期防治提供一定的指導(dǎo)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料2010年1月至2016年6月于核工業(yè)四一六醫(yī)院耳鼻喉科行放化療的鼻咽癌患者146例。納入標(biāo)準(zhǔn):①初次病理確診為鼻咽癌;②接受規(guī)律放射治療;③腫瘤分期Ⅰ～Ⅲ級;④各項(xiàng)報(bào)告和病歷資料完整;⑤規(guī)律接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn):①已出現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移者;②接受手術(shù)治療者;③于外院接受過放化療者;④合并其他器官組織腫瘤或自身免疫性疾病;⑤預(yù)期生存時(shí)間不足半年者。其中男116例,女30例,年齡25～78歲,年齡51(44,58)歲,腫瘤分期:Ⅰ期52例,Ⅱ期65例,Ⅲ期29例。所有患者均知情同意。本研究經(jīng)核工業(yè)四一六醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1資料收集 收集患者一般信息如年齡、性別、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)(bodymassindex, BMI)、營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查評分(nutritional risk screening 2002, NRS2002)、TNM分期、病理類型、確診時(shí)間等,治療信息如治療方案、治療周期等,實(shí)驗(yàn)室檢查包括:紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白(HB)、血小板(PLT)、淋巴細(xì)胞(LYM)、白蛋白(ALB)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、乳酸脫氫酶(LDH)等,病理及影像學(xué)檢查資料。

1.2.2放化療 全程調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity-modulated radiotherapy, IMRT)為主,根據(jù)腫瘤分期決定是否聯(lián)合化療,Ⅰ期采用IMRT行根治性放療,Ⅱ期行根治性同期放化療,Ⅲ期則誘導(dǎo)化療或輔助化療聯(lián)合同期放化療[7]。①放療:患者仰臥位,張口含木塞,用頭頸肩熱塑膜固定,用Varian Eclypse放射治療系統(tǒng),瓦里安600C醫(yī)用直線加速器,根據(jù)ICRU 50號及62號報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)勾畫靶區(qū),鼻咽原發(fā)灶及頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)放療劑量為66～70 Gy,高危臨床區(qū)域放療劑量為60 ～62 Gy,低危臨床區(qū)域放療劑量為50～54 Gy,分33次執(zhí)行,2.0～ 2.2 Gy/次,每天照射1次,每周5次。②化療:誘導(dǎo)化療采用紫杉類聯(lián)合鉑類2種藥物方案,同步化療采用紫杉類聯(lián)合鉑類2種藥物方案或鉑類單一用藥方案,146例患者中,16例未接受化療,130例接受1～3個(gè)周期的同步化療或誘導(dǎo)化療。治療結(jié)束后定期進(jìn)行復(fù)查和隨訪,出院后第1年每3個(gè)月門診復(fù)查1次,出院后第1～5年每6個(gè)月復(fù)查1次,5年后每年復(fù)查1次,復(fù)查內(nèi)容鼻咽部、頭頸部增強(qiáng)核磁共振,腹部彩超,胸部CT和鼻咽鏡檢查。

1.3 觀察指標(biāo)[4]①GPS評分:CRP和白蛋白2項(xiàng)指標(biāo)任一項(xiàng)異常得1分,正常為0分,兩項(xiàng)相加為GPS總分,將GPS評分分為3級,即0、1和2分,以0分定義為預(yù)后良好,以1、2分定義為預(yù)后不良。白蛋白以<35 g/L為異常,CRP以>10 mg/L為異常。②總生存時(shí)間(OS)定義為確診至死亡或隨訪截止日期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0進(jìn)行錄入和分析,正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述,組間比較用t檢驗(yàn),非正態(tài)分布的數(shù)值資料用M(Q1,Q3)描述,組間比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)或%描述,組間比較用χ2檢驗(yàn)。生存分析用Kaplan-Meier(K-M)法繪制生存曲線,采用Log-Rank 檢驗(yàn)進(jìn)行生存率比較,用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型進(jìn)行多因素分析,以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者隨訪期內(nèi)臨床結(jié)局隨訪截止日期為2022年6月30日,平均67.5月[(51.75,79.00)月],期內(nèi)發(fā)生死亡32例(21.92%,146例患者3年、5年和8年生存率分別為93.84%、80.14%和78.08%。總生存曲線見圖1。

2.2 不同臨床特征鼻咽癌患者的預(yù)后情況比較Log-rank檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),不同腫瘤分期、T分期、N分期、ALB、LYM、WBC、BMI、CRP、NRS 2002評分及GPS的鼻咽癌患者生存時(shí)間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.3 鼻咽癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型顯示:GPS (1分、2分)和N分期是鼻咽癌放化療患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素,LYM≥1.75×109/L則是保護(hù)因素,其HR分別為1.413、2.860、4.483和0.331(P<0.05)。見表2。

表2 患者預(yù)后影響因素的Cox多因素分析

2.4 GPS、N分期和LYM預(yù)測患者臨床預(yù)后的生存分析結(jié)果GPS 0分組、1分組和2分組患者5年生存率分別為95.45%、76.92和15.79%;N分期0～1和2～3期患者5年生存率分別為92.47%和58.49%;LYM≥1.75×109/L組和<1.75×109/L組患者5年生存率分別為96.20%和61.19%。見圖2。

圖2 鼻咽癌患者的生存曲線 a:GPS分組;b:N分期;c:LYM

3 討論

鼻咽癌在我國南方地區(qū)高發(fā)且有一定的家族聚集性,其發(fā)生可能與感染、環(huán)境和遺傳因素有關(guān)[8]。放療聯(lián)合化療或靶向治療是中晚期鼻咽癌患者最重要的治療手段[9],但不論選擇何種治療方案,均不能保證中晚期鼻咽癌患者的遠(yuǎn)期預(yù)后,因此早期評估患者預(yù)后的影響因素,積極采取補(bǔ)救性方案,對改善患者臨床預(yù)后有著積極作用。GPS是建立于血清白蛋白和CRP2項(xiàng)指標(biāo)基礎(chǔ)上的一種預(yù)測疾病預(yù)后的參數(shù),基于炎癥和營養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行預(yù)后評估,被廣泛用于多種腫瘤和手術(shù)預(yù)后評估中[10,11]。研究認(rèn)為:腫瘤的炎癥反應(yīng)與患者營養(yǎng)狀態(tài)密切相關(guān),而炎癥反應(yīng)不僅誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長和增殖,也為腫瘤轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件[12],機(jī)體炎癥反應(yīng)和營養(yǎng)狀況可通過改變腫瘤微環(huán)境而參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移[13]。CRP是炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志物之一,在組織損傷、炎癥反應(yīng)及腫瘤發(fā)生發(fā)展中均發(fā)現(xiàn)CRP改變[14]。ALB既能反映機(jī)體營養(yǎng)狀況,也能反映腫瘤患者炎癥狀態(tài),有維持內(nèi)環(huán)境中生長因子、炎癥因子、氧飽和度的穩(wěn)定,預(yù)防腫瘤進(jìn)展的作用[15]。GPS兼顧了CRP在腫瘤炎癥和ALB在腫瘤營養(yǎng)中的作用,對預(yù)測腫瘤患者預(yù)后有著重要意義[16]。

IMRT技術(shù)的應(yīng)用與逐漸成熟使鼻咽癌患者臨床預(yù)后得到明顯改善,本研究通過IMRT聯(lián)合化療,患者5年生存率在80%左右,與其他RCT報(bào)道結(jié)果接近[17,18]。Log-rank檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn):腫瘤分期、T分期、N分期及GPS等10個(gè)因素是鼻咽癌患者預(yù)后的影響因素,Cox多因素分析顯示:GPS (1分、2分)和N分期是鼻咽癌放化療患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素,LYM≥1.75×109/L則是保護(hù)因素。一般說來,患者臨床分期及N分期越晚,預(yù)后越差[19],與本研究結(jié)果一致。GPS作為反映機(jī)體營養(yǎng)和炎癥狀況的重要指標(biāo),在鼻咽癌預(yù)后預(yù)測中有著重要作用,這與既往研究結(jié)果[20,21]符合。淋巴細(xì)胞參與腫瘤免疫的重要過程,T細(xì)胞炎癥腫瘤微環(huán)境可預(yù)測腫瘤患者的生存周期[22]。因此淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可以作為反映同步放化療過程中患者的免疫狀態(tài)指標(biāo)之一,本研究結(jié)果也說明LYM可以作為鼻咽癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。

綜上,放化療前營養(yǎng)、炎癥和免疫狀況與鼻咽癌患者臨床預(yù)后有關(guān),GPS、LYM和N分期可以作為患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子,做好放化療前相關(guān)的監(jiān)測和干預(yù),對改善患者預(yù)后有著重要意義。