應(yīng)紀(jì)祥,鐘 莉,張 婷,盧春燕,鄒世月,曾 慧,楊 敏

(1.成都市龍泉驛區(qū)第一人民醫(yī)院 a.內(nèi)分泌科,b. 檢驗(yàn)科,四川 成都 610100;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌科,四川 成都 610041)

我國(guó)糖尿病患病率逐年升高,根據(jù)最新2015～2017年全國(guó)第八次流調(diào)顯示,我國(guó)糖尿病成人患病率已高達(dá)11.2%[1];《2021IDF全球糖尿病地圖(第10版)》[2]顯示,2011～2021年我國(guó)糖尿病患者人數(shù)由9000萬(wàn)增加到1億4000萬(wàn),增幅高達(dá)56%。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,體重指數(shù)(body mass index, BMI)越高,糖尿病患病率越高[3],已經(jīng)成為危及大眾的健康公共衛(wèi)生問題。因EMPA-REG OUTCOME[4]、 CANVANS[5]等大型心血管結(jié)局研究顯示鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter2 inhibitor, SGLT-2i)具有降低心腦血管疾病及死亡的風(fēng)險(xiǎn),多個(gè)國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南[3,6]推薦,無論糖化血紅蛋白(HbA1c)水平是否達(dá)標(biāo),對(duì)于有高危因素或已確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病降糖方案中都應(yīng)使用胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(glucagon like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA)或SGLT-2i。SGLT-2i是一種新型的降糖藥物,在腎臟S1段抑制SGLT-2,增加尿葡萄糖排出,從而達(dá)到降低血糖、減輕體重的療效[7]。然其降糖療效及對(duì)相關(guān)代謝指標(biāo)影響的報(bào)道目前較少,本研究對(duì)肥胖或超重的2型糖尿病72例受試者采用SGLT-2i卡格列凈或二甲雙胍單藥治療6月,探討其療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年9月至2021年5月在成都市龍泉驛區(qū)第一人民醫(yī)院診治的2型糖尿病患者72例。納入標(biāo)準(zhǔn):①2型糖尿病,BMI≥24 kg/m2;②年齡40～70歲;③新診斷尚未使用口服降糖藥或用其他它口服降糖藥4周以上血糖控制不理想者,7 mmol/L< FPG<11.1 mmol/L和/或7%< HbA1c<9%。排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠、哺乳婦女;②1型及特殊類型糖尿病;③合并嚴(yán)重糖尿病急、慢性并發(fā)癥,心肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害者;④對(duì)本研究藥物過敏者;⑤服用利尿劑;⑥糖尿病病程已超過10年的患者。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào):AF-KY-2020065),所有受試者簽署知情同意書。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各36例,兩組年齡、性別、糖尿病病程、合并癥等基線資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法每位受試者予以糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)教育,試驗(yàn)組口服卡格列凈(商品名:怡可安,廠家:美國(guó)Janssen Ortho,LLC;批號(hào):MELOSOO)100～300 mg,每日一次,初始劑量100 mg;對(duì)照組口服二甲雙胍緩釋片(商品名:力唐寧,廠家:石家莊市華新藥業(yè)有限責(zé)任公司;國(guó)藥準(zhǔn)字H20140023)500～2000 mg,每日一次,初始劑量500～1000 mg。每周監(jiān)測(cè)1天(空腹及三餐后兩小時(shí))末梢毛細(xì)血管血糖(美國(guó)強(qiáng)生公司one touch II 血糖儀檢測(cè))。若血糖控制不達(dá)標(biāo),空腹血糖>7 mmol/l和/或餐后血糖>10 mmol/l,進(jìn)行藥物劑量調(diào)整,治療時(shí)間為6月。

1.3 觀察指標(biāo)①糖代謝指標(biāo):分別于服藥前、服藥6月時(shí),采集外周靜脈血3 ml,FPG(全自動(dòng)生化分析儀Beckman AU5800及四川沃文特生化試劑檢測(cè)),HbA1c(全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀日本東曹HLC-723G11檢測(cè));②服藥前、服藥6月后體重、體重指數(shù)、腰圍;③服藥前、服藥6月后的肝功能、腎功能、尿酸(UA)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)(離心后取上清液用Beckman AU5800檢測(cè));④服藥前、服藥3月后、服藥6月后的24小時(shí)尿量及尿電解質(zhì)(離心后取上清液用Beckman AU5800檢測(cè));⑤不良反應(yīng):低血糖、糖尿病酮癥,泌尿道、生殖器感染、肝腎功能損害等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。滿足正態(tài)分布的定量資料采用 均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的定量資料采用中位數(shù)M(Q1, Q3)表示,組間比較用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖的比較6個(gè)月治療時(shí)間內(nèi),治療組36例受試者中有4例調(diào)整怡可安劑量為200 mg 每日一次。兩組基線及治療后FPG、HbA1c比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組FPG、HbA1c較基線均下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但治療后組間FPG、HbA1c比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2 兩組治療前后體重、BMI、腰圍的比較兩組基線體重、體重指數(shù)、腰圍比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);治療6月后,與基線比較,試驗(yàn)組體重、體重指數(shù)、腰圍均有顯著下降(P<0.01),但對(duì)照組治療前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);試驗(yàn)組體重指數(shù)、腰圍較對(duì)照組下降更多(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后體重、BMI、腰圍比較

2.3 兩組治療前后UA、血脂的比較兩組基線UA、血脂比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);與基線比較,試驗(yàn)組治療后UA、LDL-C、TC下降,HDL-C升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),TG與基線比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);對(duì)照組LDL-C升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其余較基線比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后試驗(yàn)組UA、LDL-C、TC較對(duì)照組低,HDL-C高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后UA、血脂比較

2.4 兩組治療前后尿量及24小時(shí)尿電解質(zhì)的比較對(duì)照組治療前后尿量及尿電解質(zhì)變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。試驗(yàn)組治療3月時(shí)尿量、尿鉀較基線升高(P<0.05),但治療6月時(shí)與基線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)治療后,試驗(yàn)組24小時(shí)尿氯、尿鈣排泄量與基線比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);尿鈉、尿鎂于治療3、6月時(shí)與較基線顯著增加(P<0.01),尿磷于治療6月時(shí)較基線增加(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后尿量及24小時(shí)尿電解質(zhì)的比較

2.5 不良反應(yīng)治療中未發(fā)生低血糖、糖尿病酮癥、肝腎功能損害及泌尿生殖器感染。

3 討論

SGLT-2i卡格列凈可使尿糖排泄增加60～80 g/d,使腎近曲小管葡萄糖重吸收減少到100～130 g/d[8];能夠減少內(nèi)臟脂肪組織和異位脂肪堆積,提高脂聯(lián)素濃度,減輕胰島素抵抗[9];增加胰島內(nèi)副交感神經(jīng)密度及表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度,減少糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病早期無髓小纖維丟失,升高胰β細(xì)胞體積及數(shù)量,增加胰島素分泌[10]。與此同時(shí),卡格列凈還可以部分通過抑制SGLT1延緩腸道葡萄糖的吸收來降低餐后血糖[8],具有腎臟和α-葡萄糖苷酶抑制劑樣雙重作用機(jī)制,從而有效降低血糖。本研究中,治療6月后兩組FPG、HbA1c較基線下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但組間比較無差異,顯示卡格列凈與二甲雙胍均具有顯著的降糖療效。

SGLT-2i通過降低腎糖閾,減少葡萄糖重吸收,是一類非胰島素依賴型降糖藥物[7],研究顯示其獨(dú)特作用機(jī)制降糖療效顯著,并且低血糖發(fā)生率低[11]。SGLT-2i與GLP-1RA聯(lián)合應(yīng)用的EXENDA研究中無低血糖事件或與安慰劑組低血糖風(fēng)險(xiǎn)相似[12]。在本研究中兩組受試者6月治療時(shí)間內(nèi)未發(fā)生低血糖。

SGLT-2i可使人體每天丟失240～820千卡熱量,隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),能夠持續(xù)發(fā)揮減輕體重作用,早期體重下降是主要由利鈉作用引起的液體排泄所致,后期體重下降是由于熱量減少和由此引起的脂肪減少[13]。持續(xù)的葡萄糖減少可以改變供能形式,能量從糖代謝向脂代謝轉(zhuǎn)化,增加脂肪酸氧化和酮體生成。本研究中卡格列凈治療6月后體重下降6.1%,腰圍下降6.6%,較基線均有顯著下降(P<0.01),試驗(yàn)組體重指數(shù)、腰圍較對(duì)照組下降更多,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),顯示卡格列凈減重效果比二甲雙胍更顯著。

在腎近曲小管腔內(nèi)葡萄糖與尿酸通過尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1)競(jìng)爭(zhēng)性重吸收,SGLT2i還可直接抑制URAT1[14];SGLT2i增加尿糖排泄,促使腎小管尿酸交換增加,血尿酸釋放進(jìn)入尿液增加,增加腎臟對(duì)尿酸的排泄[15]。Zhao等[16]薈萃分析顯示,任何一種SGLT2i均顯著降低血清尿酸水平。SLGT2i可使 2型糖尿病患者尿酸下降32.70 μmol/L,并且可使首發(fā)及復(fù)發(fā)痛風(fēng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減半[17]。本研究中,卡格列凈治療6月后尿酸下降17.62%,較基線及二甲雙胍治療組低,差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

SLGT2i對(duì)血脂代謝的影響仍存在很大爭(zhēng)議[18],部分研究顯示SGLT2i對(duì)于TG和HDL-C沒有影響[19];與此同時(shí),越來越多的薈萃分析證實(shí)了SGLT2i可減少血漿TG,增加HDL-C[20]。研究發(fā)現(xiàn)SGLT2i可使腸道對(duì)膽固醇吸收減少,增加其在糞便中的排泄量,從而使血清膽固醇下降,同時(shí)可減少小而密低密度脂蛋白膽固醇[21]。本研究顯示,卡格列凈對(duì)TG影響不明顯,然而對(duì)血脂其他多個(gè)組成成分HDL-C、LDL-C及TC較基線及二甲雙胍治療組均有改善。

SGLT2i通過腎臟近曲小管上皮細(xì)胞對(duì)葡萄糖重吸收的抑制,提高腎小管內(nèi)葡萄糖濃度,增加滲透壓,使更多的水保留在腎小管內(nèi),造成滲透性利尿[7];而失水會(huì)導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活,以增加水分重吸收,使體內(nèi)水電解質(zhì)平衡得以維持;因此SGLT2i引起尿量增加往往為一過性,隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),尿量會(huì)逐漸減少并趨于穩(wěn)定[22]。研究發(fā)現(xiàn)口服恩格列凈12周后,患者尿量已經(jīng)恢復(fù)到服藥前[23]。本研究中口服卡格列凈3月時(shí)尿量較基線增加,但口服6月后尿量與基線無明顯差異。

由于SGLT2i滲透性利尿,可能導(dǎo)致尿電解質(zhì)排出增加。Pessoa等研究發(fā)現(xiàn),SGLT2i可以顯著增加尿鈉排泄,增加量可達(dá)30%～60%[24]。據(jù)研究[25]推測(cè) SGLT2i增加尿磷排泄的機(jī)制為通過對(duì)鈉、葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)和再吸收的抑制,升高腎小管上皮細(xì)胞膜內(nèi)外鈉電化學(xué)梯度差值,從而促使鈉、磷共轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)。本研究顯示經(jīng)SGLT2i治療后尿鈉、磷、鎂排泄增加;尿鉀呈現(xiàn)一過性升高后逐漸恢復(fù)到正常范圍,雖中位數(shù)隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而增加,但治療6月后與基線無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,考慮相較于治療3月尿鉀離散度較大相關(guān);尿鈣、尿氯較基線無明顯變化。二甲雙胍雖90%以原形通過腎臟排尿排出體外,但其主要作用靶點(diǎn)在肌肉組織、腸道、肝臟,故通常情況下對(duì)尿量及尿電解質(zhì)無影響。

本研究仍有很多不足之處,查24小時(shí)尿電解質(zhì)未同步檢測(cè)血電解質(zhì),缺乏多中心、大樣本循證臨床研究。

綜上所述,SLGT2i卡格列凈降糖效果顯著,低血糖風(fēng)險(xiǎn)小,有效降低體重、減小腰圍,降低尿酸、血脂,可使尿量出現(xiàn)一過性增加,可導(dǎo)致尿鈉等尿電解質(zhì)排泄增加。在合并有代謝綜合征、ASCVD及高危風(fēng)險(xiǎn)、心力衰竭的2型糖尿病中有較高的推廣使用價(jià)值。