張培雯,樊蓮蓮,甘春燕,申屠建中,2

(1.四川省德陽(yáng)市人民醫(yī)院臨床研究中心,四川 德陽(yáng) 618000;2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院臨床藥學(xué)研究中心,浙江 杭州 310003)

鹽酸特拉唑嗪為新型選擇性α1-腎上腺能受體阻滯劑,作用于外周血管、膀胱頸部平滑肌、前列腺表面等,主要用于治療高血壓和改善良性前列腺增生癥患者的排尿癥狀[1,2]。最早于20世紀(jì)80年代由美國(guó)Abott制藥公司研制開發(fā),并于1999年在我國(guó)批準(zhǔn)上市,目前市售品種包括片劑、膠囊、滴丸。人體生物等效性試驗(yàn)是評(píng)價(jià)仿制藥制劑質(zhì)量的重要手段,開展試驗(yàn)前通常已積累大量的有效性和安全性臨床數(shù)據(jù)[3],但考慮種族差異、健康受試者與適應(yīng)癥患者之間對(duì)不良反應(yīng)的差異等因素,仿制藥與原研藥在試驗(yàn)驗(yàn)證階段仍可能出現(xiàn)藥物安全風(fēng)險(xiǎn)[4,5]。本研究旨在比較兩種鹽酸特拉唑嗪膠囊在健康受試者中空腹與餐后給藥條件下的安全性,為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料德陽(yáng)市人民醫(yī)院I期臨床研究中心在2020～2021年開展的2項(xiàng)生物等效性臨床試驗(yàn)。納入標(biāo)準(zhǔn):①18～45歲的中國(guó)健康受試者;②體重指數(shù)(BMI)在19～26 kg/m2,男性體重≥50 kg,女性體重≥45 kg;③同意有效避孕6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):①有藥物過(guò)敏史;②有重大疾病史;③有暈針、暈血史;④有吸煙、酗酒史;⑤體格檢查、生命體征檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖及胸部CT檢查異常有臨床意義者;⑥試驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他藥物臨床試驗(yàn)者。入選68例受試者隨機(jī)分成空腹組、餐后組各34例。本研究納入實(shí)際參加2項(xiàng)試驗(yàn)的68例受試者,男37例(54.41 %),年齡(25.04±4.80)歲,身高(163.74±8.59)cm,體重(58.77±7.51)kg,BMI(21.84±1.87)kg/m2,漢族66例(97.06 %),兩組受試者基本情況比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。本研究獲得德陽(yáng)市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批,所有受試者均自愿簽署知情同意書。

1.2 方法每組均在給藥前禁食10 h以上?？崭乖囼?yàn)受試者在給藥當(dāng)天早晨空腹?fàn)顟B(tài)下,用240 ml溫水送服2 mg原研鹽酸特拉唑嗪膠囊(廠家:Sandoz Inc,批號(hào):HK0175)或仿制特拉唑嗪膠囊(廠家:重慶華森制藥股份有限公司,批號(hào):2001002),服藥后4 h內(nèi)禁食,4、10 h后統(tǒng)一進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐。餐后試驗(yàn)受試者在給藥前30 min進(jìn)食高脂(提供食物中約50 %的熱量)高熱(800～1000 kcal)飲食,用餐20 min,給藥方法相同。按照隨機(jī)原則,空腹試驗(yàn)的受試者第1周期服用仿制藥,第2周期服用原研藥;餐后試驗(yàn)受試者服藥順序相反。服藥后,所有受試者住院觀察60 h,兩次給藥之間有7 d清洗期。試驗(yàn)期間,嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征(體溫、呼吸、脈搏、血壓),每周期結(jié)束時(shí)均進(jìn)行安全性檢查,包括病史問詢、體格檢查、生命體征、心電圖及實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、血生化、凝血功能、尿液分析、女性血妊娠)。

1.3 觀察指標(biāo)收集入選受試者人口學(xué)資料、試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良事件(adverse event,AE)。AE定義為受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件,并不一定與試驗(yàn)藥物有關(guān),包括實(shí)驗(yàn)室檢查、體檢等診斷方法的異常結(jié)果[6]。根據(jù)AE與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性分為:與藥物無(wú)關(guān)的AE(uncorrelated AE,UAE,包括肯定無(wú)關(guān)和可能無(wú)關(guān))、與藥物相關(guān)的AE(correlative AE,CAE,包括可能有關(guān)、很可能有關(guān)、肯定有關(guān))。本研究對(duì)發(fā)生率≥10%的CAE進(jìn)行特點(diǎn)分析,比較仿制藥與原研藥、空腹與餐后發(fā)生CAE的發(fā)生時(shí)間(CAE開始時(shí)間距離末次給藥時(shí)間的差值)與持續(xù)時(shí)間(CAE開始時(shí)間與結(jié)束時(shí)間的差值),探討特拉唑嗪用藥安全性的影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,兩組間比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生AE概況本研究中共有47例(69.12 %)受試者發(fā)生116例次AE,未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。根據(jù)AE與藥物相關(guān)性,有41例受試者(60.29 %)發(fā)生100例次CAE。其中,33例受試者(48.53 %)服用仿制藥后發(fā)生50例次CAE,餐后試驗(yàn)組CAE發(fā)生率(61.76 %)略高于空腹試驗(yàn)組(35.29 %)。24例受試者(35.29 %)服用原研藥后發(fā)生50例次CAE,餐后試驗(yàn)組CAE發(fā)生率(29.41 %)略低于空腹試驗(yàn)組(41.17 %)。見表2。按照國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典(MedDRA)術(shù)語(yǔ)集,CAE主要為血管與淋巴管類疾病、各類檢查、神經(jīng)系統(tǒng)疾病。發(fā)生率≥10 %的CAE依次為:低血壓(38.24 %)、頭暈(16.18 %)與臂部脈搏增快(14.71 %)。所有AE均經(jīng)密切觀察,未給予藥物治療,癥狀緩解或痊愈。

表2 仿制藥與原研藥的AE/CAE比較 [n(%)]

2.2 特拉唑嗪安全性數(shù)據(jù)的特點(diǎn)分析低血壓、頭暈與脈搏增快事件的發(fā)生時(shí)間大多在給藥后12 h內(nèi)。低血壓與脈搏增快事件的平均持續(xù)時(shí)間在4～10 h。頭暈事件的持續(xù)時(shí)間較短,0.5～1 h內(nèi)癥狀緩解或恢復(fù)。仿制藥與原研藥比較,空腹或餐后狀態(tài)下給藥后發(fā)生各類CAE的發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。受試者分別服用仿制藥或原研藥后,餐后試驗(yàn)組發(fā)生低血壓事件后的持續(xù)時(shí)間均顯著高于空腹試驗(yàn)組(P<0.05);受試者服用仿制藥后,餐后試驗(yàn)組發(fā)生脈搏增快事件的時(shí)間較空腹試驗(yàn)組更短(P<0.05)。見表3。

表3 仿制藥與原研藥的CAE特點(diǎn)分析

3 討論

對(duì)比國(guó)內(nèi)外既往開展的特拉唑嗪生物等效性試驗(yàn),國(guó)內(nèi)研究報(bào)道發(fā)生藥物相關(guān)的AE有10例次,發(fā)生率最高為27.78 %[7～10];FDA批準(zhǔn)ANDA申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)中AE發(fā)生率最高為57.89 %[11]。本研究納入的2項(xiàng)生物等效性試驗(yàn)中發(fā)生藥物相關(guān)AE為100例次,發(fā)生率(60.29 %)明顯高于國(guó)內(nèi)既往報(bào)道的安全性數(shù)據(jù)。分析原因,筆者認(rèn)為一方面是隨著藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管政策法規(guī)的嚴(yán)格落實(shí),研究者逐漸重視實(shí)施過(guò)程的質(zhì)量控制,強(qiáng)調(diào)原始數(shù)據(jù)觀察與記錄的重要性,收集到更全面的安全性數(shù)據(jù);另一方面,隨著臨床試驗(yàn)全球化趨勢(shì)以及我國(guó)醫(yī)藥研發(fā)環(huán)境變化,國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)已與國(guó)外基本同步,研究者常規(guī)應(yīng)用常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),更為客觀準(zhǔn)確地判定異常結(jié)果。

特拉唑嗪說(shuō)明書列舉的主要不良反應(yīng)有:頭痛、頭暈、無(wú)力、心悸、惡心、體位性低血壓等,通常反應(yīng)輕微,繼續(xù)用藥癥狀可自行消失[12]。本研究中藥物相關(guān)AE主要為低血壓、脈搏增快和頭暈,Strom等[13]發(fā)現(xiàn)特拉唑嗪初始治療階段,可觀察到心率增快,與阻斷α受體導(dǎo)致血管外周阻力降低,壓力感受器介導(dǎo)的代償性交感神經(jīng)放電有關(guān)。Campanero等[14]報(bào)道特拉唑嗪可選擇性阻斷突觸后α1受體,但不影響突觸前α2受體,由于其本身并不激動(dòng)或減弱腎上腺素受體,不會(huì)引起嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)速。即便如此,本研究納入的健康受試者中仍發(fā)現(xiàn)高發(fā)生率的脈搏增快事件,由于此項(xiàng)并未列入藥品說(shuō)明書中,臨床用藥階段需警惕首次使用特拉唑嗪對(duì)心臟帶來(lái)的不良影響。

口服藥物吸收受諸多因素影響,與食物同服可能會(huì)改變藥物的療效和毒性反應(yīng)[15]。此前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的特拉唑嗪生物等效性臨床試驗(yàn)均采用空腹給藥的試驗(yàn)設(shè)計(jì),本研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了中國(guó)健康受試者在空腹或餐后狀態(tài)下給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)研究[16],但未探討食物對(duì)特拉唑嗪用藥安全的影響。筆者認(rèn)為食物影響低血壓的緩解,可能與餐后腸系膜上動(dòng)脈血流增加而導(dǎo)致全身血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)[17]。試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用的高脂高熱餐中含有大量脂肪和碳水化合物,進(jìn)食這兩類營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可引起內(nèi)臟血流急劇變化而降低血壓和引起頭暈[18]。Somberg等[17]報(bào)道腸系膜動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)與年齡正相關(guān),高齡患者的搏動(dòng)指數(shù)可快速增加,極易發(fā)生餐后低血壓。因此,對(duì)于老年患者服用特拉唑嗪更應(yīng)警惕低血壓的發(fā)生,避免與脂肪或碳水化合物同服。

綜上,人體生物等效性試驗(yàn)中的不良事件主要來(lái)源于藥物本身的安全性風(fēng)險(xiǎn),制劑質(zhì)量得到生物等效驗(yàn)證后,臨床用藥階段仍需持續(xù)關(guān)注藥物安全。此外,本研究納入人群為中國(guó)健康受試者,未考慮種族、年齡與合并疾病對(duì)特拉唑嗪安全性的影響,在后續(xù)臨床研究中擬作進(jìn)一步探索。