陳冰

“表型組”作為進(jìn)一步解析人類(lèi)健康的“密鑰”，有可能成為繼“基因組”之后生命健康領(lǐng)域的下一個(gè)戰(zhàn)略制高點(diǎn)。

“我所做的一切工作，就是從各個(gè)角度、層面研究如何更好地改善人類(lèi)的生活和生命，讓我們更健康地活下去，從而更好為社會(huì)做貢獻(xiàn)?！爆F(xiàn)已85歲高齡的萊諾·胡德（Leroy E. Hood）站在講臺(tái)上，神采奕奕地談著自己的科學(xué)研究工作。

7月3日，在復(fù)旦大學(xué)相輝堂舉辦的第三期“浦江科學(xué)大師講壇”上，美國(guó)四院院士、中國(guó)科學(xué)院外籍院士、拉斯克獎(jiǎng)和美國(guó)國(guó)家科學(xué)獎(jiǎng)?wù)芦@得者、人類(lèi)表型組計(jì)劃聯(lián)合發(fā)起人萊諾·胡德以《人類(lèi)表型組計(jì)劃：驅(qū)動(dòng)醫(yī)療系統(tǒng)由疾病導(dǎo)向轉(zhuǎn)為健康與預(yù)防為主導(dǎo)的變革》為題作報(bào)告。

在他看來(lái)，數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的健康和預(yù)防科學(xué)，是至今為止醫(yī)學(xué)史上最大的范式轉(zhuǎn)變?！拔?guī)缀醮_認(rèn)，如果人類(lèi)表型組計(jì)劃能夠持續(xù)進(jìn)行，那么15年后，每個(gè)人的各種健康數(shù)據(jù)將可以通過(guò)手機(jī)快速生成，并從百萬(wàn)人級(jí)的研究成果中確定適配的藥物。”

從“指南針”到“衛(wèi)星定位”

從某種程度上講，人類(lèi)的歷史，就是一部疾病抗?fàn)幨贰，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一大使命就是致力于實(shí)現(xiàn)人類(lèi)的健康與長(zhǎng)壽。

1990年10月，人類(lèi)基因組計(jì)劃（Human Genome Project）正式啟動(dòng)，目標(biāo)是精確測(cè)定30億堿基對(duì)構(gòu)成的人類(lèi)基因組。這一被稱(chēng)為生命科學(xué)的“登月計(jì)劃”，催生了基因診斷、基因治療、靶向藥物等等我們今天耳熟能詳?shù)南冗M(jìn)生物醫(yī)學(xué)手段。

2003年4月，全球數(shù)十個(gè)國(guó)家數(shù)百億美元巨額投入的人類(lèi)基因組計(jì)劃宣告提前完成。

隨著人類(lèi)基因組計(jì)劃完成，生命科學(xué)研究進(jìn)入了大樣本、大數(shù)據(jù)、大科學(xué)、大發(fā)現(xiàn)的后基因組時(shí)代，同年，美國(guó)科學(xué)家弗雷梅爾（Nelson Freimer）和薩巴蒂（Chiara Sabatti）首次在《自然·遺傳學(xué)》雜志上發(fā)文提出“人類(lèi)表型組計(jì)劃”，并倡議集成已有的臨床調(diào)查、流行病學(xué)、人類(lèi)及模式生物遺傳學(xué)、統(tǒng)計(jì)與信息學(xué)數(shù)據(jù)建立國(guó)際人類(lèi)表型數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)展交叉研究。這一設(shè)想，標(biāo)志著科學(xué)家已經(jīng)注意到——“表型組”作為進(jìn)一步解析人類(lèi)健康的“密鑰”，有可能成為繼“基因組”之后生命健康領(lǐng)域的下一個(gè)戰(zhàn)略制高點(diǎn)。

那么，什么是表型呢？簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是生命體的各種特征，包括肉眼看得見(jiàn)的和肉眼看不見(jiàn)的，比如你有沒(méi)有耳垂、是單眼皮還是雙眼皮、耵聹（俗稱(chēng)“耳屎”）是干性還是油性、喝酒是不是很容易臉紅，以及你跑得快不快、握力有多大，常見(jiàn)的血壓、血脂、膽固醇，不常見(jiàn)的靜息代謝和皮膚表面菌群……這些都屬于“表型”，是基因和環(huán)境共同作用的結(jié)果。

胡德指出，一個(gè)人的表型包含身體的各種變化情況，囊括一個(gè)人的縱向生命軌跡。而對(duì)于全體人類(lèi)而言，表型集合包括基因組、行為和環(huán)境，是對(duì)人類(lèi)不斷變化的表型的持續(xù)評(píng)估，包括血液分析、腸道微生物組、大腦和數(shù)字健康分析、電子健康監(jiān)測(cè)信息等等。

基因和環(huán)境的相互作用決定了人體特征，人類(lèi)全部特征的集合即是表型組。開(kāi)展人類(lèi)表型組研究，系統(tǒng)解析表型組與基因組以及不同表型之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)人類(lèi)健康和疾病等表型特征形成的內(nèi)在規(guī)律和生物標(biāo)志物，已成為當(dāng)前國(guó)際學(xué)術(shù)界的共識(shí)。

“如果說(shuō)人類(lèi)基因組計(jì)劃讓科學(xué)家手里有了探索生命奧秘的‘指南針，那么人類(lèi)表型組計(jì)劃就將打造未來(lái)遨游生命科學(xué)世界的‘全球衛(wèi)星定位系統(tǒng)?！敝袊?guó)科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)校長(zhǎng)、上海國(guó)際人類(lèi)表型組研究院院長(zhǎng)金力表示，通過(guò)表型測(cè)量和海量的基因信息，可以更好地比較個(gè)體間的特征差異，從而解析基因—表型—環(huán)境之間以及宏觀—微觀表型之間的關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步破解各種表型和人類(lèi)健康與疾病的關(guān)系，從而完善醫(yī)療診斷，提供更合理的疾病治療和防控方案。

2015年，由中國(guó)科學(xué)界組織的香山科學(xué)會(huì)議第525次學(xué)術(shù)討論會(huì)以“國(guó)際人類(lèi)表型組研究”為主題在北京香山舉行。中國(guó)科學(xué)家金力院士、趙國(guó)屏院士、王辰院士和英國(guó)皇家醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士、“代謝組學(xué)之父”杰瑞米·尼科爾森（Jeremy Nicholson）、國(guó)際人類(lèi)基因變異組學(xué)會(huì)主席理查德·科頓（Richard Cotton）教授等近50名專(zhuān)家學(xué)者在會(huì)上一致建議，盡快發(fā)起“國(guó)際人類(lèi)表型組計(jì)劃”，全面開(kāi)展人類(lèi)表型組研究。經(jīng)過(guò)數(shù)年的籌劃與準(zhǔn)備，2018年，金力、尼科爾森和胡德三位院士聯(lián)合發(fā)起“國(guó)際人類(lèi)表型組研究協(xié)作組（IHPC）”在上海正式成立，標(biāo)志著全球科學(xué)界實(shí)質(zhì)性啟動(dòng)人類(lèi)表型組國(guó)際大科學(xué)計(jì)劃。

作為人類(lèi)表型組計(jì)劃共同發(fā)起人之一，胡德不僅僅是四院院士，還是中國(guó)科學(xué)院外籍院士，以及17家生物技術(shù)公司的共同創(chuàng)始人。眼下，他正在積極推動(dòng)人類(lèi)表型組計(jì)劃在北美地區(qū)落地。

胡德說(shuō)，過(guò)去，人們對(duì)疾病的預(yù)測(cè)就像盲人摸象，但隨著表型組研究的進(jìn)展以及數(shù)據(jù)科學(xué)的發(fā)展，那些已被科學(xué)家掌握的關(guān)于人類(lèi)健康的海量數(shù)據(jù)，終于可以得到更好的應(yīng)用。

以疾病標(biāo)記物為例。胡德的團(tuán)隊(duì)共研究了人體25種不同器官，并且找到了每一種器官相關(guān)的蛋白質(zhì)標(biāo)志物。比如，團(tuán)隊(duì)成員找到了88種只與肝臟有關(guān)的蛋白質(zhì)，究竟哪些蛋白質(zhì)與肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展存在關(guān)聯(lián)，相關(guān)研究正在推進(jìn)之中。

“隨著我們找到更多的標(biāo)記物，包括與腦疾病相關(guān)的標(biāo)記物以及影像中的特殊標(biāo)記物，再通過(guò)人工智能大模型進(jìn)行解讀，我們就有可能提前預(yù)知疾病。”

在胡德看來(lái)，血液也是研究健康和疾病的窗口之一。如果將器官與血液中的信息轉(zhuǎn)化為生物數(shù)據(jù)，并與人體的健康軌跡聯(lián)系起來(lái)，那將對(duì)人類(lèi)健康產(chǎn)生極大的助益。

胡德坦言，每一次科研范式的轉(zhuǎn)變都會(huì)帶來(lái)諸多挑戰(zhàn)，比如對(duì)現(xiàn)有科研機(jī)制和架構(gòu)的不適應(yīng)、科研思維方式的沖突，甚至在科研范式轉(zhuǎn)變的早期，都會(huì)遇到來(lái)自同事、同行的質(zhì)疑。

他回憶30年前參加人類(lèi)基因組計(jì)劃時(shí)，當(dāng)時(shí)，科學(xué)界的意見(jiàn)并不統(tǒng)一，甚至連人類(lèi)基因組研究究竟是大科學(xué)還是小科學(xué)項(xiàng)目都存在爭(zhēng)議，但最終，它成為了一個(gè)全新的科學(xué)領(lǐng)域。

“表型組研究在起始階段也同樣如此，但隨著人類(lèi)表型組研究的進(jìn)展，當(dāng)下我們醫(yī)療體系面臨的五大挑戰(zhàn)，即健康、衰老、減少慢性病發(fā)生、降低醫(yī)療成本以及更具包容性的疾病解決方案等，都將得到解決?！焙抡f(shuō)。

疾病與衰老的“蛛絲馬跡”

大數(shù)據(jù)時(shí)代，人們愈發(fā)希望擁有更好的健康評(píng)估，了解自己的健康狀況與生命軌跡。相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)人一生中有20%—30%的時(shí)間是身體健康最佳狀態(tài)?！拔覀兿Ｍ馨堰@個(gè)時(shí)間延長(zhǎng)。即便年齡不斷增長(zhǎng)，生理、心理以及大腦的衰老和疾病也得到延緩和推遲?！焙抡f(shuō)，要達(dá)成這一目標(biāo)，最重要的就是破解人體從健康到疾病再到恢復(fù)健康的轉(zhuǎn)化過(guò)程。

早在2014年，胡德團(tuán)隊(duì)對(duì)108位研究者進(jìn)行了為期4年的跟蹤研究，對(duì)基因、蛋白、代謝、腸道菌群等個(gè)人健康指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行采集，并檢測(cè)生活習(xí)慣及環(huán)境。

在基于這些樣本的6種大數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)了3.5萬(wàn)種不同的連接，而其中200種連接與健康與疾病轉(zhuǎn)化有關(guān)，還有相當(dāng)一部分與癌癥相關(guān)。比如，樣本中一位女性在體檢中發(fā)現(xiàn)患有4期胰腺癌，回溯她過(guò)去幾年的檢測(cè)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)她在兩年前就有五種血液中蛋白質(zhì)濃度偏高，其中兩種被確認(rèn)為與胰腺癌密切相關(guān)。如果早點(diǎn)意識(shí)到身體發(fā)出的信號(hào)，讓人們更好識(shí)別從健康到疾病的轉(zhuǎn)變，盡早介入并優(yōu)化身體機(jī)能，就可以及時(shí)預(yù)防癌癥等疾病的發(fā)生、發(fā)展。

“浦江科學(xué)大師講壇”上，觀眾抓住難得的機(jī)會(huì)，積極與大師互動(dòng)。攝影/戚心茹

胡德團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果表明，基因?qū)τ谌祟?lèi)有著重要影響，但并不是全部。人們需要根據(jù)自己的基因情況，調(diào)整飲食、運(yùn)動(dòng)和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，采取更精準(zhǔn)的疾病預(yù)防方案。

“人們通常認(rèn)為，保持健康需要關(guān)注鍛煉、飲食、睡眠、壓力管理等方面。這還停留在傳統(tǒng)的健康觀念。”胡德指出，人類(lèi)表型組計(jì)劃能夠帶來(lái)的，是大數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的科學(xué)健康。它包括對(duì)人類(lèi)基因組和表型組的綜合評(píng)估與分析，從而識(shí)別個(gè)體的營(yíng)養(yǎng)缺乏并有針對(duì)性地進(jìn)行補(bǔ)充，糾正異常的臨床生化反應(yīng)，并且瞄準(zhǔn)出現(xiàn)癥狀前的健康—疾病轉(zhuǎn)變階段，反向追蹤和改善生理衰老與代謝。這些成果若能與傳統(tǒng)健康觀念進(jìn)行互補(bǔ)，就可以更好滿足個(gè)性化的健康需求，促進(jìn)個(gè)體的生命健康。

談及衰老，胡德表示，表型組與人的年齡確定和壽命延長(zhǎng)存在關(guān)聯(lián)。相關(guān)研究的算法應(yīng)用可以確定人體的生物年齡，這是因?yàn)樯锬挲g來(lái)源于深層表型，反映健康程度。例如，生病的人在生理上更老，器官明顯老化。因此，減緩衰老過(guò)程能夠延長(zhǎng)個(gè)人的健康壽命，也能延遲和防止慢性疾病的發(fā)作，從而使個(gè)人的健康壽命與其理論壽命相等。

近年來(lái)，越來(lái)越多的人使用BMI（Body Mass Index）指數(shù)來(lái)判斷自己的身體健康狀況，這也是目前國(guó)際常用的衡量人體胖瘦程度的標(biāo)準(zhǔn)。在胡德看來(lái)，傳統(tǒng)的BMI指數(shù)是由身高和體重得出的簡(jiǎn)單度量，捕捉復(fù)雜代謝和生理差異的能力有限，有多達(dá)30%的人被錯(cuò)誤分類(lèi)。而如果使用表型組學(xué)定義的健康指標(biāo)，以不同方式量化代謝健康，通過(guò)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)計(jì)算出生物身體質(zhì)量指數(shù)，能有效整合各種分子數(shù)據(jù)，捕獲代謝健康和腸道微生物組結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性，更好地對(duì)人體健康進(jìn)行測(cè)量。這種新的BMI測(cè)量方法，可以對(duì)人類(lèi)生活方式進(jìn)行更具體多元的干預(yù)，對(duì)人們關(guān)心的減肥等問(wèn)題給予更具體明確的指導(dǎo)。

數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)下的人類(lèi)表型組研究，對(duì)全球科學(xué)家正聯(lián)合攻堅(jiān)的大腦認(rèn)知退化的防治也帶來(lái)了全新的認(rèn)知。胡德團(tuán)隊(duì)關(guān)于阿爾茲海默病的最新研究去年就發(fā)表在知名的老年疾病研究雜志中。

“人類(lèi)認(rèn)知在35歲左右達(dá)到高峰，但有些老年人的大腦可以通過(guò)干預(yù)達(dá)到30多歲的水平?！焙聢F(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)最新合作研究顯示，可以用40種數(shù)字方法測(cè)量和評(píng)估健康的或者有疾病的大腦的25種認(rèn)知能力，通過(guò)這一方式，不僅能了解大腦認(rèn)知能力發(fā)展的軌跡，還能夠幫助病人恢復(fù)自己的認(rèn)知功能，這對(duì)于抑郁癥、阿爾茲海默病等認(rèn)知疾病的早期測(cè)量和干預(yù)有著重要意義。

胡德預(yù)計(jì)，表型組計(jì)劃將在未來(lái)15年中產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)，通過(guò)人工智能的整合，未來(lái)每個(gè)人都可以在家測(cè)量健康指標(biāo)，享受到科學(xué)發(fā)展和技術(shù)優(yōu)化帶來(lái)的好處；同時(shí)也將可以打造100萬(wàn)個(gè)數(shù)字孿生模型，來(lái)模擬疾病的發(fā)展過(guò)程，預(yù)估疾病的發(fā)生和發(fā)展，并為藥物研發(fā)提供個(gè)性化的定制途徑。

胡德說(shuō)：“108個(gè)人的樣本研究結(jié)果已帶來(lái)足夠的想象空間，如果樣本是五千人、五萬(wàn)人乃至達(dá)到百萬(wàn)人的規(guī)模，可想而知，會(huì)對(duì)科學(xué)家尋找藥物靶點(diǎn)、預(yù)防慢性病帶來(lái)什么樣的變化?！痹谒磥?lái)，數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的健康和預(yù)防科學(xué)，是至今為止醫(yī)學(xué)史上最大的范式轉(zhuǎn)變。

在每個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)華麗轉(zhuǎn)身

萊諾·胡德的一生，似乎總在打破常規(guī)，橫跨多個(gè)領(lǐng)域，將物理、化學(xué)、計(jì)算機(jī)等多種學(xué)科、多種技術(shù)有機(jī)地結(jié)合在一起破譯生命密碼。他也由此鼓勵(lì)青年學(xué)生，要敢于突破人生的瓶頸期，尋找新的領(lǐng)域并不斷努力，在人生的每個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)實(shí)現(xiàn)華麗轉(zhuǎn)身。

至于在平臺(tái)期如何做出方向性選擇，他認(rèn)為沒(méi)有人能告訴我們答案，“你自己就是傳感器，只要將自己的興趣和能量整合在一起，它就會(huì)真正激發(fā)你。我讀博士時(shí)，得到兩個(gè)建議，首先要站在學(xué)科前沿，其次要改變某個(gè)學(xué)科就需要發(fā)明新技術(shù)。我在加州理工開(kāi)始我的職業(yè)生涯時(shí)，采納了這一建議?！焙抡f(shuō)，也許每15年就有一次華麗轉(zhuǎn)身的機(jī)會(huì)，而目前在生物學(xué)中，表型組研究為研究人員帶來(lái)了巨大的研究機(jī)遇和空間。

對(duì)于從事生命醫(yī)學(xué)研究并且致力于要推動(dòng)人類(lèi)健康變革的胡德來(lái)說(shuō)，今年已經(jīng)85歲的他仍然活躍在前沿科研領(lǐng)域，他坦言，他的研究告訴他運(yùn)動(dòng)和規(guī)律飲食以及適度節(jié)食是他保持活躍的重要秘訣。

年輕時(shí)酷愛(ài)運(yùn)動(dòng)的他，至今仍然能每天完成100個(gè)俯臥撐和深蹲，他說(shuō)：“衰老的重要指標(biāo)是肌肉的流失，保持有氧運(yùn)動(dòng)量可以重建流失的肌肉，并且使得身體吸入大量氧氣，支持器官工作。”他對(duì)進(jìn)餐的建議是在早晨7點(diǎn)前完成早餐，12點(diǎn)完成午餐，至于晚餐，如果有應(yīng)酬的話拿酒適度的節(jié)食甚至少吃一頓?！俺渥愕乃吆苤匾?，還要做好壓力管理，多做冥想和放松。你在跟你自己作斗爭(zhēng)，而不是任何其他人?！?h4>人類(lèi)表型組研究從提出到實(shí)施的進(jìn)程

目前，在上海市級(jí)科技重大專(zhuān)項(xiàng)支持下，以復(fù)旦大學(xué)領(lǐng)銜的中國(guó)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)已建成全球第一個(gè)跨尺度、多維度、一站式人類(lèi)表型組精密測(cè)量平臺(tái)；完成全球第一個(gè)每人測(cè)量2.4萬(wàn)余個(gè)表型的自然人群深度表型組隊(duì)列；繪制了第一張人類(lèi)表型組導(dǎo)航圖，發(fā)現(xiàn)了150余萬(wàn)個(gè)表型間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)。

對(duì)此，胡德表示，上海已成為全世界生物醫(yī)學(xué)研發(fā)的中心之一。在人類(lèi)表型組、基因組等研究方面，中國(guó)科學(xué)家已拔得頭籌?！澳壳笆澜缟献钕冗M(jìn)的表型組研發(fā)中心分布在美國(guó)、以色列和中國(guó)上海。上海在技術(shù)方面有著很大優(yōu)勢(shì)，美國(guó)在生物數(shù)據(jù)分析方面更強(qiáng)大一些，未來(lái)希望能找到一個(gè)切入點(diǎn)，讓三方進(jìn)一步深化國(guó)際合作。”

萊諾·胡德

美國(guó)國(guó)家科學(xué)院、美國(guó)國(guó)家工程院、美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)科學(xué)院以及美國(guó)藝術(shù)與人文科學(xué)院四院院士，中國(guó)科學(xué)院外籍院士，拉斯克獎(jiǎng)和美國(guó)國(guó)家科學(xué)獎(jiǎng)?wù)芦@得者，人類(lèi)表型組計(jì)劃聯(lián)合發(fā)起人。1967年至1992年在加州理工學(xué)院擔(dān)任生物學(xué)系系主任，其間開(kāi)發(fā)了蛋白質(zhì)測(cè)序儀、DNA合成儀、多肽合成儀、自動(dòng)化DNA測(cè)序儀等四種測(cè)序和合成儀器，為人類(lèi)基因組計(jì)劃的成功繪制和解析鋪平了道路。

從20世紀(jì)90年代起，他致力于開(kāi)展多學(xué)科交叉及系統(tǒng)生物學(xué)研究；運(yùn)用整合的基因組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組、蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)來(lái)研究生命系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)表了半乳糖代謝網(wǎng)絡(luò)，并利用小鼠神經(jīng)退行性病變（Prion）模型進(jìn)行動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)變化的原創(chuàng)性系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究。

他還率先提出預(yù)見(jiàn)性（Predictive）、預(yù)防性（Preventive）、個(gè)體化（Personalized）和參與性（Participatory）即4P醫(yī)學(xué)的全新模式，強(qiáng)調(diào)健康與疾病并重，主動(dòng)預(yù)測(cè)預(yù)防及早期干預(yù)，積極將4P醫(yī)學(xué)模式引入中國(guó)國(guó)內(nèi)外醫(yī)療體系。

目前胡德是Phenome Health的首席執(zhí)行官，西雅圖系統(tǒng)生物學(xué)研究所的聯(lián)合創(chuàng)始人和教授。