劉 婧,徐璐華,汪九重,李彥波,呂文良

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院感染疾病科,北京 100053)

腹水是肝硬化失代償期最常見的并發(fā)癥,肝硬化10年內(nèi)出現(xiàn)腹水的概率>30%,出現(xiàn)腹水后5年死亡率為78%,預(yù)后較差[1]。西醫(yī)治療方案為病因治療,結(jié)合利尿、補(bǔ)充白蛋白、穿刺抽腹水、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔內(nèi)支架分流術(shù)和肝移植術(shù)等,但由于藥物耐受、手術(shù)適用范圍有限等原因而受限[2-3]。肝硬化腹水主要臨床表現(xiàn)為腹部脹大如鼓、皮色蒼黃、腹壁脈絡(luò)暴露等,屬于中醫(yī)“鼓脹”范疇。中醫(yī)辨證論治,權(quán)衡虛實(shí),標(biāo)本兼顧,在促進(jìn)腹水消退、預(yù)防腹水復(fù)發(fā)等方面具有重要作用[4]。因此,中西醫(yī)結(jié)合治療是提高肝硬化腹水療效和減輕不良反應(yīng)的重要方法。肝硬化腹水陰虛水停證常出現(xiàn)在疾病后期,正虛邪實(shí),更難調(diào)治。研究結(jié)果顯示,肝硬化腹水陰虛水停證在肝纖維化指標(biāo)、肝功能指標(biāo)、Child-Pugh分級(jí)等方面比其他證型更嚴(yán)重[5],因此,確立陰虛水停證的有效方劑尤為重要。一貫煎是中醫(yī)滋陰疏肝的名方,是肝硬化腹水陰虛水停證的主方[4]。但目前的臨床研究大多數(shù)為單中心的小樣本分析,證據(jù)強(qiáng)度不足。本研究全面檢索相關(guān)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),對(duì)一貫煎加減治療肝硬化腹水的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析,以期為其臨床應(yīng)用提供高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型:RCT,已發(fā)表的中英文文獻(xiàn)。(2)研究對(duì)象:符合《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)的肝硬化腹水患者。(3)干預(yù)措施:對(duì)照組采用肝硬化腹水的西醫(yī)常規(guī)治療(放腹水、輸注白蛋白、利尿、護(hù)肝、抗病毒以及對(duì)癥支持治療等);觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用一貫煎加減:含君藥生地黃及4味臣藥(北沙參、枸杞、當(dāng)歸、麥冬)中的3種,湯劑或顆粒劑,口服,劑量、治療時(shí)間均不限。(4)結(jié)局指標(biāo):總有效率、腹圍、體質(zhì)量、24 h尿量、腹水消退時(shí)間、肝功能[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)和血清白蛋白(ALB)]、不良反應(yīng)情況和復(fù)發(fā)率等。(5)排除標(biāo)準(zhǔn):動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、Meta分析和個(gè)案報(bào)道等;觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用除一貫煎加減外其他治療措施的研究;數(shù)據(jù)不全、錯(cuò)誤或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法

全面檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、Clinical Trials、Embase、Web of science和PubMed等數(shù)據(jù)庫中一貫煎加減聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)方案治療肝硬化腹水的RCT。檢索時(shí)限均為建庫至2023年2月,以主題詞加自由詞方式檢索。中文檢索詞包括“腹水”“腹腔積液”“一貫煎”“養(yǎng)陰利水”“育陰利水”“滋腎柔肝”“滋陰疏肝”“隨機(jī)”“對(duì)照”“RCT”和“臨床研究”等;英文檢索詞包括“ascites”“seroperitoneum”“peritoneal effusion”“YGJ decoction”和“Yiguanjian decoction”等。此外,手工檢索文獻(xiàn)列表進(jìn)行補(bǔ)充。

1.3 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料,交叉核對(duì),并參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具,對(duì)納入的研究進(jìn)行嚴(yán)格的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià),結(jié)論不一致時(shí)通過討論解決或聽取第三方意見。提取的資料包括基本信息、療效指標(biāo)、不良反應(yīng)情況及方法學(xué)信息。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)變量數(shù)據(jù)采用均數(shù)差(MD)表示,二分類變量數(shù)據(jù)采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示,均計(jì)算95%CI。當(dāng)研究間存在異質(zhì)性(I2>50%,P<0.1)時(shí)用隨機(jī)效應(yīng)模型,反之則用固定效應(yīng)模型。采用Stata 14軟件進(jìn)行Meta回歸分析,采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行敏感性或亞組分析,尋找異質(zhì)性來源。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果

檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)71篇,查重并篩選,最終納入15篇文獻(xiàn),各項(xiàng)研究基線均可比。文獻(xiàn)篩選流程見圖1;納入研究的基本資料見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的15項(xiàng)研究中,5項(xiàng)研究[10-14]隨機(jī)分配方法合理,1項(xiàng)研究[9]隨機(jī)分配方法不合理;1項(xiàng)研究[13]進(jìn)行了隨機(jī)序列隱藏;1項(xiàng)研究[13]使用了盲法;1項(xiàng)研究[16]未完整報(bào)告病例情況,其余14項(xiàng)研究完整報(bào)告病例情況;15項(xiàng)研究均無法確定是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果,均無法得知其他偏倚。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Fig 2 Risk bias assessment of included literature

2.3 臨床療效

2.3.1 總有效率:14項(xiàng)研究[7-20]報(bào)告了總有效率,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),P=0.21,I2=22%,各研究間異質(zhì)性不明顯,采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者的總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.31,95%CI=1.24～1.40,P<0.000 01),見圖3。

2.3.2 腹圍:8項(xiàng)研究[7-8,10-11,13,15,18,20]報(bào)告了腹圍,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),P<0.000 1,I2=77%,各研究間具有明顯異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者腹圍小于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-8.26,95%CI=-10.44～-6.09,P<0.000 01),見圖4(A)。Meta回歸分析發(fā)現(xiàn),研究對(duì)象的性別比例可能為異質(zhì)性來源(Z=-2.53,P=0.011)。故按研究對(duì)象的性別比(男性/女性)進(jìn)行亞組分析,性別比<2亞組中有5項(xiàng)研究[7-8,13,15,18],異質(zhì)性檢驗(yàn)為P=0.13,I2=44%,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,觀察組患者腹圍小于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-6.25,95%CI=-7.74～-4.76,P<0.000 01);性別比≥2亞組中有3項(xiàng)研究[10-11,20],異質(zhì)性檢驗(yàn)為P=0.84,I2=0%,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,觀察組患者腹圍小于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-11.22,95%CI=-12.62～-9.83,P<0.000 01),見圖4(B)。

表1 納入研究的基本資料Tab 1 Basic characteristics of included literature

圖3 肝硬化腹水患者總有效率的Meta分析Fig 3 Meta-analysis of total effective rate of patients with ascites induced by liver cirrhosis

A.整體分析;B.亞組分析A. overall analysis; B. subgroup analysis圖4 肝硬化腹水患者腹圍的Meta分析Fig 4 Meta-analysis of abdominal circumference of patients with ascites induced by liver cirrhosis

2.3.3 體質(zhì)量:8項(xiàng)研究[7-8,10-11,13,15,18,20]報(bào)告了體質(zhì)量,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),P=0.005,I2=65%,各研究間具有明顯異質(zhì)性。將各項(xiàng)研究逐一剔除進(jìn)行敏感性分析,發(fā)現(xiàn)剔除文獻(xiàn)[10]后,各研究間異質(zhì)性不明顯(P=0.17,I2=34%),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者體質(zhì)量低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-6.86,95%CI=-8.23～-5.48,P<0.000 01),見圖5。分析文獻(xiàn)提示異質(zhì)性來源可能與病因、具體干預(yù)措施等因素有關(guān)。

2.3.4 24 h尿量:8項(xiàng)研究[7-8,10-11,13,15,18,21]報(bào)告了24 h尿量,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),P<0.000 01,I2=92%,各研究間具有明顯異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析顯示,觀察組患者24 h尿量高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=465.38,95%CI=351.27～579.48,P<0.000 01),見圖6。敏感性分析以及Meta回歸分析均未發(fā)現(xiàn)影響異質(zhì)性的因素,提示異質(zhì)性可能與納入研究中肝硬化腹水的病因、具體的干預(yù)措施有關(guān)。

2.3.5 腹水消退時(shí)間:3項(xiàng)研究[11,14,21]報(bào)告了腹水消退時(shí)間,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),P<0.000 01,I2=98%,各研究間具有明顯異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,觀察組患者腹水消退時(shí)間短于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-7.29,95%CI=-13.97～-0.61,P=0.03),見圖7。

2.3.6 其他療效指標(biāo):對(duì)肝功能指標(biāo)(ALT、AST、TBIL、ALB)進(jìn)行Meta分析,4項(xiàng)指標(biāo)中各項(xiàng)研究間異質(zhì)性均較明顯,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,觀察組患者的ALT、AST、TBIL水平均低于對(duì)照組,ALB水平高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

2.3.7 復(fù)發(fā)率:1項(xiàng)研究[11]報(bào)告了復(fù)發(fā)率,其中觀察組患者復(fù)發(fā)率為9.3%,對(duì)照組為32.6%,觀察組患者復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

A.整體分析;B.剔除文獻(xiàn)[10]A. overall analysis; B.excluded literature [10]圖5 肝硬化腹水患者體質(zhì)量的Meta分析Fig 5 Meta-analysis of body mass of patients with ascites induced by liver cirrhosis

圖6 肝硬化腹水患者24 h尿量的Meta分析Fig 6 Meta-analysis of 24 h urine volume of patients with ascites induced by liver cirrhosis

圖7 肝硬化腹水患者腹水消退時(shí)間的Meta分析Fig 7 Meta-analysis of ascites subsidence time of patients with ascites induced by liver cirrhosis

表2 肝硬化腹水患者肝功能指標(biāo)的Meta分析Tab 2 Meta-analysis of liver function of patients with ascites induced by liver cirrhosis

2.4 安全性

4項(xiàng)研究[10,14,16,19]報(bào)告了不良反應(yīng),涉及觀察組患者216例,對(duì)照組患者204例。其中觀察組發(fā)生面色潮紅1例,口干口渴、舌紅少津、飲水增多和皮膚干燥等20例,惡心、嘔吐2例,肝性腦病或肝腎綜合征6例,低鉀血癥或低鈉血癥等11例;對(duì)照組發(fā)生面色潮紅1例,口干口渴、舌紅少津、飲水增多和皮膚干燥等135例,惡心、嘔吐2例,肝性腦病或肝腎綜合征25例,低鉀血癥或低鈉血癥等30例。觀察組患者各類不良反應(yīng)率均低于對(duì)照組。

2.5 發(fā)表偏倚

以總有效率為結(jié)局指標(biāo)的研究數(shù)>10項(xiàng),對(duì)其進(jìn)行發(fā)表偏倚分析,漏斗圖散點(diǎn)左右分布存在一定差異,說明研究具有一定的發(fā)表偏倚,可能與研究文獻(xiàn)質(zhì)量、樣本量、肝硬化腹水原因、具體干預(yù)措施等因素有關(guān),見圖8。

圖8 肝硬化腹水患者總有效率的發(fā)表偏倚Fig 8 Publication bias of total effective rate of patients with ascites induced by liver cirrhosis

3 討論

本研究對(duì)一貫煎加減聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)方案治療肝硬化腹水的RCT進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析,結(jié)果表明,與單純使用西醫(yī)常規(guī)治療相比,聯(lián)合一貫煎加減治療在提高總有效率、減小腹圍、減輕體質(zhì)量、增加24 h尿量、縮短腹水消退時(shí)間、改善肝功能等方面具有顯著優(yōu)勢(shì),且能夠降低各類不良反應(yīng)的發(fā)生率。Meta回歸和亞組分析結(jié)果顯示,研究對(duì)象的性別比例是引起腹圍異質(zhì)性的因素,性別比(男性/女性)≥2時(shí),平均差更大,可能與不同性別患者肝硬化初始腹水程度差異或治療反應(yīng)性不同有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)源性雌激素可調(diào)節(jié)一氧化氮的產(chǎn)生及氧化應(yīng)激,在降低肝硬化大鼠門靜脈壓力中起重要作用[22-23]。而門靜脈高壓是肝硬化腹水發(fā)生、發(fā)展的重要因素[24]。此外,內(nèi)源性雌激素可能通過保護(hù)內(nèi)臟血管功能改善全身和內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán),從而減輕肝硬化腹水[25]。但應(yīng)注意,由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低,可能存在未發(fā)現(xiàn)的混雜偏倚,性別差異對(duì)于肝硬化腹水發(fā)生、發(fā)展及治療預(yù)后是否存在影響,以及影響程度如何,需要進(jìn)一步的探索。

鼓脹早期以氣、血、水的壅塞和積聚為主,病久肝脾耗損,脾失健運(yùn),加重腹水;氣虛及陽,導(dǎo)致脾陽不足,進(jìn)而累及腎陽,陽損及陰,導(dǎo)致肝腎陰虛。一貫煎出自《續(xù)名醫(yī)類案·心胃痛門》,其中生地黃滋養(yǎng)腎陰;沙參、麥冬滋養(yǎng)肺胃之陰以培土榮木;枸杞子滋養(yǎng)肝腎;當(dāng)歸補(bǔ)血養(yǎng)肝且補(bǔ)中有行;少用川楝子疏肝泄熱,理氣止痛,順肝調(diào)達(dá)之性;諸藥合用,共奏滋陰疏肝之功。名老中醫(yī)錢英教授認(rèn)為,肝硬化腹水臨床治療宜以滋腎柔肝為法,忌強(qiáng)行利水,以免傷陰損腎,常用一貫煎化裁方取得良效[26]。名老中醫(yī)張武認(rèn)為,治療肝硬化腹水應(yīng)祛邪不忘扶正,常用一貫煎化裁滋陰利濕[27]。一貫煎可通過多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的調(diào)控作用,延緩肝纖維化和肝硬化進(jìn)程[28]。肝硬化過程中,肝內(nèi)血管重塑、肝竇毛細(xì)血管化,引起血流動(dòng)力學(xué)改變,加重門靜脈高壓,研究結(jié)果證明,一貫煎可通過保護(hù)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血管生成等,改善肝臟血供、緩解門脈高壓,減少腹水生成[29-30]。

本研究具有一定的局限性:(1)納入的研究中,僅1項(xiàng)研究完整報(bào)告了隨機(jī)分配方法、隨機(jī)方案隱藏、盲法實(shí)施、病例脫落數(shù)量及原因等,文獻(xiàn)的總體質(zhì)量不高。(2)病因是肝硬化失代償患者預(yù)后的重要影響因素[31]。本研究的結(jié)局指標(biāo)中未根據(jù)病因進(jìn)行統(tǒng)計(jì),無法排除病因及具體治療措施帶來的異質(zhì)性。因此,將來應(yīng)繼續(xù)開展一貫煎加減治療肝硬化腹水的RCT,優(yōu)化設(shè)計(jì)方案,嚴(yán)格管理研究實(shí)施,并進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪,以更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卦u(píng)價(jià)一貫煎加減治療肝硬化腹水的遠(yuǎn)期療效。