謝 剛,張 靜,盧 今

(1.安徽省立醫(yī)院感染病院(合肥市傳染病醫(yī)院)藥劑科,合肥 230001; 2.抗炎免疫藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/安徽醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所/安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,合肥 230032)

對于對多數(shù)胃癌患者而言,化療是主要的治療方法,然而化療造成的骨髓抑制是治療過程中難以避免的血液系統(tǒng)不良反應(yīng),主要表現(xiàn)為外周血中白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)為主的血細(xì)胞水平降低,進(jìn)而導(dǎo)致貧血、免疫功能降低和感染等,是一種可危及生命的不良反應(yīng)[1]。艾迪注射液具有清熱解毒、消瘀散結(jié)以及輔助抗腫瘤的效果[2-4]。然而,目前缺少基于回顧性研究進(jìn)一步驗(yàn)證真實(shí)世界醫(yī)療條件下艾迪注射液防治骨髓抑制的作用。本研究旨在通過回顧性分析探討艾迪注射液是否能夠作為化療輔助藥物,降低胃癌患者化療過程中骨髓抑制的發(fā)生率及嚴(yán)重程度,同時(shí)進(jìn)一步研究骨髓抑制的影響因素,分析適宜使用人群的特征,為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性選取2016年6月至2022年1月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的1 860例接受化療的胃癌患者,記錄患者的歷次住院化療信息及隨訪復(fù)查信息。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)檢查確診為胃惡性腫瘤;年齡>18歲;基礎(chǔ)信息及檢查、復(fù)查數(shù)據(jù)完整;完成4個(gè)周期化療;體力狀況評分標(biāo)準(zhǔn)(ECOG)評分為0～2分。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他惡性腫瘤者;各類數(shù)據(jù)缺失者;化療過程中停用艾迪注射液者;未完成4個(gè)周期化療者。以性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、腫瘤分期、淋巴結(jié)侵襲、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、化療史、ECOG評分、治療前的肝腎功能水平、是否接受預(yù)防骨髓抑制預(yù)處理以及化療前WBC和PLT水平進(jìn)行傾向性評分匹配。最終將患者1∶1分為艾迪組與對照組。艾迪組410例患者中,男性277例,女性133例;年齡18～80歲,平均(60.3±11.1)歲。對照組410例患者中,男性272例,女性138例;年齡21～76歲,平均(60.7±10.4)歲。本研究已通過安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),免除患者知情同意,審批號(hào)為PJ2017-01-08。

1.2 方法

每例患者均完成4個(gè)周期化療?；煼桨笧镾OX或XELOX方案:靜脈滴注奧沙利鉑130 mg/m2,第1日;口服替吉奧膠囊40 mg/m2(SOX方案)或卡培他濱片1 000 mg/m2(XELOX方案),1日2次,第1—14日;3周為1個(gè)周期。艾迪組患者住院化療過程中聯(lián)合應(yīng)用艾迪注射液(規(guī)格:10 mL),將艾迪注射液100 mL加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注,1日1次,化療過程中每日給藥。對照組患者僅進(jìn)行化療。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄入組患者第1次化療前的血常規(guī),每次化療結(jié)束后1周后再次復(fù)查血常規(guī)。4個(gè)周期化療結(jié)束后,比較兩組患者的骨髓抑制發(fā)生率以及治療前后WBC和PLT水平。骨髓抑制判斷:本研究根據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn),以WBC和PLT水平將患者骨髓抑制水平分為0—Ⅳ 5個(gè)等級,其中Ⅱ—Ⅳ級認(rèn)定患者發(fā)生了骨髓抑制。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件,人群基線特征中的連續(xù)性變量采用t檢驗(yàn),分類資料以χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)比較;Logistic回歸模型來計(jì)算比值比(OR)用以進(jìn)行單因素及多因素風(fēng)險(xiǎn)分析;P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 傾向性評分匹配后的基線數(shù)據(jù)

傾向性評分匹配后,兩組患者的基線數(shù)據(jù)見表1。各指標(biāo)間的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且匹配后各變量標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差控制在10%以內(nèi),可以認(rèn)為兩組患者組間差異較小,見圖1。

圖1 匹配前后組間標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差Fig 1 Standardized differences before and after propensity score matching

2.2 兩組患者WBC和PLT抑制率比較

艾迪組患者化療后WBC和PLT抑制的發(fā)生率及嚴(yán)重程度均低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2—3。

2.3 兩組化療前后血細(xì)胞水平比較

化療后,艾迪組患者的WBC計(jì)數(shù)明顯高于對照組;第2、3次化療結(jié)束后,艾迪組患者的PLT計(jì)數(shù)明顯高于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4—5。

2.4 影響因素分析

為了進(jìn)一步確定艾迪注射液對于骨髓抑制的防治作用以及探究骨髓抑制的影響因素,本研究建立了Logistic回歸模型。多因素分析結(jié)果顯示,艾迪注射液是預(yù)防WBC減少的獨(dú)立影響因素(OR=0.4,95%CI=0.3～0.5,P<0.001),見表6;同時(shí)也是預(yù)防PLT減少的獨(dú)立影響因素(OR=0.3,95%CI=0.2～0.5,P<0.001)。

2.5 分層分析

為了進(jìn)一步控制混雜因素的影響,通過分層分析探究艾迪組與對照組在不同特征人群中的效果對比。結(jié)果顯示,艾迪注射液對于多數(shù)人群來說具有較好的防治骨髓抑制的效果,臨床適用性較廣,見圖2—3(OR的95%CI落在0～1區(qū)間且不與豎直無效線相交,證明艾迪組的骨髓抑制發(fā)生率低于對照組且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。

3 討論

我國是胃癌高發(fā)病國家,每年新發(fā)病例約40萬例,占世界總發(fā)病例數(shù)的42%,胃癌已經(jīng)成為影響我國人民健康的重大疾病[5]。迄今為止,化療仍是治療胃癌的主要治療方法,然而正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之前缺少根本性代謝差異且大多數(shù)化療藥的選擇性較差,因此,化療除對腫瘤細(xì)胞有殺傷作用外,還會(huì)對正常細(xì)胞造成損傷?；煂撬柙煅杉?xì)胞的損傷將導(dǎo)致骨髓抑制,主要表現(xiàn)為WBC及其他血細(xì)胞減少,將限制化療的進(jìn)展,嚴(yán)重者甚至?xí){到患者生命[6]。因此,尋找輔助藥物與補(bǔ)充療法以降低化療所致骨髓抑制的發(fā)生率是臨床面臨的嚴(yán)峻問題。

表1 匹配后患者基線數(shù)據(jù)Tab 1 Baseline data of patients after propensity score matching

表2 兩組患者化療后WBC抑制發(fā)生率比較[例(%)]Tab 2 Comparison of incidence of WBC inhibition between two groups after chemotherapy [cases (%)]

表3 兩組患者化療后PLT抑制發(fā)生率比較[例(%)]Tab 3 Comparison of incidence of PLT inhibition between two groups after chemotherapy [cases(%)]

表4 兩組患者不同療程化療結(jié)束后患者WBC計(jì)數(shù)比較Tab 4 Comparison of white blood cell count between two groups after different courses of chemotherapy

表5 兩組患者不同療程化療結(jié)束后患者PLT計(jì)數(shù)比較Tab 5 Comparison of platelet count between two groups after different courses of chemotherapy

表6 WBC抑制的影響因素分析Tab 6 Influencing factors of leukocyte inhibition

圖2 WBC抑制率分層分析Fig 2 Stratified analysis of WBC inhibition

圖3 PLT抑制率分層分析Fig 3 Stratified analysis of PLT inhibition

在我國,中藥作為輔助藥物用于惡性腫瘤的輔助治療非常普遍,中藥的藥理作用廣泛,具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多效應(yīng)等方面的特點(diǎn),可從整體進(jìn)行調(diào)節(jié),提高機(jī)體免疫功能[7-9]。艾迪注射液是以人參、斑蝥、黃芪以及刺五加為主要成分的中藥制劑。研究結(jié)果顯示,刺五加可益氣生津,具有緩解食欲減退、提高免疫功能的效果[10]。人參能夠顯著提高機(jī)體淋巴細(xì)胞和T細(xì)胞的功能[11]。黃芪可提高患者的免疫功能,防治骨髓抑制的發(fā)生[12]。斑蝥具有抗腫瘤作用,同時(shí)可促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞向單核粒細(xì)胞的分化,增加WBC[13]。因此,臨床上通常將艾迪注射液與胃癌化療藥合用,以達(dá)到增效減毒的作用[14-17]。為了在現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境中探究艾迪注射液能否作為化療輔助藥物以降低骨髓抑制發(fā)生率,本課題組設(shè)計(jì)了一項(xiàng)基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的回顧性研究,旨在為臨床用藥提供一定參考。

本研究結(jié)果顯示,艾迪組胃癌患者4個(gè)周期化療后的WBC、PLT抑制的發(fā)生率均明顯低于對照組;同時(shí),化療前,兩組患者WBC、PLT計(jì)數(shù)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.475、P=0.100)。本研究對比了每個(gè)化療周期結(jié)束后兩組患者的WBC、PLT計(jì)數(shù),艾迪組患者的血細(xì)胞降低程度明顯低于對照組。因此,筆者認(rèn)為艾迪注射液能夠降低化療后骨髓抑制發(fā)生率及嚴(yán)重程度。

由于本研究是一項(xiàng)回顧性研究,混雜因素是影響其說服力的主要問題。為了解決混雜因素的干擾,首先通過傾向性評分匹配控制混雜因素[18]。此外,本研究建立了回歸模型并進(jìn)行分層分析進(jìn)一步調(diào)整混雜因素的影響,以確定艾迪注射液的確切療效。多因素分析結(jié)果顯示,在調(diào)整了年齡、性別、BMI、腫瘤分期、是否淋巴結(jié)侵襲、是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、治療史和ECOG評分等因素后,艾迪注射液依然是降低患者WBC及PLT抑制發(fā)生率的獨(dú)立因素(OR=0.4,P<0.001;OR=0.3,P<0.001)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),雖然高齡、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、有化療或放療史以及化療前較低的WBC水平是升高患者WBC抑制率的獨(dú)立因素(見表6),分層分析顯示在上述亞組中,艾迪組患者的WBC抑制率依舊低于對照組(見圖2),進(jìn)一步說明了艾迪注射液的有效性。

綜上所述,艾迪注射液作為化療輔助藥物,能夠降低胃癌患者化療療程中骨髓抑制的發(fā)生率及嚴(yán)重程度,并且具有較廣的臨床適用性,在實(shí)際治療過程中值得被考慮使用。