李翠喬,劉宇飛,田淋鎣,段先佳,何 萍,王本余,王國衛(wèi)

(河北省胸科醫(yī)院中醫(yī)科,石家莊 050000)

結(jié)核性胸膜炎是呼吸內(nèi)科常見的疾病之一,流行病學(xué)資料顯示,結(jié)核性胸膜炎患者占所有結(jié)核病患者的6.5%～8.7%,且發(fā)病年齡較年輕,集中于青壯年和中年人群,同時男性發(fā)病率高于女性[1-2]。結(jié)核性胸膜炎患者臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱、咳嗽、咯血、盜汗和體重減輕等,在結(jié)核菌的感染下,胸膜易滲液而產(chǎn)生胸腔積液,積液中的纖維蛋白過量沉積于胸膜表面,日久則導(dǎo)致胸膜厚度增加而表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛等臨床癥狀,影響患者預(yù)后。2HRZE/4HR抗結(jié)核方案是目前臨床上常見的治療方案[3]。為改善患者療效并提高治療的安全性,藥效溫和、確切的中醫(yī)藥成為近年來治療結(jié)核病的焦點(diǎn)。溫脾活血湯是我院根據(jù)多年治療結(jié)核性胸膜炎的臨床經(jīng)驗(yàn),由血府逐瘀湯化裁而來。血府逐瘀湯出自《醫(yī)林改錯》,具有活血化瘀、行氣止痛之功效。溫脾活血湯針對飲停胸脅證型的患者有較好的效果,本研究探討了其聯(lián)合2HRZE/4HR方案對結(jié)核性胸膜炎患者免疫方面的影響和療效機(jī)制,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2020年3月至2021年3月我院60例濕性結(jié)核性胸膜炎患者作為研究對象。診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)參考《中國結(jié)核病分類法》[4]中的結(jié)核性胸膜炎分類標(biāo)準(zhǔn),并結(jié)合《臨床診療指南·結(jié)核病分冊》[5]共同診斷,①多數(shù)患者起病較急,有發(fā)熱、干咳、胸痛或先有結(jié)核中毒癥狀,伴有大量胸腔積液者可表現(xiàn)為呼吸困難,部分患者有既往結(jié)核病史或結(jié)核接觸史;②X線、超聲檢查等證實(shí)有胸腔積液征象;③胸腔積液多為草黃色滲出液,少數(shù)為血性胸腔積液,pH<7.30,白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高;④胸腔積液中腺苷脫氨酶(ADA)>45 U/L,胸腔積液ADA/血清ADA>1;⑤胸腔積液涂片顯示結(jié)核分枝桿菌陽性率較低,胸腔積液培養(yǎng)顯示結(jié)核分枝桿菌陽性率約為30%;⑥經(jīng)胸膜活檢證實(shí)有典型的結(jié)核性病理改變;⑦結(jié)核菌素試驗(yàn)呈陽性。(2)中醫(yī)辨證類型參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中懸飲“飲停胸脅”型辨證要點(diǎn),咳唾時胸脅引痛,轉(zhuǎn)側(cè)不利,偏臥于病側(cè)則痛緩,肋間脹滿,呼吸息促;舌苔薄白,脈象沉弦。納入標(biāo)準(zhǔn):符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡18～70周歲,預(yù)計(jì)生存期>3個月;無既往結(jié)核病病史的首次發(fā)病者;病情30～60 d;知情同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn):合并肝炎、肝硬化、肺纖維化和獲得性免疫缺陷綜合征等疾病者;有嚴(yán)重抗結(jié)核藥物過敏史者;妊娠期或哺乳期婦女。

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例隨機(jī)分為觀察組和對照組,分組方法采用隨機(jī)數(shù)字表法。依據(jù)樣本量計(jì)算公式n1=n2=2[σ(tα/2+tβ)/(μ1·μ2)]2,按照檢驗(yàn)水準(zhǔn)0.05(單側(cè)),把握度1-β=0.90,根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果運(yùn)算所需樣本量為30例/組。觀察組30例患者中,男性17例,女性13例;年齡29～56歲,平均(42.65±13.96)歲;病程30～60 d,平均(45.84±14.35) d。對照組30例患者中,男性19例,女性11例;年齡30～57歲,平均(43.24±14.50)歲;病程30～60 d,平均(46.21±15.49) d。兩組患者一般資料相似,具有可比性。我院醫(yī)學(xué)倫理委員會已審查通過本研究(批號:2020018)。

1.2 方法

兩組患者均采取2HRZE/4HR抗結(jié)核方案和規(guī)律的胸腔穿刺抽液治療,觀察組患者加服溫脾活血湯。(1)2HRZE/4HR抗結(jié)核方案:強(qiáng)化期2個月,用藥為異煙肼片(規(guī)格:100 mg;1次300 mg,口服,1日1次)、利福平片(規(guī)格:0.15 g;1次0.45 g,口服,1日1次)、吡嗪酰胺片(規(guī)格:0.25 g;1次0.5 g,口服,1日3次)和鹽酸乙胺丁醇片(規(guī)格:0.25 g;1次0.75 g,口服,1日1次)。鞏固期4個月,用藥為異煙肼片(規(guī)格同上,1次0.3 g,口服,1日1次)和利福平片(規(guī)格同上,1次0.45 g,口服,1日1次)。(2)胸腔穿刺抽液治療:對于中量或大量胸腔積液的患者,在CT引導(dǎo)定位下行胸腔穿刺,邊進(jìn)針邊回抽直至胸腔積液抽盡,拔針后對穿刺點(diǎn)進(jìn)行消毒敷貼。再行B超檢查胸腔積液殘余情況。每周抽液2～3次。(3)溫脾活血湯:組方為茯苓10 g,白術(shù)10 g,桂枝6 g,桃仁12 g,紅花9 g,當(dāng)歸9 g,生地黃9 g,懷牛膝9 g,川芎9 g,赤芍6 g,枳殼6 g,甘草3 g。由我院中藥房統(tǒng)一煎藥分劑,1日1劑,每劑250 mL,早晚分次溫水送服。兩組患者均完成6個月的治療。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)對比兩組患者治療前、治療1個月、治療2個月和療程結(jié)束后4個時期的各項(xiàng)中醫(yī)癥狀,包含發(fā)熱、胸脅疼痛、氣促、咳嗽和咯血,其中每項(xiàng)中醫(yī)癥狀根據(jù)嚴(yán)重程度分別記0、1、2及3分。評分越高則相應(yīng)癥狀越嚴(yán)重,相加為中醫(yī)癥狀積分總分。(2)采集兩組患者治療前、治療1個月、治療2個月和療程結(jié)束后4個時期的外周靜脈血5 mL,采用FACS流式細(xì)胞儀檢測外周血CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比值。(3)于治療前、治療1個月、治療2個月和療程結(jié)束后4個時期對患者行B超檢查,測量患者胸膜厚度,每次檢查共檢測3次取平均值。(4)于治療前、治療1個月、治療2個月和療程結(jié)束后4個時期分別對患者行肺通氣功能檢查,檢查指標(biāo)包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占用力肺活量百分比(FVE1/FVC)。(5)采集兩組患者治療前、治療1個月、2個月和療程結(jié)束后4個時期的外周靜脈血5 mL,分離血清后低溫冷凍保存送檢,采用酶聯(lián)免疫夾心法檢測血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素2(IL-2)、白細(xì)胞介素33(IL-33)、γ干擾素(IFN-γ)、γ干擾素誘導(dǎo)蛋白10(IP-10)以及單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等水平。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參考《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中懸飲病療效評定標(biāo)準(zhǔn),治愈:癥狀消失,胸腔積液改善,實(shí)驗(yàn)室檢查正常;好轉(zhuǎn):癥狀明顯改善,胸腔積液減少;未愈:癥狀及胸腔積液均未改善。治療總有效率=(治愈病例數(shù)+好轉(zhuǎn)病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療后,觀察組患者的總有效率顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.043,P=0.044),見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups

2.2 不同時間點(diǎn)中醫(yī)癥狀積分

治療后不同時間點(diǎn),觀察組患者發(fā)熱、胸脅疼痛、氣促、咳嗽、咯血以及中醫(yī)癥狀積分總分均明顯低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

2.3 不同時間點(diǎn)T淋巴細(xì)胞分布情況

治療后不同時間點(diǎn),觀察組患者T淋巴細(xì)胞改善優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表2 兩組患者不同時間點(diǎn)中醫(yī)癥狀積分比較分)Tab 2 Comparison of traditional Chinese medicine symptom scores between two groups at different time

表3 兩組患者不同時間點(diǎn)T淋巴細(xì)胞分布情況比較Tab 3 Comparison of distribution of T lymphocytes between two groups at different time points

2.4 不同時間點(diǎn)胸膜厚度

治療后不同時間點(diǎn),兩組患者胸膜厚度比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者不同時間點(diǎn)胸膜厚度比較Tab 4 Comparison of pleural thickness between two groups at different time points

2.5 不同時間點(diǎn)肺通氣功能指標(biāo)水平

治療后不同時間點(diǎn),觀察組患者的FEV1、FVE1/FVC水平明顯高于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表5。

2.6 不同時間點(diǎn)血清學(xué)指標(biāo)

治療后不同時間點(diǎn),觀察組患者血清TNF-α、IL-2、IL-10、IFN-γ和MCP-1水平明顯低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表6。

2.7 不良反應(yīng)

治療過程中,觀察組患者出現(xiàn)2例胃腸道不適,1例頭暈,1例嗜睡;對照組患者出現(xiàn)1例皮疹,2例頭暈,1例頭痛,觀察組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表5 兩組患者不同時間點(diǎn)肺通氣功能指標(biāo)水平比較Tab 5 Comparison of pulmonary ventilatory function indexes between two groups at different time points

表6 兩組患者不同時間點(diǎn)血清學(xué)指標(biāo)比較Tab 6 Comparison of serum indexes between two groups at different time points

3 討論

結(jié)核性胸膜炎是不同類型胸膜炎中發(fā)病率最高的一種[7-9]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),結(jié)核性胸膜炎具有胸膜纖維蛋白沉著、內(nèi)皮細(xì)胞脫落、白細(xì)胞浸潤、胸膜充血和水腫等特點(diǎn),發(fā)病機(jī)制有遲發(fā)過敏反應(yīng)學(xué)說、結(jié)核菌直接侵犯胸膜炎理論等[10]。有研究結(jié)果顯示,當(dāng)免疫功能降低、機(jī)體營養(yǎng)不足時,CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞的表達(dá)會隨之降低[11]。CD8+對結(jié)核分枝桿菌胞質(zhì)抗原具有識別能力,并通過細(xì)胞凋亡方式抑制結(jié)核分枝桿菌生長,免疫平衡狀態(tài)下,CD4+/CD8+趨于穩(wěn)定,但當(dāng)免疫漂移發(fā)生后,CD4+/CD8+比例失去平衡,臨床上該病的治療難度會加大。因此,CD3+、CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞在胸腔積液中的表達(dá)水平能夠直接反映結(jié)核性胸膜炎疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸[12-14]。TNF-α、IL-10、IL-2和IFN-γ等多種細(xì)胞因子表達(dá)水平與結(jié)核性胸膜炎病情具有密切的相關(guān)性,且胸腔積液中上述指標(biāo)的表達(dá)水平會明顯高于外周血[15-17]。IP-10、MCP-1對結(jié)核性胸膜炎的診斷、病情進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸具有重要的意義。

結(jié)核性胸膜炎在中醫(yī)學(xué)中可歸屬于“懸飲”“脅痛”等范疇[18]?！督饏T要略》中曾記載“飲后水流在脅下,咳唾引痛,謂之懸飲”,指水流注于脅下而累及肝肺引起疼痛、咳嗽之癥。中醫(yī)認(rèn)為,懸飲的病因與飲食不節(jié)、脾胃運(yùn)化失司有關(guān),暴飲暴食或過饑等不良的飲食習(xí)慣傷及脾胃,加之患者受癆蟲或寒邪等外邪侵體以致機(jī)體虛弱,脾胃運(yùn)化功能失司,水液失于輸布,加之后天勞累或精神壓力等外因,導(dǎo)致氣機(jī)不暢,飲停胸脅,郁久化熱,津液虧虛,血行瘀滯,故見氣促、咳嗽、胸痛之癥,針對此病因病機(jī),臨床上采取健脾和胃、活血化瘀之法進(jìn)行治療[19-20]。溫脾活血湯方中桃仁、紅花為君藥,破血行滯,活血祛瘀;赤芍、川芎為臣藥,助君藥活血化瘀;枳殼破氣行痰、溫通經(jīng)脈,桂枝溫陽化氣,茯苓、白術(shù)溫補(bǔ)脾陽、溫化水飲,當(dāng)歸、生地黃和懷牛膝養(yǎng)陰生津、疏利下行、活血止痛,共為佐藥;甘草補(bǔ)脾益氣,調(diào)和諸藥,緩和藥性,為使藥;全方共奏活血行氣、溫脾化瘀之功。

本研究結(jié)果表明,觀察組患者的治療總有效率明顯高于對照組,說明溫脾活血湯聯(lián)合2HRZE/4HR方案對于結(jié)核性胸膜炎患者療效更佳。治療后不同時間點(diǎn),觀察組患者胸膜厚度以及中醫(yī)癥狀積分總分均明顯低于對照組,說明溫脾活血湯有助于減輕患者各項(xiàng)臨床癥狀,并降低胸膜厚度。治療后,觀察組患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平明顯高于對照組,CD8+水平明顯低于對照組,說明溫脾活血湯有助于調(diào)節(jié)機(jī)體T淋巴細(xì)胞分布,促進(jìn)免疫平衡。治療后,觀察組患者FEV1、FVE1/FVC水平明顯高于對照組,說明溫脾活血湯有助于促進(jìn)肺功能改善。治療后不同時間點(diǎn),觀察組患者血清TNF-α、IL-2、IL-10、IFN-γ、IP-10和MCP-1水平均明顯低于對照組,說明溫脾活血湯有助于減輕機(jī)體炎癥水平。

綜上所述,溫脾活血湯聯(lián)合2HRZE/4HR方案治療結(jié)核性胸膜炎療效較好,可有效降低患者胸膜厚度,減輕機(jī)體炎癥反應(yīng),改善患者免疫水平。