閆昕,葉艷婷

斑禿(alopecia areata,AA)是一種非瘢痕性、斑片或斑片狀的自身免疫性脫發(fā)疾病,以Ⅰ型免疫反應為主。既往認為毛囊周圍活化的NKG2D+CD8+細胞產生的Th1細胞因子如IFN-γ,破壞了毛囊免疫豁免并使毛囊自身抗原暴露,從而引起大量炎癥細胞浸潤于毛囊周圍導致脫發(fā)[1]。近些年來不少研究發(fā)現(xiàn),斑禿患者也會伴有Ⅱ型細胞因子以及IgE水平的升高[1-3],同時在斑禿患者中常合并變應性疾病如特應性皮炎、變應性鼻炎、哮喘等。這些以Th2為主的變應性疾病如何影響斑禿的發(fā)生發(fā)展仍未可知,但從對斑禿患者進行塵螨脫敏可以有效改善脫發(fā)嚴重程度和炎癥反應[4],以及普禿合并特應性皮炎的患者經Dupilumab治療后,普禿得到明顯改善[5]可知,Ⅱ型免疫反應在斑禿中扮演著舉足輕重的作用。因此本文就目前對與斑禿發(fā)病有關的Ⅱ型免疫反應研究進行闡述。

1 Ⅱ型細胞因子

1.1IL-4 IL-4是一種多功能、多效性的Ⅱ型細胞因子,它在調節(jié)T細胞的活化、分化、增殖和不同類型的T細胞凋亡中發(fā)揮作用。研究[6]發(fā)現(xiàn),IL-4基因在斑禿易感性中起重要作用,且IL-4可傳遞B細胞合成IgE所需信號,通過Ig恒定區(qū)基因刺激B細胞中IgE的轉錄[7]。然而IgE在斑禿發(fā)病機制中的作用尚不清楚,但無論是否存在特應性,斑禿患者血清中的IL-4和IgE均顯著升高,尤其在普禿患者,這可能與患者HLA譜有關,而HLA譜可以控制免疫反應的類型、程度和持續(xù)時間,從而影響疾病的易感性、嚴重性和遷延性[8]。對于IL-4在斑禿中的作用,眾說紛紜。一些研究[2, 9]發(fā)現(xiàn),斑禿組IL-4水平顯著高于健康對照組,可能參與疾病的進展;而有研究[10]發(fā)現(xiàn),斑禿患者外周血IL-4水平及單個核細胞中IL-4 mRNA的表達均明顯低于健康人群。因此IL-4在斑禿中的作用仍然尚不明確,需進一步研究。

1.2IL-13 IL-13是一種α螺旋蛋白家族的細胞因子,可上調MHC Ⅱ類分子的表達,抑制炎癥細胞因子的產生。全基因組關聯(lián)研究數(shù)據表明,IL-13是斑禿重要的易感位點[6],Ito等[1]發(fā)現(xiàn),與正常對照組相比,斑禿患者CLA+/CLA-/CD4+/CD8+T細胞中IL-13水平升高,這與特應性皮炎相似,且斑禿的嚴重程度與Th2水平呈正相關,表明Th2/Tc2亞群在斑禿發(fā)病中起到一定作用。在斑禿發(fā)病過程中,維A酸(retinoic acid, RA)合成的基因增加,而RA降解的基因減少,這導致大量維生素A生成,從而降低IFN-γ水平,升高IL-13水平,加速斑禿向慢性階段發(fā)展[11]。此外在Song等[12]的研究中,IL-13、CCL13(Th2相關的細胞因子)在斑禿中的表達均升高,且疾病嚴重程度與IL-13、CCL13的表達呈正相關。而與IL-4相似,IL-13也可傳遞B細胞合成IgE所需信號,再通過Ig恒定區(qū)基因刺激B細胞中IgE轉錄[7]。Romagnuolo等[5]報道了1例普禿合并特應性皮炎的患者經Dupilumab治療后,普禿得到明顯改善。Dupilumab是一種全人單克隆抗體,靶向結合IL-4α受體,從而下調Ⅱ型免疫反應。這間接說明IL-4和IL-13可能在斑禿伴特應性素質患者的免疫發(fā)病機制中發(fā)揮部分作用。

1.3其他細胞因子 除IL-4和IL-13外,其他Ⅱ型細胞因子(IL-6、IL-17E、IL-31和IL-33)也在斑禿的發(fā)病中起到作用。Bain等[3]發(fā)現(xiàn),斑禿患者血漿中Ⅱ型細胞因子IL-6、IL-17E(IL-25)、IL-31和IL-33水平都升高。IL-6是一種參與慢性炎癥的多效細胞因子,它與TGF-β1具有協(xié)同作用,可以促進IL-17+Th17細胞分化[13],IL-17E(IL-25)是IL-17細胞因子家族的成員,它能促進Th2細胞生成,并參與過敏性炎癥[14]。IL-6和IL-17E與斑禿合并抑郁密切相關,其中IL-17E能顯著預測抑郁評分,且與抑郁評分呈正相關[3]。此外IL-17E水平還與斑禿的嚴重程度密切相關[3]。IL-31是IL-6家族的成員,主要由活化的Th2細胞產生[15]。IL-31經JAK-STAT通路介導其下游作用。鑒于JAK抑制劑在斑禿中的治療效果,IL-31可能在促進毛囊炎癥中發(fā)揮作用[16]。IL-33是一種類似IL-1的細胞因子,它通過IL-1受體相關蛋白ST2發(fā)出信號,在Ⅱ型相關免疫應答中發(fā)揮重要作用[17]。近些年來,研究[18]發(fā)現(xiàn),IL-31和IL-33在很多疾病中是相互關聯(lián)的,它們二者都與變應性疾病密切相關。斑禿患者接受塵螨脫敏治療不僅能夠持續(xù)改善脫發(fā)嚴重程度,同時血清中IL-33水平下降可能意味著脫敏能減輕炎癥反應,從而減輕斑禿發(fā)作嚴重程度[4]。

2 Ⅱ型免疫反應相關細胞

2.1肥大細胞 既往研究[19]發(fā)現(xiàn),在斑禿皮損中,肥大細胞分布于真皮淺層毛囊周圍及球周部,且肥大細胞在斑禿組真皮淺層毛囊周圍和血管周圍的浸潤明顯多于正常對照組。因此,斑禿皮損中真皮淺層毛囊及周圍的肥大細胞也可能參與了斑禿發(fā)病[19]。肥大細胞通常會對T細胞免疫優(yōu)先顯示抑制作用,如胃癌晚期腫瘤中增多的肥大細胞表達免疫抑制配體PD-L1,通過PD-L1抑制T細胞免疫[20]。然而與健康皮膚相比,斑禿皮損中表達免疫抑制配體PD-L1肥大細胞的數(shù)量明顯減少,這主要是因為斑禿病灶皮損毛囊周圍的肥大細胞從保護性免疫抑制表型轉變?yōu)榇傺妆硇?從而可能會加強致病性CD8+T細胞對毛囊的應答[21]。在急性或亞急性斑禿患者和活動性斑禿患者的真皮深層,毛囊周圍肥大細胞的活性增加,這表明活化的肥大細胞可能參與疾病的誘導和進展。斑禿患者中增多的肥大細胞主要浸潤于毛囊周圍和血管周圍區(qū)域,并與深層毛囊周圍CD8+T細胞數(shù)量呈正相關[22]。毛囊周圍的肥大細胞傾向促炎活動,促進與CD8+T細胞的交互,因此誘發(fā)毛囊免疫豁免喪失。外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)升高的斑禿患者,其肥大細胞在淺層血管和深層毛囊周圍區(qū)域的浸潤顯著多于外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)正常的患者,提示這兩個部位肥大細胞的活化可能與特應性特征有關[22]。眾所周知,肥大細胞參與多種變應性疾病的發(fā)病,包括特應性皮炎、變應性鼻炎、哮喘等,而部分斑禿患者往往合并變應性疾病。因此肥大細胞在斑禿合并變應性疾病中可能起到了重要的促進作用[1]。

2.2嗜酸性粒細胞 在Ⅱ型免疫反應中,嗜酸性病理特征是對過敏原或刺激物的不適當免疫反應的結果,或者作為一種有組織的反應來啟動組織修復程序,以減輕與蠕蟲感染相關的損害[23]。Yoon等[24]的研究發(fā)現(xiàn),毛球周圍或纖維束內嗜酸性粒細胞總浸潤率僅為18.5%,其中急性期的嗜酸性粒細胞浸潤率為14.8%,而在球周沒有明顯淋巴細胞浸潤的慢性期,球周嗜酸性粒細胞浸潤密度非常稀疏,纖維束中無嗜酸性粒細胞,嗜酸性粒細胞浸潤率僅為3.7%,這提示在斑禿組織病理學上,嗜酸性粒細胞在毛球周圍或纖維束內浸潤并不常見,且很難與雄激素性脫發(fā)區(qū)分。因此Yoon等認為嗜酸性粒細胞浸潤是非特異性的,但在少數(shù)慢性斑禿的病例仍有其診斷價值。Zhao等[25]還發(fā)現(xiàn),在彌漫性斑禿組中,嗜酸性粒細胞計數(shù)與單核細胞,CD3+、CD4+和CD8+T細胞計數(shù)呈正相關,且正如前面所提,外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)升高的斑禿患者,肥大細胞在淺層血管和深層毛囊周圍的浸潤多于嗜酸性粒細胞計數(shù)正常的患者[22],這提示嗜酸性粒細胞與單核細胞,CD3+、CD4+和CD8+T細胞以及肥大細胞都可能共同參與了斑禿的發(fā)病。此外,斑禿患者tIgE或sIgE水平較高,且病變部位嗜酸性粒細胞的浸潤與血清IgE水平呈正相關[22]。對斑禿合并外源性特應性皮炎患者頭皮皮損進行病理分析,可見淋巴細胞和嗜酸性粒細胞密集浸潤,且經Dupilumab治療后毛球周圍淋巴細胞和嗜酸性粒細胞的數(shù)量減少,這些發(fā)現(xiàn)均說明Ⅱ型免疫也參與斑禿的發(fā)病[26]。

2.3樹突狀細胞 樹突狀細胞(dendritic cells, DCs)可分為漿細胞樣樹突狀細胞(plasmacytoid dendritic cells, PDCs)和髓樣樹突狀細胞(myeloid dendritic cells, MDCs)。MDCs是駐留在正常皮膚中的抗原呈遞細胞,而PDCs通常存在于淋巴組織,具有抗原呈遞和固有免疫標志物的作用[27]。皮膚DCs合成的大量維生素A,可以通過增加Th2細胞因子,降低Th1細胞因子來調節(jié)免疫耐受,同時調節(jié)毛囊周期和免疫反應,進而影響斑禿的進展[11]。在病理狀態(tài)下,PDCs被招募到皮膚上,經Toll樣受體激活,產生大量的1型IFN(IFN-α和IFN-β)。毛囊球周區(qū)域PDCs的存在、斑禿病變處大量IFNα以及IFNα本身誘導疾病的能力都有利于PDCs在斑禿發(fā)病中起著啟動作用[27]。1型IFN還可抑制IFN-γ反應,同時調節(jié)濾泡輔助性T細胞與CD4+效應T細胞分化的平衡,可能為1型IFN增強Th2反應提供了潛在的機制[28]。Gong等[29]的研究發(fā)現(xiàn),TSLP/OX40L/IL-13通路可作為重度斑禿患者DPCP治療反應的預測指征。而TSLP在DCs的活化和遷移中起重要作用,OX40L是DCs表達的TNF超家族成員之一。因此DPCP在重癥斑禿治療的作用機制之一可能是DCs通過TSLP/OX40L/IL-13通路,啟動和維持Ⅱ型免疫反應[29]。

3 結語

綜上所述,盡管斑禿仍是一個以Ⅰ型免疫反應為主的疾病,但Ⅱ型免疫反應中的IL-4、IL-13等細胞因子與肥大細胞、嗜酸性粒細胞等與斑禿的易感性、嚴重性和遷延性存在密切聯(lián)系。目前為止,對斑禿中Ⅱ型免疫反應的認識仍然有限,針對Ⅱ型免疫反應體系中的靶點有待進一步確認,以開發(fā)新的斑禿精準治療方案。