喻光蓮,何黎,劉彤云

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一種以瘙癢為特征的常見(jiàn)慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病,與遺傳、環(huán)境和免疫因素有關(guān)。AD在兒童和成人中的患病率為10%,每年治療的成本超過(guò)40億美元。此外,AD的患者發(fā)生過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、哮喘或食物過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。因此探究AD的發(fā)病機(jī)制對(duì)于控制和治療嚴(yán)重AD具有重要作用。上皮細(xì)胞衍生的胸腺基質(zhì)淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)觸發(fā)了樹突狀細(xì)胞(dendritic cell, DC)介導(dǎo)的Th2炎癥反應(yīng),被證明在調(diào)節(jié)各種過(guò)敏性疾病(如特應(yīng)性皮炎、哮喘)的炎癥反應(yīng)方面至關(guān)重要[1]。本文總結(jié)了TSLP的生物學(xué)特性,闡述了TSLP-TSLP受體(TSLP receptor, TSLPR)介導(dǎo)信號(hào)的分子機(jī)制及其在AD中的重要作用,以闡明TSLP-TSLPR信號(hào)通路可能作為AD的潛在治療靶點(diǎn)并提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 TSLP-TSLPR介導(dǎo)信號(hào)的分子機(jī)制

1.1TSLP的介紹 胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)是一種由多個(gè)N連鎖糖基化位點(diǎn)和6個(gè)半胱氨酸殘基組成的具有4個(gè)α-螺旋束結(jié)構(gòu)的類似IL-7的細(xì)胞因子,是IL-2細(xì)胞因子家族的成員[2]。TSLP最早是在小鼠胸腺基質(zhì)細(xì)胞系的培養(yǎng)上清液中發(fā)現(xiàn)的,小鼠TSLP位于小鼠18號(hào)染色體上,是一種由140個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)[3]。人類TSLP基因位于染色體5q22.1,盡管人類和小鼠TSLP在染色體位置上不同,并且只有40%的序列同源性,但兩者似乎在功能上非常相似[4]。TSLP主要由腸道和肺上皮細(xì)胞、皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞表達(dá),也可由氣道平滑肌細(xì)胞、IgE受體活化的肥大細(xì)胞、人CD68巨噬細(xì)胞、蛋白酶活化的嗜堿性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和癌細(xì)胞產(chǎn)生,尚未觀察到由其他淋巴造血細(xì)胞產(chǎn)生,包括嗜中性粒細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞[5]。TSLP在呼吸道病毒[6]、細(xì)菌[7]、過(guò)敏原[8]、香煙煙霧提取物[9]等因素刺激下合成。此外,多種細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)TSLP的表達(dá),由IL-4、IL-13和TNF-α激活的氣道平滑肌細(xì)胞(ASMC)和由TNF-α和IL-1β激活的角質(zhì)形成細(xì)胞比單獨(dú)培養(yǎng)的細(xì)胞表達(dá)更高水平的TSLP mRNA[10]。

人類TSLP具有兩種受獨(dú)立啟動(dòng)子編碼的亞型:一種是長(zhǎng)亞型TSLP(lfTSLP)呈促炎性,由4個(gè)外顯子組成,在炎癥條件下上調(diào);另一種是短亞型TSLP(sfTSLP)是在穩(wěn)態(tài)條件下表達(dá)的主要亞型,能夠抗炎和調(diào)節(jié)動(dòng)態(tài)平衡,與lfTSLP相比它缺少兩個(gè)外顯子[11]。這兩種人類TSLP亞型的表達(dá)模式取決于組織定位和疾病狀態(tài)。lfTSLP在特應(yīng)性皮炎、哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎和煙草暴露的口腔黏膜中上調(diào),而在健康組織中則不表達(dá)[11-12]。在一項(xiàng)體外研究[12]中,當(dāng)培養(yǎng)的皮膚和口腔角質(zhì)形成細(xì)胞暴露于促炎因子如干擾素γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)與白細(xì)胞介素1β(IL-1β)時(shí),發(fā)現(xiàn)lfTSLP mRNA和蛋白質(zhì)上調(diào)。與lfTSLP相比,sfTSLP是健康組織中表達(dá)的TSLP的主要形式,包括健康的口腔上皮、皮膚表皮、唾液腺和腸上皮細(xì)胞[11-12]。在炎癥條件下,在AD的病變部位和克羅恩病患者的腸道中觀察到sfTSLP下調(diào)[11]。然而,目前sTSLP抑制炎癥的機(jī)制尚未研究清楚。

大多數(shù)研究都沒(méi)有區(qū)分TSLP亞型,無(wú)論是在mRNA水平上還是在蛋白質(zhì)水平上,大多數(shù)學(xué)者將兩者統(tǒng)稱為“TSLP”。然而,以前只有l(wèi)fTSLP在蛋白質(zhì)水平上被描述過(guò),sfTSLP蛋白表達(dá)的證據(jù)非常少,因此TSLP的功能研究一直局限于研究lfTSLP蛋白的影響,而無(wú)法生成sfTSLP特異性抗體試劑是阻礙此類研究的主要問(wèn)題。Bjerkan等[12]發(fā)現(xiàn),與lfTSLP相比,無(wú)論是在mRNA水平還是在蛋白水平上,sfTSLP是構(gòu)成性表達(dá),在炎癥因子的反應(yīng)中僅輕度上調(diào),并且合成的sfTSLP沒(méi)有激活CD1c(+)樹突狀細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄STAT5信號(hào)傳導(dǎo)的信號(hào)換能器和激活器,也沒(méi)有干擾lfTSLP激活STAT5。鑒于TSLP基因的兩種表達(dá)產(chǎn)物具有不同的生物學(xué)性質(zhì),在未來(lái)分析這兩種TSLP亞型具有一定的重要性。

1.2TSLP-TSLP受體的相互作用 TSLP通過(guò)與IL-7受體α鏈(IL-7Rα)和TSLP受體鏈(TSLPR)建立三元復(fù)合物來(lái)啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[13]。TSLPR與TSLP具有高親和力(KD=32 nmol/L),而IL-7Rα與TSLPR沒(méi)有單獨(dú)的親和力,然而IL-7Rα可以以高親和力(KD=29 nmol/L)招募到TSLP:TSLPR復(fù)合物,使這種二元組裝成為有效信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的先決條件[14]。TSLP首先與同源的TSLPR相互作用,從而增強(qiáng)IL-7Rα的募集和細(xì)胞外三元復(fù)合物的形成,導(dǎo)致JAK1和JAK2的激活,進(jìn)而誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活子5A(STAT5A)和5B(STAT5B)的活化[15];被酪氨酸磷酸化的STAT5,從受體復(fù)合物中釋放出來(lái),二聚化并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核并以序列特異性結(jié)合DNA 形成STAT5-DNA復(fù)合物,從而啟動(dòng)基因CIS的轉(zhuǎn)錄和炎癥因子的表達(dá)[16]。lfTSLP以該途徑傳導(dǎo)信號(hào),目前尚不清楚sfTSLP信號(hào)是否也通過(guò)TSLPR和IL-7Rα復(fù)合物傳導(dǎo)信號(hào),可能有另一種信號(hào)機(jī)制。Harada等[17]已經(jīng)證明,lfTSLP是誘導(dǎo)Th2炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子,通過(guò)對(duì)人支氣管上皮細(xì)胞中TSLP基因的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)在lfTSLP的啟動(dòng)子區(qū)域SNP rs3806933(-847C>T)為轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白(AP)-1創(chuàng)建了一個(gè)結(jié)合位點(diǎn),增強(qiáng)了AP-1與調(diào)控元件的結(jié)合。

1.3TSLP和TSLPR的生物學(xué)特性 TSLP是一種參與生理和病理免疫相關(guān)活動(dòng)的細(xì)胞因子。由胸腺中的Hassall小體上皮細(xì)胞產(chǎn)生的TSLP,具有穩(wěn)態(tài)活性,并誘導(dǎo)DC的成熟并驅(qū)動(dòng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells, Tregs)的發(fā)育[18]。在腸道中,由腸上皮細(xì)胞表達(dá)的TSLP可作用于非炎癥性DC,這些DC產(chǎn)生IL12p70的能力降低,并驅(qū)動(dòng)可誘導(dǎo)Tregs的分化[19]。TSLP可導(dǎo)致髓系樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生大量的趨化因子IL-8和嗜酸性粒細(xì)胞超化因子(eotaxin)-2,吸引中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞,以及TARC(胸腺與活化調(diào)節(jié)趨化因子CCL17)和MDC(巨噬細(xì)胞衍生的趨化因子CCL22),吸引Th2細(xì)胞[20]。TSLP激活的樹突狀細(xì)胞通過(guò)OX40配體誘導(dǎo)幼稚CD4+T細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13和TNF-α,通過(guò)觸發(fā)IgE、嗜酸性物質(zhì)和黏液的產(chǎn)生而啟動(dòng)過(guò)敏性炎癥[21]。IL-4還可以進(jìn)一步上調(diào)CD4+T細(xì)胞上的TSLPR,從而形成一個(gè)正反饋回路[22]。TSLP除了通過(guò)抗原呈遞細(xì)胞對(duì)Th2細(xì)胞極化的影響外,還可以直接作用于T細(xì)胞,包括CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和Treg細(xì)胞。TSLP還可以通過(guò)Treg細(xì)胞中的TSLPR信號(hào)在皮膚依賴的Treg細(xì)胞免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。皮膚Treg細(xì)胞中TSLPR信號(hào)的缺失阻止了Treg細(xì)胞的激活,并使皮膚從促炎癥反應(yīng)迅速發(fā)展成致命的全身性炎癥[23]。TSLP還可以直接作用于巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、先天性淋巴細(xì)胞(ILCs)和嗜堿性粒細(xì)胞來(lái)促進(jìn)Th2細(xì)胞因子的反應(yīng)[24-26]。此外,在AD中,TSLP可直接作用于感覺(jué)神經(jīng)元的一個(gè)子集誘導(dǎo)瘙癢[27]。

2 TSLP在AD中的作用

AD是一種常見(jiàn)的炎癥性皮膚病,表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)的濕疹樣皮損,常常伴有頑固性瘙癢,導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前認(rèn)為可能與易感基因、環(huán)境因素、皮膚屏障完整性受損、皮膚微生物群和免疫紊亂之間的相互作用有關(guān)。TSLP是一種上皮細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子,可以通過(guò)DC、粒細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞或直接作用于CD4+T細(xì)胞,促進(jìn)Th2細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥。而促炎性細(xì)胞因子和Th2細(xì)胞因子是TSLP介導(dǎo)的免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)的潛在早期觸發(fā)因子,是在慢性期維持過(guò)敏性炎癥的因子。這說(shuō)明TSLP參與AD的發(fā)生和發(fā)展,AD的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)炎癥級(jí)聯(lián)正反饋循環(huán)。

有學(xué)者研究[28]發(fā)現(xiàn),與健康受試者相比,AD患者的血清TSLP水平顯著升高,提示TSLP可能在AD的發(fā)病機(jī)制中起促成作用。在AD患者皮損的表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了TSLP的高表達(dá),與未受累皮膚、鎳誘導(dǎo)的過(guò)敏性接觸性皮炎、皮膚型紅斑狼瘡患者的皮膚相比,AD患者皮損表皮中TSLP的表達(dá)更高[29]。Li等[30]局部應(yīng)用MC903(維生素D3的低鈣類似物)誘導(dǎo)TSLP在表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá),導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)特應(yīng)性皮炎樣表現(xiàn),表明角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的TSLP在AD中起著重要作用。TSLP在缺乏類視黃醇X受體(RXRs)-α和-β的皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞迅速表達(dá),在啟動(dòng)特應(yīng)性皮炎中起關(guān)鍵作用[31]。TSLP在AD發(fā)病機(jī)制中的重要性已通過(guò)轉(zhuǎn)基因小鼠得到證實(shí),Yoo等[32]證實(shí)在轉(zhuǎn)基因小鼠中TSLP在皮膚中的選擇性過(guò)度表達(dá)可導(dǎo)致自發(fā)性AD樣皮炎。

2.1TSLP基因多態(tài)性與AD的關(guān)系 AD是一種具有多因素發(fā)病機(jī)制的異質(zhì)性疾病,包括遺傳易感性以及環(huán)境和免疫因素。TSLP基因多態(tài)性影響這種疾病的嚴(yán)重程度和持久性,與AD發(fā)生和發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。Gao等[33]在一項(xiàng)多中心病例對(duì)照研究中證明了TSLP及其受體IL-7R和TSLPR與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。在歐美人群中,AD與3個(gè)TSLP單核苷酸多態(tài)性(SNP)(rs1898671、rs11466749和rs10043985)、4個(gè)IL-7R SNP(rs12516866、rs102113865、rs1389832和rs10058453),3個(gè)TSLPR SNP(rs36139698、rs36177645和rs36133495)顯著相關(guān)。此外,Margolis等[34]確定了rs2289278、rs1898671和rs1837253等幾種與TSLP相關(guān)的基因變異體增加了患特應(yīng)性皮炎的風(fēng)險(xiǎn)。Harada等[35]發(fā)現(xiàn),TSLP啟動(dòng)子中的SNP rs2289276和rs2289278為AP-1創(chuàng)造了一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)并增強(qiáng)lfTSLP的產(chǎn)生,并與兒童特應(yīng)性和成人哮喘的疾病易感性顯著相關(guān)。Wang等[36]證實(shí)了在對(duì)某些過(guò)敏原敏感的兒童中,遺傳易感性(TSLP rs2289278 CC基因型)顯著增加了AD的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2TSLP在AD獲得性免疫細(xì)胞中的作用 在卵清蛋白應(yīng)用誘導(dǎo)的AD小鼠模型中,朗格漢斯細(xì)胞中的TSLP-TSLPR作為表皮抗原呈遞細(xì)胞中的信號(hào)通路對(duì)誘導(dǎo)Th2型免疫反應(yīng)至關(guān)重要[37]。與健康受試者相比,AD患者的循環(huán)CD4+T細(xì)胞顯示出高水平的TSLPR表達(dá),并且循環(huán)TSLPR+、CD4+T細(xì)胞的水平與血清CCL17/TARC、IgE水平以及嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)[38],表明TSLPR是AD的潛在治療靶點(diǎn)。

2.3TSLP在AD先天性和其他細(xì)胞群中的作用 除了獲得性免疫細(xì)胞群外,嗜堿性粒細(xì)胞和天然淋巴細(xì)胞(innate lymphoid cells, ILCs)也是TSLP下游的重要固有細(xì)胞群[39]。TSLP促進(jìn)外周血嗜堿性粒細(xì)胞增多,表達(dá)TSLPR的嗜堿性粒細(xì)胞可以在小鼠體內(nèi)恢復(fù)Th2細(xì)胞依賴性免疫反應(yīng)[40]。在ILC亞群中,第2組ILCs(ILC2s)產(chǎn)生2型細(xì)胞因子IL-5和IL-13,并促進(jìn)肺和腸中的2型炎癥。ILC2s存在于健康人體皮膚中,也在AD患者的皮損中富集。ILC2s也存在于健康小鼠皮膚中,并對(duì)于AD樣小鼠模型的炎癥發(fā)展至關(guān)重要[26]。此外,Wilson等[27]證明,從角質(zhì)形成細(xì)胞釋放的TSLP直接作用于TRPA1陽(yáng)性感覺(jué)神經(jīng)元的子集,以觸發(fā)強(qiáng)大的瘙癢行為。這些數(shù)據(jù)表明TSLP是一種新的內(nèi)源性瘙癢原,可能通過(guò)瘙癢引起抓撓導(dǎo)致AD皮膚屏障的破壞,提示角質(zhì)形成細(xì)胞衍生的TSLP可以作為AD瘙癢的治療靶點(diǎn)。

2.4TSLP與AD患者皮膚微生物群的關(guān)系 在AD患者病變皮膚中金黃色葡萄球菌(S.aureus)的定植檢出率為70%,而在非病變皮膚中僅為39%[41]。金黃色葡萄球菌在AD患者中定植的患病率隨著疾病的嚴(yán)重程度而增加,這表明皮膚炎癥可能會(huì)加速金黃色葡萄球菌的定植。金黃色葡萄球菌通過(guò)產(chǎn)生一種蛋白酶,使其能夠滲透到具有絲聚蛋白(FLG)基因的突變的AD患者或小鼠的真皮中,進(jìn)入皮膚的細(xì)菌與活的免疫細(xì)胞直接接觸并刺激促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[42]。這說(shuō)明了表面微生物的異常滲透介導(dǎo)了與AD相關(guān)的免疫失調(diào)。Nakatsuji 等[42]證實(shí)了金黃色葡萄球菌進(jìn)入真皮與IL-4、IL-13、IL-22、TSLP和其他AD相關(guān)的細(xì)胞因子的表達(dá)增加直接相關(guān)。金黃色葡萄球菌膜中也通過(guò)Toll樣受體2/6發(fā)出信號(hào),并誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生TSLP[7]。

3 抗TSLP抗體治療AD

目前AD的治療方法包括保濕劑、局部外用糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素和一些免疫抑制劑(如環(huán)孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯),然而由于這些藥物具有明顯的副作用限制了它們的持續(xù)應(yīng)用。2017年,抗IL-4/IL-13抗體度普利尤單抗被批準(zhǔn)用于治療中重度難治性特應(yīng)性皮炎的成年患者,然而度普利尤單抗必須以相對(duì)較高的劑量皮下注射,治療費(fèi)用相對(duì)較高,有時(shí)對(duì)于中重度病例控制不佳,而且不能用于最常受AD影響的兒童。目前AD患者應(yīng)用度普利尤單抗1年以上的安全性和有效性的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)仍有待報(bào)道,比較度普利尤單抗與現(xiàn)有系統(tǒng)療法的試驗(yàn)也有待報(bào)道[43]。Janus激酶(JAK)抑制劑是一類靶向Janus激酶信號(hào)換能器和轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK-STAT)通路蛋白的新藥物。通過(guò)口服或局部使用JAK抑制劑,以抑制JAK-STAT通路的信號(hào)傳導(dǎo),可以阻止多種細(xì)胞因子的下游信號(hào)傳導(dǎo)。Wood等[44]在AD的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中研究了JAK抑制劑的療效和安全性,發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比,JAK抑制劑在AD患者中耐受性良好。但迄今為止報(bào)道的試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間很短(最多16周),需要更多試驗(yàn)驗(yàn)證關(guān)于這些新藥物的長(zhǎng)期安全性。鑒于現(xiàn)在許多中重度AD患者疾病得不到有效控制或?qū)ΜF(xiàn)有的治療方法反應(yīng)不佳,導(dǎo)致疾病負(fù)擔(dān)很高,對(duì)治療的滿意度普遍較低,因此一種安全有效的長(zhǎng)期治療方法是非常重要的。新的治療或預(yù)防措施對(duì)于阻止AD的進(jìn)展和中重度AD患者的額外治療選擇特別有意義。

如上所述,TSLP在AD的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。TSLP由表皮角質(zhì)形成細(xì)胞在各種刺激下釋放,同時(shí)TSLP有利于Th2反應(yīng)和瘙癢通路的激活。TSLP在AD的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用,是AD發(fā)病機(jī)制的一個(gè)有潛力的治療靶點(diǎn)。一種全人IgG2λ單克隆抗體,Tezepelumab(AMG157/MEDI9929)已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)。Tezepelumab與TSLP結(jié)合位點(diǎn)的關(guān)鍵部分結(jié)合,阻止其與TSLPR的相互作用,從而抑制多種下游炎癥途徑[45]。Tezepelumab已完成Ⅰ期和Ⅱa期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。在Ⅰ期研究中評(píng)估了單遞增和多次遞增劑量的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué),在健康和特應(yīng)性皮炎成年受試者中,Tezepelumab表現(xiàn)出可預(yù)測(cè)的線性藥代動(dòng)力學(xué)特征和可接受的安全性和耐受性[46]。在一項(xiàng)針對(duì)中度至重度AD的Ⅱa期研究中,113例患者按1∶1隨機(jī)分組,每2周給予280 mg皮下注射Tezepelumab或安慰劑,同時(shí)給予局部糖皮質(zhì)激素。Ⅱ期試驗(yàn)表明,與安慰劑組相比,Tezepelumab治療組的臨床改善率更高,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。

由于特應(yīng)性皮炎具有復(fù)雜的病理生理學(xué),其他細(xì)胞因子可能存在潛在的代償作用,阻斷一種細(xì)胞因子可能不足以緩解癥狀。因此,不同組合方法和不同細(xì)胞因子的阻斷可能更有效,例如度普利尤單抗和抗TSLP抗體藥物的組合,這種雙功能藥物目前正在開(kāi)發(fā)中。Venkataramani等[47]設(shè)計(jì)并開(kāi)發(fā)一種稱為Zweimab(ZM)的單價(jià)雙特異性抗體形式和一種稱為Doppelmab(DM)的二價(jià)雙特異性抗體,用于靶向TSLP和IL-13同時(shí)抑制這兩種細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)。在樹突狀細(xì)胞檢測(cè)中,雙特異性分子對(duì)靶向介導(dǎo)的細(xì)胞因子和趨化因子釋放表現(xiàn)出強(qiáng)烈的親和力和抑制作用,符合進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)[47]。當(dāng)形成ZM和DM時(shí),主導(dǎo)分子與靶標(biāo)緊密結(jié)合并發(fā)揮作用。

4 總結(jié)和展望

TSLP在維持免疫內(nèi)環(huán)境平衡和調(diào)節(jié)皮膚屏障炎癥反應(yīng)方面具有核心作用,越來(lái)越多的證據(jù)表明,通過(guò)抗體介導(dǎo)的TSLP中和作用靶向TSLP-TSLPR信號(hào)軸,可能是預(yù)防和可能治療AD的有益工具。針對(duì)TSLP治療不僅可以治療過(guò)敏原、病毒、煙草煙霧和柴油廢氣引發(fā)的各種哮喘,還可以治療AD,同時(shí)在AD等炎癥條件下有可能降低糖皮質(zhì)激素使用劑量。

TSLP的靶向治療是否包含兩種TSLP亞型,或者主要是其中一種,目前為止是未知的。如果短亞型也受到影響,那這種影響是負(fù)面的,應(yīng)該進(jìn)行量化。目前仍然不知道TSLP靶向治療這種方法的安全性,阻斷TSLP是否會(huì)導(dǎo)致感染和癌癥發(fā)展等風(fēng)險(xiǎn)。已有文獻(xiàn)證明,在不同的小鼠皮膚癌變模型中,TSLP/TSLPR信號(hào)的消除可加速腫瘤生長(zhǎng)。野生型皮膚中的TSLP過(guò)表達(dá)在皮膚中作為腫瘤抑制因子發(fā)揮作用,解釋了為何一些患有Th2過(guò)敏性疾病的個(gè)體患某些類型皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)降低[48]。然而TSLP也作為一種促生長(zhǎng)細(xì)胞因子出現(xiàn)在乳腺癌和胰腺癌中。有人認(rèn)為,TSLP作為促腫瘤或抗腫瘤的作用可能取決于腫瘤的類型或TSLP水平。TSLP水平可能決定其是否促進(jìn)或抑制腫瘤的發(fā)展和生長(zhǎng),臨界點(diǎn)可能因特定環(huán)境中促腫瘤炎癥環(huán)境的強(qiáng)度而異。低于這個(gè)假設(shè)閾值,TSLP將具有中性或促腫瘤作用;高于這個(gè)閾值,TSLP則是一種有效的腫瘤抑制因子。因此,有必要對(duì)抗TSLP抗體的藥理作用進(jìn)行更深入的研究,并與干擾不同途徑的其他單抗進(jìn)行直接比較。阻斷TSLP信號(hào)可能會(huì)對(duì)AD產(chǎn)生顯著的臨床效果,需要進(jìn)一步研究以確定抗TSLP抗體(包括單抗和雙抗)在AD中的療效,需要在未來(lái)進(jìn)行更深入的研究。