黃博之 綜述 邵毅 審校

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科,南昌 330006

干眼是一種由淚液質(zhì)、量和動力學(xué)改變引起的多因素疾病,主要特征為淚膜不穩(wěn)定及眼表微環(huán)境失衡,可有眼部不適、視覺障礙、神經(jīng)損傷等癥狀[1]。支配角膜和結(jié)膜的感覺神經(jīng)纖維接受眼表的刺激(如外界環(huán)境溫度、機械力作用、化學(xué)物質(zhì)、藥物等),整合信息傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)以激活相關(guān)感覺和保護性應(yīng)答反應(yīng)的產(chǎn)生(如分泌淚液、眨眼等)[2]。角膜感覺神經(jīng)可分為3類,其中機械傷害感覺型神經(jīng)纖維可以感受外界的機械刺激,混合型感覺神經(jīng)纖維(多模有害刺激感受器)可以感受外源性刺激及內(nèi)源性炎癥介質(zhì),而冷覺感覺型纖維(冷受體感覺神經(jīng)元)可以感受眼表的溫度、濕度及淚液滲透壓變化[3-5]。

角膜表面的冷受體作為三叉神經(jīng)末梢具有特殊性質(zhì)的感受器,既是冷覺感知通路的重要組成結(jié)構(gòu),又是調(diào)節(jié)眼表濕度的神經(jīng)環(huán)路的一部分,因此可被溫度變化、淚液蒸發(fā)及其引起的眼表干燥和高滲淚液激發(fā),傳遞信息并對眨眼頻率、淚液分泌進行自發(fā)調(diào)節(jié)[2,6-9]。由此推斷,冷受體感受器的異常神經(jīng)活動與干眼的臨床表現(xiàn)存在一定關(guān)聯(lián)。

1 角膜表面冷受體參與感覺調(diào)節(jié)

1.1 角膜表面冷受體參與冷覺調(diào)節(jié)

冷受體主要依賴周圍神經(jīng)末梢實現(xiàn)冷覺感知,在其分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中,瞬時受體電位(transient receptor potential,TRP)離子通道發(fā)揮著重要的作用[8,10]。TRP通道包括TRPA、TRPC、TRPM、TRPML、TRPP、TRPV 6個亞家族,在人體廣泛分布并可調(diào)節(jié)人體多種感覺的產(chǎn)生和傳遞,如嗅覺、冷覺、痛覺等[11]。TRPM8(transient receptor potential melastatin 8)通道作為TRPM亞家族的成員之一,為可被寒冷、電壓、pH值及多種化學(xué)物質(zhì)激活的具有Ca2+、Mg2+通透性的非選擇性陽離子通道,參與炎癥反應(yīng)、腫瘤、冷覺、痛覺、細胞增生等生理病理過程的調(diào)控[12-13]。

分布在身體大多部位的冷受體感覺神經(jīng)中存在IKD和ITRPM82種互為拮抗的電流,ITRPM8傳遞寒冷刺激產(chǎn)生的興奮而IKD阻滯興奮傳遞[10]。在三叉神經(jīng)眼支,IKD電流相關(guān)離子通道缺失,使得ITRPM8在寒冷信號的傳導(dǎo)中占據(jù)重要地位,因此分布于眼表的冷受體相比于身體其他部位對溫度變化更為敏感,可以辨別出低于0.5 ℃的微妙變化。在TRPM8通道的聯(lián)合作用下,角膜冷受體感覺神經(jīng)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)及時傳遞寒冷信號,誘導(dǎo)冷覺產(chǎn)生。

干眼患者淚膜不穩(wěn)定,淚液蒸發(fā)、淚膜干燥狀態(tài)可活躍TRPM8通道,在眼表冷受體接收寒冷信號刺激的過程中發(fā)揮促進作用。Corcoran等[14]的臨床對照研究發(fā)現(xiàn)干眼患者較健康對照對溫度下降更為敏感,證實干眼患者更易因角膜溫度變化而產(chǎn)生冷覺。

1.2 角膜表面冷受體參與眼表干澀感及痛覺的產(chǎn)生與調(diào)節(jié)

人冷覺感受神經(jīng)纖維分為低閾值和高閾值2種。正常生理狀態(tài)下,低閾值冷受體自發(fā)放電活動不引起明顯感覺;當(dāng)溫度或濕度變化明顯時高閾值冷受體活動強度增強,可以產(chǎn)生輕微的角膜干澀感;當(dāng)角膜干燥程度嚴重至角結(jié)膜上皮細胞或神經(jīng)損傷時,也可同時刺激多模有害刺激感受器活動引起更為強烈的不適[8,15-19]。

眼表感覺神經(jīng)興奮性神經(jīng)沖動的釋放頻率和中樞系統(tǒng)感覺的強弱,與刺激的強度有關(guān)。一定范圍內(nèi),角膜溫度變化越大、淚液蒸發(fā)量越大則興奮性脈沖頻率越高,不適感越強烈[15-16]。同理,淚液滲透壓的升高也可引起興奮性放電頻率增加,產(chǎn)生眼部干澀感[8]。

在眼表溫度、濕度變化的情況下,干眼患者淚液分泌障礙,無法對該變化做出相應(yīng)調(diào)節(jié),而角膜冷受體興奮放電,故不適感較健康人更為明顯。隨著干眼患病時間延長,患者淚膜穩(wěn)定性進一步下降,也將強化角膜對刺激信號強度的感知,使得不適感有加重的可能。

當(dāng)角膜神經(jīng)遭受創(chuàng)傷時,即使沒有淚液質(zhì)或量的改變或淚膜穩(wěn)態(tài)失衡,也可產(chǎn)生不適感或異常的眨眼反射。因為神經(jīng)損傷可造成其支配部位的多模有害刺激感受器和機械傷害感受器對刺激的敏感性喪失,而其周圍的冷受體感覺神經(jīng)異常自發(fā)性放電。這一機制可以解釋長期干眼及眼表炎癥造成的疼痛、不適感及屈光手術(shù)后的干眼表現(xiàn)[20-21]。

2 角膜表面冷受體參與淚液分泌調(diào)節(jié)

淚液分泌分為基礎(chǔ)淚液分泌和反射性淚液分泌,基礎(chǔ)淚液分泌主要由冷受體感覺神經(jīng)自發(fā)釋放的神經(jīng)沖動來維持,反射性淚液分泌主要由感受外源刺激或內(nèi)源性炎癥介質(zhì)和多模有害刺激感受器激發(fā)[22-23]。

在正常情況下,高背景低閾值冷受體持續(xù)的自發(fā)放電可以促進淚腺和球狀分泌細胞的活動,從而維持和調(diào)節(jié)基礎(chǔ)淚液的分泌。在角膜溫度值合理范圍內(nèi),微小的溫度變化可引起其淚液分泌刺激的最大效應(yīng),當(dāng)溫度變化繼續(xù)增加時,該效應(yīng)強度不再發(fā)生較大變化而只能刺激淚液分泌量輕微增加[24]。低背景高閾值冷受體則需要更高強度的刺激才能激活。但也有研究者認為,高背景低閾值冷受體主要負責(zé)調(diào)控淚液分泌和眨眼頻率,而低背景高閾值冷受體則主要負責(zé)干燥感的產(chǎn)生[25],這一觀點有待考證。

為了研究干眼患者淚液分泌的調(diào)節(jié)活動,研究者通過切除小鼠或豬的淚腺對冷受體的功能進行觀察和探索。此類動物實驗中,可以看到淚腺切除使角膜冷受體對寒冷刺激反應(yīng)更強烈、自發(fā)放電活動更強[14,18]。由此可以推斷,在干眼患者發(fā)病進程中,基礎(chǔ)淚液的分泌由冷受體維持,同時眼表面的干燥和溫度的下降都可使冷受體活動興奮且更易被激活,以調(diào)控淚液分泌,維持淚膜穩(wěn)定。但由于干眼患者腺體等功能異常,不能達到理想的調(diào)節(jié)效果,干眼癥狀常得不到明顯緩解。

3 角膜感覺調(diào)控的相關(guān)影響因素

3.1 角膜表面冷受體對冷覺敏感度的性別差異

就干眼患病率而言,女性患者占比較大。Caudle等[26]研究發(fā)現(xiàn),雌性小鼠三叉神經(jīng)的TRPM8離子通道在接收皮膚表面?zhèn)魅肷窠?jīng)元刺激后于特定溫度范圍內(nèi)表達出比雄性小鼠更高活性的環(huán)狀核苷酸門控電流,使得雌性對低溫敏感性較雄性高,表明該通道對低溫的敏感性存在性別差異。目前角膜冷受體感覺神經(jīng)元的研究中尚未對性別因素引起的冷覺感知和淚液分泌調(diào)節(jié)活動的差異進行深入探索,而其所對應(yīng)的TRPM8通道內(nèi)電流活性的性別差異與女性干眼發(fā)病率高的臨床現(xiàn)象是否存在聯(lián)系值得進一步研究。

3.2 參與角膜冷覺調(diào)控的其他通路

通過對TRPM8相關(guān)基因敲除小鼠進行研究發(fā)現(xiàn),TRPM8通道缺陷不會導(dǎo)致冷受體對冷覺的感應(yīng)能力的完全喪失[2,8,10]。這些現(xiàn)象表明TRPM8通道不是冷刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的唯一途徑。那么在冷覺的產(chǎn)生中是否存在其他可感知低溫的離子通道,這些離子通道是如何發(fā)揮作用的,是進一步研究的方向。

TRPA1通道作為TRP通道之一,存在于多模有害刺激感受器中,可以感知低溫(<17 ℃)和辛辣物等刺激,產(chǎn)生不適感以及痛覺。然而,有研究結(jié)果表明,角膜的多模有害刺激感受器對低溫的敏感性差[3,27]。人部分皮膚黏膜表面有神經(jīng)纖維既可發(fā)揮冷受體作用又可被TRPA1通道激動劑和高強度低溫激活[28]。但目前尚不能斷定這部分神經(jīng)纖維歸屬哪種感受器,以及其在眼表的分布情況,未來在研究眼部相關(guān)感覺產(chǎn)生時,可以考慮該神經(jīng)纖維的影響。

3.3 角膜表面冷受體活動與年齡的相關(guān)性

在眾多臨床調(diào)查中,可以發(fā)現(xiàn)干眼也是老年群體比較常見的疾病。多種冷受體傳遞至副交感神經(jīng)的興奮信息強度是由其興奮性神經(jīng)元的總量和平均的脈沖頻率決定的,隨著年齡的增長,個體相關(guān)神經(jīng)末梢數(shù)量下降[6],興奮性神經(jīng)纖維可產(chǎn)生的總沖動減少,從而影響基礎(chǔ)淚液的分泌。同時,為盡可能抵抗淚液分泌降低帶來的影響,數(shù)量較少且仍有活性的冷受體感覺神經(jīng)元活動增加,導(dǎo)致更易產(chǎn)生不適感,這為老年患者干眼發(fā)病率較高的現(xiàn)象提供了依據(jù)。

4 相關(guān)藥物

TRPM8在冷受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和傳遞的重要性為相關(guān)藥物的臨床應(yīng)用提供了依據(jù)。

4.1 TRPM8興奮劑——薄荷醇

薄荷醇作為TRPM8興奮劑,在健康人體內(nèi)可以激活角膜冷受體的自發(fā)活動和冷激活活動,引起眼部的不適感和眨眼頻率提高,且該作用與其濃度密切相關(guān)[9,12]。在以豚鼠為研究對象的實驗中,當(dāng)藥物濃度低于200 μmol/L時,薄荷醇對TRPM8通道、冷受體感覺神經(jīng)產(chǎn)生激活效應(yīng),而隨著藥物濃度的升高,在短暫的興奮作用后轉(zhuǎn)為抑制效應(yīng)[8,14]。因此,推測在人體內(nèi)應(yīng)該同樣存在相似的趨勢,但臨界濃度值可能與動物不同。

薄荷醇不僅用于誘導(dǎo)健康人體冷痛覺的反應(yīng),也可削弱干眼患者冷受體的高放電頻率,減輕干眼造成的眼部痛感[29]。淚腺缺陷的豚鼠對薄荷醇藥物的敏感性較正常對照組更高[18]。干眼患者冷受體的興奮轉(zhuǎn)抑制效應(yīng)所需藥物濃度也比正常人更低[18]。此類作用可能與藥物對Na+通道活動的抑制有關(guān)[30]。薄荷醇也可作為多模有害刺激感受器中TRPA1離子通道的抑制劑發(fā)揮效用[31-32]。然而,有研究結(jié)果顯示,人角膜的多模有害刺激感受器對薄荷醇抑制TRPA1的效應(yīng)并不敏感[32],但暫時仍無法排除該離子通道活動性的改變對人體眼表冷痛覺傳遞的影響。鑒于薄荷醇藥物的興奮和抑制作用的轉(zhuǎn)換,用藥時需從病人實際狀態(tài)出發(fā),根據(jù)臨床表現(xiàn)和檢查結(jié)果合理安排藥量。

4.2 TRPM8抑制劑——卡沙西平

臨床常用抗癌藥奧沙利鉑是一種神經(jīng)毒性化療藥物,其對冷受體感覺神經(jīng)的作用與眼表長期干燥造成的影響相近,該藥物通過增加TRPM8表達造成皮膚神經(jīng)病變和冷刺激疼痛,而包括卡沙西平在內(nèi)的TRPM8抑制劑可以降低奧沙利鉑等化療藥物造成的冷疼痛并緩解神經(jīng)病變[30,33-34]。利用此機制也可緩解由化療藥物等造成的部分干眼不適感表現(xiàn)。

5 展望

冷受體作為角結(jié)膜表面含量豐富的感受器,其相關(guān)活動對正常人體眼表具有保護自身以免受外界刺激損傷的作用,可以維持角結(jié)膜的溫度和濕度。冷受體于干眼患者眼表異常的神經(jīng)活動可解釋干眼眼部不適感等相關(guān)癥狀。TRPM8通道在冷受體感知眼表冷覺和濕度變化中的作用不可忽視。在年齡與干眼的相關(guān)性得到合理解釋的同時,女性對低溫的敏感性相對較高是否與干眼發(fā)病率的性別差異有關(guān)值得進一步討論,對干眼發(fā)病的認識和治療或許可從雌激素方向取得進展,以上都為干眼藥物的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。同時干眼的治療,不局限于冷受體,多模有害刺激感受器和機械傷害感受器的活動也參與了干眼病理過程,均可為干眼研究提供方向和思路。

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