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        羅沙司他聯(lián)合卡格列凈治療糖尿病腎性貧血的療效

        2023-07-27 07:19:52卓冰潔吳毓霞明立亮
        西北藥學(xué)雜志 2023年4期
        關(guān)鍵詞:卡格列羅沙性貧血

        卓冰潔,韓 敏,吳毓霞,明立亮

        1.萬(wàn)寧市人民醫(yī)院藥劑科,萬(wàn)寧 571500;2.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,海口 570102

        據(jù)統(tǒng)計(jì)2017年我國(guó)糖尿病患病率已達(dá)11.2%[1],糖尿病前期以藥物治療為主,血糖控制不佳時(shí),會(huì)較早出現(xiàn)并發(fā)癥[2]。糖尿病腎病(diabetes nephropathy,DN)為糖尿病晚期嚴(yán)重微血管并發(fā)癥,超過30%的DN患者發(fā)展為終末期腎病,其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜[3-4],終末期腎病患者腎性貧血發(fā)病率高,與心血管事件和死亡等不良結(jié)局的發(fā)生顯著相關(guān)[5],腎性貧血的治療主要為藥物治療,其中促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin, EPO)、多糖鐵復(fù)合物較為常用,但對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后的改善不明顯[6]。羅沙司他是第2代低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)-脯氨酰羥化酶(prolyl hydroxylase,PHD)抑制劑,在腎性貧血的治療中具有較好的效果??ǜ窳袃糇鳛樾乱淮c-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體-2(sodium-glucose cotransportor-2,SGLT-2)抑制劑,不僅可以有效控制血糖,還可通過減少蛋白尿從而減輕腎臟炎癥、調(diào)節(jié)腎臟灌注狀態(tài)、增加EPO,保護(hù)腎臟和糾正貧血[7],本研究對(duì)羅沙司他聯(lián)合卡格列凈治療糖尿病腎病的療效進(jìn)行研究。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取萬(wàn)寧市人民醫(yī)院腎內(nèi)科收治的糖尿病腎性貧血患者122例,隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組,每組61例。2組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、血紅蛋白、高血壓的例數(shù)、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)和慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)分期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合糖尿病腎病貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];②自愿參與本研究者;③依從性良好者。排除標(biāo)準(zhǔn):①并發(fā)惡性腫瘤者;②伴有嚴(yán)重感染未控制者;③近12周有輸血治療者;④伴有嚴(yán)重其他疾病,如急性高血壓、心肌梗死等病情不穩(wěn)定者;⑤正在使用骨髓抑制藥物者。本研究已獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),研究?jī)?nèi)容均已告知患者,并簽署知情同意書。

        表1 2組一般資料的比較

        1.2 方法

        研究組予以羅沙司他和卡格列凈治療。羅沙司他[商品名:愛瑞卓,琺博進(jìn)(中國(guó))醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司,規(guī)格為50 mg],每次120 mg,飯前口服,每周3次,每4周監(jiān)測(cè)患者血紅蛋白的變化,并調(diào)整劑量,使血紅蛋白穩(wěn)定在110~120 g·L-1范圍內(nèi);當(dāng)血紅蛋白>130 g·L-1時(shí),可停止服藥,但需繼續(xù)監(jiān)測(cè)血紅蛋白的變化,若血紅蛋白<120 g·L-1時(shí),則繼續(xù)按照停藥前的劑量給藥??ǜ窳袃?商品名為怡可安,Janssen-Cilag International NV,規(guī)格為100 mg),起始劑量為每日1次,每次100 mg,腎小球?yàn)V過率≥60 mL·min-1且血糖控制不佳者可增至每日1次,每次300 mg。

        對(duì)照組予以EPO、鐵劑和卡格列凈治療??ǜ窳袃艚o藥方案同研究組。重組人促紅素注射液(商品名為益比奧,沈陽(yáng)三生制藥有限責(zé)任公司,規(guī)格為每支3 000 IU)皮下注射,起始劑量為每周75~100 IU·kg-1,分2次注射,若紅細(xì)胞壓積每周增長(zhǎng)低于0.5%,可于4周后按15~30 IU·kg-1增加劑量,使血紅蛋白穩(wěn)定在110~120 g·L-1范圍內(nèi),當(dāng)血紅蛋白>130 g·L-1時(shí),可停止用藥,但需繼續(xù)監(jiān)測(cè)血紅蛋白的變化,若血紅蛋白<120 g·L-1時(shí),則繼續(xù)以停藥前劑量的1/2給藥。多糖鐵復(fù)合物膠囊[商品名為紅源達(dá),青島國(guó)風(fēng)藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格為0.15 g(按鐵計(jì)算)],口服給藥,每日1次,每次2粒。

        2組治療時(shí)間均為3個(gè)月。

        1.3 觀察指標(biāo)

        1.3.1療效評(píng)價(jià) 治療12周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《腎性貧血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)》[9]。血紅蛋白較治療前水平增加20 g·L-1為效果顯著,血紅蛋白增加10~19 g·L-1為效果一般,未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)或血紅蛋白下降為無(wú)效??傆行?[(效果顯著的例數(shù)+效果一般的例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

        1.3.2貧血指標(biāo) 用LH755型全自動(dòng)血液分析儀(貝克曼醫(yī)療器械有限公司)檢測(cè)血細(xì)胞比容(hematocrit,Hct)和血紅蛋白(hemoglobin,Hb)。

        1.3.3代謝指標(biāo) 使用AU5800型全自動(dòng)生化分析儀(貝克曼醫(yī)療器械有限公司)檢測(cè)治療前、后2組鐵代謝指標(biāo)血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation,TSAT)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin,TRF)和鐵調(diào)素(hepcidin,Hepc)。

        1.3.4其他指標(biāo) 用NORMAN系列速率散射比濁分析儀(貝克曼醫(yī)療器械有限公司)檢測(cè)腎損傷指標(biāo)中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)。用全自動(dòng)尿液ACR分析儀(貝克曼醫(yī)療器械有限公司)檢測(cè)腎功能指標(biāo)尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rates,UAER)、尿白蛋白與尿肌酐的比值(urine albumin creatine ratio,UACR)。用生化微粒子酶免法(microparticle enzyme immunoassay,MEIA)檢測(cè)癌抗原19-9(cancer antigen 19-9,CA19-9)的水平。

        1.3.5不良反應(yīng) 對(duì)入組患者每7 d進(jìn)行電話隨訪,每28 d進(jìn)行門診復(fù)查,統(tǒng)計(jì)治療期間不良事件與藥物不良反應(yīng)發(fā)生的情況。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        2 結(jié)果

        2.1 療效的比較

        治療后,研究組效果顯著24例,效果一般36例,無(wú)效1例,總有效率為98.36%;對(duì)照組效果顯著22例,效果一般32例,無(wú)效7例,總有效率為88.52%。研究組總有效率高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

        2.2 貧血指標(biāo)的比較

        治療前,2組患者Hb、Hct比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組患者的Hb、Hct較治療前均升高,且研究組升高的程度較對(duì)照組更明顯,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表2。

        表2 2組貧血指標(biāo)的比較

        2.3 鐵代謝指標(biāo)的比較

        治療前,2組患者SF、TSAT、TRF和Hepc比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組患者的SF、TSAT和TRF均升高,且研究組升高的程度較對(duì)照組更明顯,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);2組患者的Hepc均降低,且研究組降低的程度較對(duì)照組更明顯,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表3。

        表3 2組鐵代謝指標(biāo)的比較

        2.4 其他指標(biāo)的比較

        治療前,2組患者CA19-9、UAER、NGAL和UACR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組患者的CA19-9、UAER、NGAL和UACR均降低,且研究組降低的程度較對(duì)照組更明顯,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表4。

        表4 2組其他指標(biāo)的比較

        2.5 不良反應(yīng)、不良事件發(fā)生情況的比較

        隨訪期間122例患者均未失訪。研究組不良反應(yīng)、不良事件的發(fā)生率為4.92%,對(duì)照組不良反應(yīng)、不良事件的發(fā)生率為18.03%,研究組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

        3 討論

        近年,DN在我國(guó)的發(fā)病率逐年升高,其可能成為導(dǎo)致終末期腎病的主要原因。貧血為DN的常見并發(fā)癥,其具體的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜,目前研究發(fā)現(xiàn)該病的發(fā)生與氧化應(yīng)激、EPO等關(guān)系密切。HIF和PHD作為EPO合成的重要步驟,HIF可使EPO基因啟動(dòng)子沉默并且干擾鐵的轉(zhuǎn)運(yùn),引發(fā)貧血,誘發(fā)患者生理功能紊亂,最終導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生率及死亡風(fēng)險(xiǎn)上升[10-11]。應(yīng)用鐵劑治療,吸收差、療程長(zhǎng),且可能由于出現(xiàn)獲得性鐵超負(fù)荷導(dǎo)致多器官損傷從而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命[12]。EPO由于費(fèi)用高、儲(chǔ)存難,且部分患者敏感性較差,故使其的使用受到一定的限制。HIF的過多表達(dá)為導(dǎo)致DN貧血的主要原因,以羅沙司他為代表的HIF-PHD抑制劑能對(duì)HIF進(jìn)行反向調(diào)控,降低HIF的穩(wěn)定性,并且調(diào)控EPO基因的轉(zhuǎn)錄和鐵代謝,從而有效改善貧血[13]??ǜ窳袃舫哂薪堤堑淖饔猛?還能通過調(diào)節(jié)血壓、降低腎小球?yàn)V過率等途徑延緩DN的進(jìn)展,通過增加EPO糾正貧血。

        本研究結(jié)果顯示,研究組的總有效率(98.36%)高于對(duì)照組(88.52%),研究組Hb和Hct升高的程度較對(duì)照組更明顯,治療后研究組SF、TSAT和TRF均升高,Hepc降低,且均較對(duì)照組的變化更明顯,表明羅沙司他聯(lián)合卡格列凈對(duì)DN貧血的改善更明顯。CHEN N等[14]的研究發(fā)現(xiàn),羅沙司他顯著改善腎性貧血患者的Hb,降低Hepc,進(jìn)一步佐證了羅沙司他對(duì)腎性貧血的療效。研究組SF、TRF和TSAT的升高與羅沙司他對(duì)HIF的負(fù)向調(diào)控有關(guān),羅沙司他能升高EPO,降低Hepc,并且使鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)率提高??ǜ窳袃艨筛纳颇I功能,抑制腎臟炎癥反應(yīng),升高EPO[15]。卡格列凈與羅沙司他聯(lián)用,能夠進(jìn)一步提高對(duì)DN貧血的療效。

        CA19-9為腫瘤相關(guān)的蛋白抗原,在DN患者血清中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài),而且隨著DN的進(jìn)展,其表達(dá)量呈現(xiàn)上升的趨勢(shì),以往的研究結(jié)果顯示[16],DN患者CA19-9的水平隨尿白蛋白排泄量的增多而增高,可能由于腎功能受損影響對(duì)其的排泄,炎癥因子如腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素的水平升高都會(huì)使DN貧血加重,從而進(jìn)一步對(duì)CA19-9、UAER的水平造成影響。NGAL作為分泌性糖蛋白,可以直接影響鐵的轉(zhuǎn)運(yùn),介導(dǎo)DN貧血的發(fā)生,其升高程度還可反映腎臟受到損傷的程度[17]。UACR作為監(jiān)測(cè)尿蛋白排出情況的一種新的、可靠的方法,其與UAER都可以用于監(jiān)測(cè)腎功能。本研究發(fā)現(xiàn),治療后2組的CA19-9,UAER、NGAL和UACR均降低,且治療后研究組的CA19-9、UAER、NGAL和UACR較對(duì)照組均明顯降低(P<0.05),表明羅沙司他聯(lián)合卡格列凈對(duì)DN患者的腎功能具有一定改善作用,羅沙司他可使EPO升高,改善機(jī)體微環(huán)境,在一定程度上減輕炎癥對(duì)腎臟的影響,保護(hù)腎臟血管內(nèi)皮。同時(shí),羅沙司他有改善腎臟微環(huán)境的作用,其聯(lián)合卡格列凈可降低腎小球?yàn)V過率,從而減輕DN對(duì)腎臟的損傷,兩者協(xié)同更好地降低了尿白蛋白的產(chǎn)生。周賽君等[18]的研究顯示,SGLT-2可通過降低患者的體質(zhì)量、尿酸和血壓等間接對(duì)腎臟起保護(hù)作用。

        本研究發(fā)現(xiàn),研究組不良事件的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,其原因可能是羅沙司他抑制HIF的分泌,從而降低了心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。此外,EPO短暫使用對(duì)血管有保護(hù)作用,但該藥的長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮增生,反過來(lái)增加心腦血管意外的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。

        綜上所述,羅沙司他聯(lián)合卡格列凈治療糖尿病腎性貧血療效更佳,可提高鐵利用率、減少蛋白尿、改善腎功能,有較高的應(yīng)用價(jià)值。

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