尹小丹，鄭 莉，張峻華，楊維清

(西華大學理學院，四川 成都 610041)

肺癌是全世界最常見和致命的惡性腫瘤之一，也是全世界癌癥死亡的主要原因。前些年已經出現(xiàn)了幾種間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑(例如克唑替尼，色瑞替尼和艾樂替尼)來治療ALK陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)。盡管這些ALK抑制劑表現(xiàn)出良好的治療效果，但隨著時間的推移，它們中的大多數不可避免地產生耐(抗)藥性。因此，有必要開發(fā)新的更有效的ALK抑制劑。勞拉替尼是一種由美國輝瑞公司研發(fā)的新型的目前最有效的ALK抑制劑，是專門設計用于克服抑制劑抗性ALK突變并穿透血腦屏障的大環(huán)抑制劑，是一種可逆的，具有ATP競爭性的ALK和c-ros癌基因1(ROS1)小分子抑制劑，已在美國被批準用于治療ALK陽性的NSCLC。

圖1 勞拉替尼的結構式

近年來，國內外的眾多企業(yè)及研究機構均對勞拉替尼的合成進行不斷的探究和優(yōu)化。5-氟-2-碘苯乙醇(圖2，化合物2)作為勞拉替尼的關鍵中間體之一，目前現(xiàn)有文獻鮮見對該物質合成進行研究。因此，對5-氟-2-碘苯乙醇的合成研究對勞拉替尼的合成具有重要意義。

圖2 5-氟-2-碘苯乙醇的結構式

1 實 驗

1.1 實驗試劑和儀器

鹽酸、亞硝酸鈉、無水氯化鎂、無水硫酸鎂、氯化鈉、碳酸氫鈉、碘化鉀、碘化亞銅、三氯化鋁、三乙胺、冰乙酸、甲醇、二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EA)、乙腈、正己烷、甲叔醚、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙酰氯、醋酸酐，二碳酸二叔丁酯，均為分析純，成都科龍化學試劑有限公司；5-氟-2-氨基苯甲酸、丙二酸二乙酯(DEM)、硼氫化鈉、4-氟苯胺、鄰苯二甲酸酐，均為分析純，成都華捷明生物科技有限公司；所有試劑使用前均未經進一步處理直接使用；去離子水為實驗室自制二次水；數據分析采用：Varian Unity INOVA-400 MHz核磁共振儀，美國Varian公司。

1.2 中間體5-氟-2-碘苯甲酸(化合物a2)的合成

先以5-氟-2-氨基苯甲酸為原料經過重氮化反應、碘化和酰氯化反應得到5-氟-2-碘苯甲酰氯；該中間體再在堿性條件下發(fā)生取代反應后，進一步水解和硼氫化鈉發(fā)生還原反應后得到目標化合物5-氟-2-碘苯乙醇(圖3)。

圖3 化合物2的合成方法

將碘化鉀(4.28 g，26 mmol)和碘化亞銅(1.24 g，6.5 mmol)加水溶解后置于冰浴；將 5-氟-2-氨基苯甲酸(2.00 g，13 mmol)置于冰浴，加入2 mol/L鹽酸溶液(20 mL)，磁力攪拌至溶解。亞硝酸鈉(0.89 g，13 mmol)加水溶解后滴加到上述反應中，反應液逐漸變澄清，待滴加完成，冰浴反應1.5 h，緩慢滴加到上述碘化鉀和碘化亞銅溶液中，滴加完成后室溫攪拌反應18 h，將反應液進行抽濾，用水洗滌濾餅3次，濾餅干燥完成后的濾餅用適量甲基叔丁基醚溶解，回流反應30 min后冷卻到室溫，抽濾，用20 mL甲基叔丁基醚洗滌濾餅3次，干燥，減壓濃縮得到化合物a2，2.46 g黃色固體，產率72%。1H NMR (400 MHz，d-DMSO)δ13.63 (s，1H)，8.38～7.87 (m，1H)，7.55 (d，J=9.2 Hz，1H)，7.18 (d，J=8.4 Hz，1H)。

1.3 中間體5-氟-2-碘苯乙酮(化合物a4)的合成

在密閉的體系中，將a2(2.00 g，7.5 mmol)、亞硫酰氯15 mL和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)混合后，于恒溫加熱磁力攪拌器中80 ℃回流2 h，冷卻至室溫，減壓蒸餾至液體蒸干得到中間體a3，酰氯化的中間體a3由于活性較高，且容易水解，不需純化直接用于下一步反應。

將丙二酸二乙酯(1.5 mL，9.9 mmol)、無水氯化鎂(1.50 g，15.7 mmol)、三乙胺(4 mL，28.8 mmol)溶于乙酸乙酯，室溫下攪拌1 h，后轉移至冰浴。將中間體a3的乙酸乙酯溶液在小于5 ℃的環(huán)境中逐滴加入到上述已冷卻至0 ℃的反應中，加畢，溫熱至室溫，攪拌反應4 h，滴加濃鹽酸直至反應液變得澄清透明，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮，加乙腈溶解，轉移至水熱反應釜中，再加入適量水，密封，逐步升溫至150 ℃，3 h后停止反應，冷卻至室溫后開釜，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，加入飽和氯化鈉溶液反萃取1次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到粗產物，粗產物經300～400目硅膠純化，得到化合物a4，棕色液體，產率37%。1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ7.88 (dd，J=8.7，5.3 Hz，1H)，7.18 (dd，J=8.6，3.0 Hz，1H)，6.96～6.81 (m，1H)，2.61 (s，3H)。

1.4 目標物5-氟-2-碘苯乙醇(化合物2)的合成

將a4(0.50 g，1.89 mmol)的甲醇溶液在冰浴中冷卻，向其中分批加入硼氫化鈉(0.07 g，1.89 mmol)，冰浴反應，TLC(V正己烷/V乙酸乙酯=10∶1)中控，待反應完后加入稀鹽酸直至體系無氣泡產生，用碳酸氫鈉調節(jié)pH 7～8，用EA萃取，取有機層，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到粗產物，粗產物經300～400目硅膠純化，得到化合物2，淡黃色固體，產率90%。1H NMR (400 MHz，d-DMSO)δ7.80 (dd，J=8.6，5.7 Hz，1H)，7.30 (dd，J=10.4，3.1 Hz，1H)，6.92 (d，J=3.1 Hz，1H)，5.58 (d，J=3.9 Hz，1H)，4.73 (s，1H)，1.26 (d，J=6.3 Hz，3H)。

2 結果與討論

2.1 合成路線選擇

考慮到上述方法中由于a2～a4的步驟繁雜(圖3)，導致合成步驟冗長且產率低等劣勢。因此，我們嘗試簡化步驟、提高反應收率，考慮能否直接以4-氟苯胺為原料進行目標產物合成方法的探索(圖4)。首先對氨基進行保護(分別采用乙?；oc保護劑、芐基進行保護)，再乙?；磻缓笠来芜M行脫保護，重氮化、還原反應得到目標化合物2。實驗結果發(fā)現(xiàn)：上了保護基后，再對中間體化合物b2～b4分別進行乙?；磻?，再進行乙酰化反應，收率極低。我們分析其可能原因是：電子效應和空間位阻效應的綜合影響導致收率極低。我們綜合考慮合成難度、收率、成本等因素，最后放棄了該合成路線。

圖4 化合物2的合成方法

2.2 中間體5-氟-2-碘苯乙酮(化合物a4)合成條件優(yōu)化

考慮到上述方法(圖3)中由于a2～a4的產率偏低，因此，我們嘗試進行合成條件的優(yōu)化，以期提高反應收率?；衔颽2～a3的合成方法固定不變(見上述合成實驗部分化合物a3的合成方法)。

2.2.1 堿性催化劑篩選

中間體5-氟-2-碘苯乙酮(化合物a4)合成，堿性催化劑分別選擇了甲胺(水溶液)、二乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等堿性催化劑進行對比研究?；衔颽3到化合物a4合成：選擇EA作為反應溶劑，無機鹽選擇無水氯化鎂(2當量)，反應溫度為150 ℃，反應時間5 h，不同催化劑，其反應效果存在明顯差別(表1)。采用甲胺和二乙胺作為堿性催化劑，是柱色譜分離收率均小于5%(表1，Entry 1、2)。采用三乙胺和DMAP作為堿性催化劑，柱色譜分離收率均分別為35%、33%(表1，Entry 3、4)。綜合成本和收率因數，我們最后選擇三乙胺作為堿性催化劑。

表1 不同堿性催化劑對化合物a4合成的影響

2.2.2 無機鹽催化劑篩選

中間體5-氟-2-碘苯乙酮(化合物a4)合成，無機鹽分別選擇了氯化鈉、硫酸鈉、氯化鎂、硫酸鎂等無機鹽催化劑進行對比研究。化合物a3到化合物a4合成：選擇EA作為反應溶劑，堿性催化劑選擇三乙胺(4當量)，反應溫度為150 ℃，反應時間5 h，不同無機鹽催化劑，其反應效果存在一定明顯區(qū)別(表2)。采用硫酸鈉作為無機催化劑，是柱色譜分離收率小于5%(表2，Entry 2)。采用氯化鈉、氯化鎂、硫酸鎂作為無機催化劑，柱色譜分離收率均分別為10%、37%、28%(表2，Entry 1、3、4)。因此，我們最后選擇氯化鎂作為無機催化劑。

表2 不同無機鹽催化劑對化合物a4合成的影響

2.2.3 反應溫度篩選

中間體5-氟-2-碘苯乙酮(化合物a4)合成，水解反應溫度(水熱反應釜油浴外溫)分別選擇了140 ℃、150 ℃、160 ℃、170 ℃等溫度進行對比研究。化合物a3到化合物a4合成：選擇EA作為反應溶劑，堿性催化劑選擇三乙胺(4當量)，無機鹽催化劑選擇氯化鎂(2當量)，反應時間4 h，其反應效果存在顯著區(qū)別(表3)。在150 ℃反應4 h取得最好效果(表3，Entry 2)。在170 ℃反應4 h，其效果比在150 ℃反應4 h明顯差得多(表3，Entry 4)，可能是因為溫度過高，部分原料或者產物碳化。因此，我們最后選擇150 ℃反應4 h為最佳反應條件。

表3 不同水解反應溫度對化合物a4合成的影響

3 結 論

(1)以5-氟-2-氨基苯甲酸為原料經過重氮化反應、碘化和酰氯化反應得到5-氟-2-碘苯甲酰氯；該中間體再在堿性條件下發(fā)生取代反應后，進一步水解和硼氫化鈉發(fā)生還原反應后得到目標化合物5-氟-2-碘苯乙醇。該合成路線單步反應收率最高90%，四步反應總收率24%。

(2)化合物a3合成化合物a4的關鍵反應步驟優(yōu)化后反應條件為：乙酸乙酯作為反應溶劑、三乙胺作為堿性催化劑、氯化鎂作為無機鹽催化劑，反應溫度150 ℃，反應時間4 h。