馮小燕，任曉委，鄒立娜，榮勝忠

（1.牡丹江醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院公共衛(wèi)生專業(yè)，黑龍江牡丹江 157011；2.黑龍江省牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院體檢科，黑龍江牡丹江 157011；3.牡丹江醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)教研室，黑龍江牡丹江 157011）

高尿酸血癥（Hyperuricemia，HUA）是體內(nèi)嘌呤代謝異常促使尿酸合成增加和(或)排泄減少引起的一種代謝性疾病。目前，高尿酸血癥的全球患病率為5%～25%[1]，我國(guó)高尿酸血癥患病人數(shù)大約為1.9億[2]。發(fā)達(dá)國(guó)家患病率明顯高于發(fā)展中國(guó)家，如墨西哥人群高尿酸血癥的患病率為20%[3]、巴西為17.3%[4]、中國(guó)為13.3%[5]。

近年來，隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展以及居民生活方式的改變，我國(guó)高尿酸血癥患病率呈現(xiàn)出逐年升高趨勢(shì)。80年代初期，我國(guó)男性高尿酸血癥的患病率為4%、女性為3%[6]。2015年，我國(guó)男性高尿酸血癥的患病率上升到15.1%，女性上升到5.8%，且城市明顯高于農(nóng)村[7]。

咖啡是消費(fèi)量較高的飲料之一。近年來，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和人們生活方式的改變，人群咖啡攝入量越來越高。根據(jù)《我國(guó)咖啡市場(chǎng)與產(chǎn)業(yè)調(diào)查分析報(bào)告》，北京、上海、廣州和深圳是我國(guó)咖啡消費(fèi)的主要城市，速溶咖啡在市場(chǎng)中占的比重最大[8]。研究發(fā)現(xiàn)，飲用咖啡能夠降低血尿酸水平并預(yù)防高尿酸血癥[9]。為此，本研究綜述了咖啡攝入防治高尿酸血癥的潛在機(jī)制。

1 咖啡攝入預(yù)防高尿酸血癥的潛在機(jī)制

1.1 抑制黃嘌呤氧化酶活性

在體內(nèi)嘌呤代謝過程中，腺嘌呤和鳥嘌呤轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤，次黃嘌呤再轉(zhuǎn)化為黃嘌呤，然后黃嘌呤氧化成尿酸。在此過程中，黃嘌呤氧化酶發(fā)揮重要作用，其活性增高會(huì)導(dǎo)致尿酸過量產(chǎn)生，進(jìn)而出現(xiàn)高尿酸血癥。

咖啡是綠原酸（Chlorogenic Acid，CA）的主要來源。研究表明，CA不僅能夠通過抑制肝臟和血液中的黃嘌呤氧化酶活性來減少尿酸合成，還可以通過促進(jìn)腎臟和腸道中的尿酸排泄來降低尿酸[10]。

1.2 降低胰島素抵抗

胰島素抵抗是環(huán)境和遺傳因素引起胰島素對(duì)葡萄糖的攝取和利用率下降，促使機(jī)體對(duì)胰島素敏感性降低的一種病理狀態(tài)[11]。

REBOLLO-HERNANZ等[12]研究顯示，咖啡和可可的副產(chǎn)品（咖啡皮、咖啡銀皮和可可殼）中的綠原酸、兒茶酸和咖啡因可以減弱巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激、增強(qiáng)線粒體功能，并誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞褐變，從而增強(qiáng)胰島素的敏感性（圖1）。而胰島素抵抗與高尿酸血癥呈正相關(guān)[13]。因此，飲用咖啡可能通過增加胰島素濃度和降低胰島素抵抗來降低高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)。

圖1 咖啡皮、咖啡銀皮和可可殼中的植物化學(xué)物質(zhì)在巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的炎癥、氧化應(yīng)激、脂肪生成和胰島素抵抗中的潛在分子機(jī)制綜合圖

1.3 抗氧化應(yīng)激

機(jī)體在某種刺激性因素的影響下，高水平活性氧增加而抗氧化物下降，促使抗氧化和氧化機(jī)制之間的平衡被打破，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生[14]，使機(jī)體功能受到嚴(yán)重?fù)p害。

LIU等[15]研究顯示，尿酸作為氧化劑可以增加氧自由基生成，如過氧硝酸根（ONOO-）、羥基陰離子（OH-）和次氯酸（HClO）。這些高水平的氧自由基會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激產(chǎn)生，促使內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生障礙，導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。相關(guān)研究也顯示，心血管疾病發(fā)生也會(huì)引起高尿酸血癥[16]。因此，高尿酸血癥與心血管疾病密切相關(guān)，兩者互為因果關(guān)系。

咖啡富含綠原酸和咖啡因等，可以通過清除氧自由基來促使機(jī)體抗氧化和氧化機(jī)制保持平衡，從而起到抗氧化應(yīng)激作用[17]。因此，咖啡攝入可起到抗氧化應(yīng)激作用，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而間接起到降低高尿酸血癥患病風(fēng)險(xiǎn)的作用。

1.4 抗胰島素原發(fā)生錯(cuò)誤折疊

胰島素原是一種機(jī)體在正常情況下能加工成胰島素的蛋白，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是合成胰島素原的唯一場(chǎng)所，壓力負(fù)荷大，容易形成錯(cuò)誤折疊的胰島素原，過量錯(cuò)誤折疊的胰島素原在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中堆積，會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的凋亡[18]，進(jìn)而減少胰島素的合成。

咖啡中含有大量植物化學(xué)物，如5-O-咖啡?？鼘幩?、鄰苯二酚、類黑精以及多酚，這些物質(zhì)可以干擾錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)聚集成淀粉樣物質(zhì)，保持代謝應(yīng)激時(shí)期的細(xì)胞功能[19-20]。

研究顯示，體外和體內(nèi)暴露咖啡或咖啡中的植物化學(xué)物會(huì)激活核因子紅細(xì)胞相關(guān)因子2（Nrf2）。Nrf2表達(dá)增強(qiáng)可以改善線粒體功能，進(jìn)而減輕肽合成增加期間細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[21]。

在β細(xì)胞內(nèi)，通過增加自噬消除錯(cuò)誤折疊的胰島素原或胰淀素的聚集體，以及將咖啡植物化學(xué)物結(jié)合到錯(cuò)誤折疊的肽暴露的疏水表面區(qū)域來防止聚集，對(duì)胰島β細(xì)胞起到保護(hù)作用，進(jìn)一步保持胰島素的合成能力，降低了糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（圖2）。高尿酸血癥與糖尿病密切相關(guān)，互為因果關(guān)系[22-23]。因此，咖啡中植物化學(xué)物可通過降低糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)間接降低高尿酸血癥發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。

圖2 咖啡對(duì)胰島β細(xì)胞的保護(hù)作用

2 結(jié)語和展望

綜上所述，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活習(xí)慣的改變，咖啡消費(fèi)率越來越高，咖啡已被證明可以改善胰島β細(xì)胞的功能，導(dǎo)致胰島素水平和敏感性增加，從而降低血清尿酸的水平。因此，咖啡可能是防治高尿酸血癥的因素之一。此外，咖啡對(duì)血清尿酸水平的影響可能與咖啡的植物化學(xué)成分及咖啡豆的類型、咖啡的類型和咖啡的攝入量有關(guān)?？Х瓤赏ㄟ^多種機(jī)制來降低血清尿酸的水平。然而，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外關(guān)于咖啡的攝入與高尿酸血癥關(guān)聯(lián)機(jī)制研究的證據(jù)仍然不足且存在爭(zhēng)議，未來仍需要更多高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)性研究進(jìn)一步證明咖啡與高尿酸血癥的關(guān)系，并對(duì)兩者之間的潛在機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)的研究。