安超娜, 王乙穎, 劉存芳, 任傳清, 張 強(qiáng), 田光輝

(陜西理工大學(xué) 陜西省催化基礎(chǔ)與應(yīng)用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,陜西 漢中 723000)

2-羥基-4-甲氧基苯乙酮俗稱(chēng)為丹皮酚(Paeonol),是由乙酰基、酚羥基、甲氧基、苯環(huán)等基團(tuán)構(gòu)成的,且具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的一種天然產(chǎn)物[1],也是較為重要的有機(jī)合成中間體[2].丹皮酚中的乙?；械聂驶鶊F(tuán)因碳氧雙鍵電荷分布不均勻而具有顯著活性,可參與多種反應(yīng),如與硫代氨基脲、鹽酸羥胺、肼等親核試劑發(fā)生親核加成反應(yīng)[3];酚羥基可進(jìn)行烷基化,能與苯磺?；鶄?cè)鏈偶聯(lián)等;酚羥基和甲氧基的強(qiáng)供電子作用使苯環(huán)的3位和5位更容易被修飾,因而丹皮酚常被作為構(gòu)建復(fù)雜活性物質(zhì)的先導(dǎo)化合物[4-7].目前,研究者們不斷挖掘丹皮酚及其衍生物在抗炎[8-9]、降血糖[10-11]、抗腫瘤[12-15]、保護(hù)神經(jīng)[16-18]等生物活性方面的潛在作用,并開(kāi)拓構(gòu)建丹皮酚衍生物的新途徑[19-20].丹皮酚在天然產(chǎn)物中分布廣泛,可直接從牡丹皮、徐長(zhǎng)卿等中藥材中提取[21-22],也可通過(guò)多種方法進(jìn)行合成.丹皮酚的來(lái)源豐富、廉價(jià)易得,為其結(jié)構(gòu)改造和精深加工提供了充足的原料.

丹皮酚因其具有活性顯著和多活性位點(diǎn)的特點(diǎn),可應(yīng)用于構(gòu)建結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、性能優(yōu)異、用途更為廣泛的新型化合物[23-24],如圖1所示,以丹皮酚為前體構(gòu)建衍生物的途徑可分為5大類(lèi).本文中,筆者綜述了近年來(lái)丹皮酚應(yīng)用于有機(jī)合成中的研究進(jìn)展.

圖1 丹皮酚的結(jié)構(gòu)及修飾Fig.1 Structure and Modification of Paeonol

1 羰基修飾

1.1 丹皮酚噻唑類(lèi)衍生物

丹皮酚噻唑類(lèi)衍生物的合成路線如圖2所示.王妙等[25]以乙醇為溶劑、濃H2SO4為催化劑,丹皮酚(A1)與硫代氨基脲反應(yīng)20 h得到丹皮酚氨基硫脲(A2),產(chǎn)率為75.2 %,A2再分別與取代基不同的α-溴代苯乙酮發(fā)生縮合、環(huán)化反應(yīng)得到丹皮酚噻唑類(lèi)衍生物(A3a～3e),其中N-[4-(2-羥基苯基)噻唑-2-基]-2-羥基-4-甲氧基苯乙酮腙(A3b)和N-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-2-羥基-4-甲氧基苯乙酮腙(A3d)的產(chǎn)率分別為82.3 %和87.9 %.Tsai等[4]以乙醇為溶劑、碘為催化劑,A1與硫脲發(fā)生縮合、環(huán)化反應(yīng)得到2-氨基噻唑前體(A4),以四氫呋喃(THF)為溶劑,A5與對(duì)位不同取代的苯磺酰氯在K2CO3堿催化作用下反應(yīng)得到丹皮酚-2-氨基噻唑類(lèi)衍生物(A5a～5g).抗癌活性測(cè)試結(jié)果顯示,這些噻唑類(lèi)衍生物對(duì)受試癌細(xì)胞體系都有細(xì)胞毒性,其中N-[4-(2-羥基-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基] -4-甲氧基苯磺胺(A5c)對(duì)AGS細(xì)胞(胃癌細(xì)胞)和HT-29細(xì)胞(人結(jié)腸癌細(xì)胞)的抑制效果最好.Fu等[26]以A1和2-氯乙基嗎啉為原料、丙酮(ACE)為溶劑,在K2CO3堿催化作用下反應(yīng)12 h得到1-[4-甲氧基-2-(2-嗎啉乙氧基)-苯基]乙酮(A6),產(chǎn)率為90 %,以乙醇為溶劑、碘為催化劑,A6與硫脲反應(yīng)12～16 h得到嗎啉-O-丹皮酚氨基噻唑(A7),產(chǎn)率為49 %.

圖2 丹皮酚噻唑類(lèi)衍生物的合成路線Fig.2 Synthesis Route of Paeonol Thiazole Derivatives

1.2 丹皮酚席夫堿類(lèi)衍生物

圖3 丹皮酚席夫堿類(lèi)衍生物的合成路線Fig.3 Synthesis Route of Paeonol Schiff Base Derivatives

1.3 丹皮酚肟類(lèi)衍生物

羥基丹皮酚肟類(lèi)衍生物的合成路線如圖4所示.劉志平等[33]以乙醇為溶劑,用醋酸鈉調(diào)節(jié)pH呈弱酸性,A1與羥基羥胺在75 ℃下反應(yīng)2～4 h得到丹皮酚羥基肟(C1),產(chǎn)率為97.6 %,A1與甲氧基羥胺肟化得到丹皮酚甲氧肟醚(C2),產(chǎn)率為85.8 %,A1與芐氧基羥胺肟化得到丹皮酚芐氧醚(C3),產(chǎn)率為87.9 %.汪波等[34]以二甲基乙酰胺(DMA)為催化劑,A1與氯化亞砜(SOCl2)在室溫下反應(yīng)3 h得到2-乙?；?5-甲氧基苯基乙酸酯(C4),產(chǎn)率為83.7 %,以吡啶為溶劑,C4與鹽酸羥胺在50 ℃下反應(yīng)5 h得到2-(1-羥基亞胺基)乙基-5-甲氧基苯乙酸酯(C5),產(chǎn)率為92.7 %.王蓉等[35]以DMF為溶劑、NaOH為堿性催化劑,A1與鹵代烴在45 ℃下反應(yīng)0.5 h得到羥基丹皮酚醚(C6a～6g),產(chǎn)率為72.1 %～82.6 %,以乙醇為溶劑、吡啶為催化劑,C6a～6g與鹽酸羥胺在50 ℃下反應(yīng)得到羥基丹皮酚肟(C7a～7g),產(chǎn)率為80.6 %～91.2 %,其中C7a,7b,7g的抗血小板聚集活性是阿司匹林的2倍以上,有較好的應(yīng)用前景.

圖4 羥基丹皮酚肟類(lèi)衍生物的合成路線Fig.4 Synthesis Route of Hydroxy Paeonol Oxime Derivatives

芐基丹皮酚肟類(lèi)衍生物的合成路線如圖5所示.顧宏霞等[36]以DMF為溶劑、NaOH為堿性催化劑,A1與氯芐在45 ℃下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到芐基丹皮酚(C8),產(chǎn)率為72.2 %,以吡啶為溶劑,C8與鹽酸羥胺在50 ℃下反應(yīng)得到芐基丹皮酚肟(C9),產(chǎn)率為91.2 %,以DMF為溶劑,冰浴中攪拌使C9與1,4-二溴丁烷發(fā)生取代反應(yīng)得到芐基丹皮酚肟溴代丁基醚(C10),產(chǎn)率為81.3 %,以乙腈為溶劑,在pH=8～9條件下,C10與結(jié)構(gòu)不同的有機(jī)胺反應(yīng)得到芐基丹皮酚肟胺基醇醚類(lèi)衍生物(C11a～11e),如芐基丹皮酚肟 -4-(4-乙基-哌嗪基)丁基醚(C11a),產(chǎn)率為74.7 %.這些芐基丹皮酚肟衍生物的抗血小板聚集活性測(cè)試結(jié)果表明,芐基丹皮酚肟 -4-(二乙胺基)丁基醚(C11c)和芐基丹皮酚肟 -4-(嗎啉基)丁基醚(C11e)的抗血小板凝聚能力相對(duì)較強(qiáng),有開(kāi)發(fā)應(yīng)用的潛力.

圖5 芐基丹皮酚肟類(lèi)衍生物的合成路線Fig.5 Synthesis Route of Benzyl Paeonol Oxime Derivatives

1.4 丹皮酚腙類(lèi)衍生物

丹皮酚腙類(lèi)衍生物的合成路線如圖6所示.陳根強(qiáng)等[37]以乙醇為溶劑,A1與苯磺酰肼在室溫下反應(yīng)3 h得到丹皮酚苯磺酰腙(D1),產(chǎn)率為65 %,以三乙胺(Et3N)二氯甲烷溶液為溶劑,D1與取代基不同的磺酰氯在室溫下反應(yīng)得到丹皮酚苯磺酰腙衍生物(D2a～2e),產(chǎn)率為8 %～10 %.殺蟲(chóng)活性測(cè)試結(jié)果表明,與母體丹皮酚相比,丹皮酚苯磺酰腙類(lèi)衍生物的殺蟲(chóng)活性提高了,發(fā)生碘化反應(yīng)時(shí)取代基不同其對(duì)應(yīng)丹皮酚苯磺酰腙衍生物的殺蟲(chóng)活性不同,取代基為萘環(huán)時(shí)殺蟲(chóng)活性最高,為開(kāi)發(fā)新型殺蟲(chóng)劑提供了思路.

圖6 丹皮酚腙類(lèi)衍生物的合成路線Fig.6 Synthesis Route of Paeonol Hydrazone Derivatives

馬獻(xiàn)力等[38]以乙醇為溶劑,A1與水合肼反應(yīng)4 h得到 (E)-2-(1-肼基乙基)-5-甲氧基苯酚(D3),產(chǎn)率為91.1 %,以乙醇為溶劑,D3與取代苯甲醛在70 ℃下反應(yīng)2～6 h得到N-芐叉丹皮酚腙(D4a～4g),N-(3-硝基芐叉基)丹皮酚腙(D4d)、N-(4-溴芐叉基)丹皮酚腙(D4g)等的產(chǎn)率為50.5 %～91.9 %,其中N-(2-氟芐叉基)丹皮酚腙(D4b)和N-(4-氟芐叉基)丹皮酚腙(D4c)對(duì)金黃色葡萄球菌的最小抑制濃度(MIC)分別為4,2 mg/L.劉志平等[33]以A1和水合肼為原料,在60 ℃下攪拌反應(yīng)2 h得到(E)-2-(1-肼基乙基)-5-甲氧基苯酚(D3),以乙醇為溶劑,D3與芳香醛在60 ℃下回流反應(yīng)1～4 h得到丹皮酚腙衍生物(D5a～5e),如丹皮酚芐氧醚、丹皮酚甲氧肟醚等,產(chǎn)率為75 %～87.9 %,其中N-(4-羥基亞芐基)丹皮酚腙(D5b)對(duì)胃癌細(xì)胞SGC-7901的抑制活性較強(qiáng).龐富華等[39]基于活性拼接原理,將基團(tuán)腙引入到A1中,使A1與水合肼、芳香醛反應(yīng)得到芳甲叉基丹皮酚腙衍生物,其對(duì)金黃色葡萄球菌的MIC值為2μg/mL.

2 酚羥基上鍵合修飾

2.1 丹皮酚醚類(lèi)衍生物

丹皮酚醚類(lèi)衍生物的合成路線如圖7所示.Pao等[40]以丙酮為溶劑,A1與RCl在K2CO3堿催化作用下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到丹皮酚O-烷基化產(chǎn)物(E1a～1c).治療脂蛋白巨噬細(xì)胞脂質(zhì)聚集的實(shí)驗(yàn)分析表明,E1a有抑制脂質(zhì)聚集的潛力,為未來(lái)抗動(dòng)脈硬化藥物的研發(fā)帶來(lái)福音.楚小晶等[41]以丙酮為溶劑、KI為催化劑,A1與1,4-二溴丁烷在室溫下反應(yīng)14 h得到白色固體(E2),產(chǎn)率為83.2 %,室溫下E2與(3-異丙基苯基)(苯基)甲酮在KI催化作用下反應(yīng)1 h,經(jīng)萃取、干燥、旋蒸得到油狀物(E3).非甾體類(lèi)抗炎藥應(yīng)用廣泛,但是長(zhǎng)期服用對(duì)胃腸道有很大刺激作用,對(duì)丹皮酚先導(dǎo)化合物和具有生物活性的結(jié)構(gòu)進(jìn)行拼湊,為其活性的疊加提供可能.戴衛(wèi)國(guó)等[42]以DMF為溶劑、NaOH為堿性催化劑,A1與二溴烷烴在室溫下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到丹皮酚溴代烷基醚衍生物(E4a～4e),產(chǎn)率為8.7 %～75.5 %,以乙腈為溶劑,E4a～4e分別與AgNO3在60 ℃下反應(yīng)得到丹皮酚硝酸酯醚類(lèi)衍生物(E5a～5e),產(chǎn)率為9.4 %～75.3 %,其體外抑制血小板凝聚的活性提高,血小板凝聚抑制率(AIR)約為17.33 %～21.32 %,約為阿司匹林的3倍.

圖7 丹皮酚醚類(lèi)衍生物的合成路線Fig.7 Synthesis Route of Paeonol Ether Derivatives

2.2 丹皮酚酯類(lèi)衍生物

丹皮酚磺酸酯類(lèi)衍生物的合成路線如圖8所示.屈歡等[43]以丙酮為溶劑,A1與芳基磺酰氯在K2CO3作用下,經(jīng)油浴加熱回流反應(yīng)得到丹皮酚磺酸酯類(lèi)衍生物,產(chǎn)率為38 %～98 %.病原菌抑制活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與A1相比,丹皮酚磺酸酯類(lèi)衍生物對(duì)玉米彎孢菌葉斑病菌的抑制率明顯提高,抑制率為25.3 %～80.4 %.Huang等[44]以丙酮為溶劑,A1與取代基不同的苯磺酰氯在KCO3作用下反應(yīng)得到丹皮酚磺酸酯類(lèi)衍生物(F1a～1h),產(chǎn)率為5 %～86 %.抗乙型肝炎病毒HBV活性測(cè)試發(fā)現(xiàn),4′-甲氧基-2′-[(4-甲氧苯磺?；?氧基] -乙酰苯(F1f)的抗HBV活性較高,IC50為0.36 μmol/L,為治療乙型肝炎病毒提供了新思路.

圖8 丹皮酚磺酸酯類(lèi)衍生物的合成路線Fig.8 Synthesis Route of Paeonol Sulfonate Ester Derivatives

丹皮酚醚酯衍類(lèi)生物的合成路線如圖9所示.先將A1中的羥基醚化,再在醚化側(cè)鏈上進(jìn)行酯化,劉鵬等[45]以DMF為溶劑,室溫下A1與α-溴代異丁酸在NaOH作用下發(fā)生取代反應(yīng)得到丹皮酚醚異丁酸(2-[2-乙?；?5-甲氧基苯氧基]-2) -甲基丙酸(F2),產(chǎn)率為42 %,F2與不同的醇(TBAB,DMAP,EDCl-HCl)發(fā)生酯化反應(yīng)得到丹皮酚異丁酸酯類(lèi)衍生物(F3a～3f),產(chǎn)率為1.8 %～43.8 %.體外降血脂活性測(cè)試發(fā)現(xiàn),其中F3c和F3f相比于A1有更好的降血脂活性,為A1的修飾提供了新方向,為丹皮酚異丁酸酯類(lèi)衍生物在降血脂方面的研究應(yīng)用提供了思路.柏志偉等[46]以DMF為溶劑,A1與溴乙酸在NaOH作用下發(fā)生取代反應(yīng)得到丹皮酚醚乙酸物(F4),產(chǎn)率為81.5 %,以DMF為溶劑、K2CO3為堿性催化劑,F4分別與1,2-二溴乙烷和二溴取代烷烴在50 ℃下反應(yīng)得到丹皮酚乙酸溴代乙基酯(F5a)以及F5b～5e,產(chǎn)率為4.3 %～78.2 %,以乙腈為溶劑,F5a～5e再分別與AgNO3在60 ℃下攪拌得到NO供體型丹皮酚衍生物(F6a～6e),產(chǎn)率為4.9 %～89.1 %.體外抗血小板聚集和調(diào)節(jié)血脂的活性測(cè)試結(jié)果顯示,F6c對(duì)在ADP誘導(dǎo)作用下的血小板凝聚有較好的抑制效果,F4在調(diào)節(jié)血脂、降低TC(膽固醇)等方面的效果都比A1效果顯著,為治療血栓等心腦血管疾病的藥物開(kāi)發(fā)提供參考.

圖9 丹皮酚醚酯類(lèi)衍生物的合成路線Fig.9 Synthesis Route of Paeonol Ether Derivatives

2.3 丹皮酚嘧啶類(lèi)化合物

辛懋等[47]以A1為底物,用1,4-二溴丁烷、嘧啶類(lèi)化合物對(duì)A1中的羥基進(jìn)行修飾得到11種丹皮酚嘧啶類(lèi)化合物,其對(duì)細(xì)胞的抑制活性測(cè)試結(jié)果顯示,6-(2-氟苯基)-5-氰基-4-羥基-2-丹皮酚丁巰基嘧啶棕和6-甲基-4-羥基-2-丹皮酚丁巰基嘧啶對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞的IC50分別為9.22±1.80μg/mL和1.32±0.71μg/mL,與順鉑陽(yáng)性對(duì)照藥對(duì)比效果更加優(yōu)良.

3 酚羥基和羰基分步修飾

柏志偉等[48]以DMF為溶劑、NaOH為堿性催化劑,A1與溴乙烷在45 ℃下發(fā)生取代反應(yīng)得到乙基丹皮酚醚(G1),產(chǎn)率為98.2 %,以乙醇為溶劑、吡啶為催化劑,G1與鹽酸羥胺在50 ℃下攪拌4 h反應(yīng)得到乙基丹皮酚肟(G2),產(chǎn)率為93.1 %,以DMF為溶劑、NaOH為堿性催化劑,G2與1,4-二溴丁烷反應(yīng)得到乙基丹皮酚肟溴代丁基醚(G3),產(chǎn)率為81.2 %,以DMF為溶劑,G3與N-甲基哌嗪在40 ℃下攪拌5 h反應(yīng)得到乙基丹皮酚肟胺基丁基醚衍生物(G4a～4e),產(chǎn)率為80.3 %～86 %,合成路線如圖10所示.體外抗血小板凝集的活性測(cè)試發(fā)現(xiàn),當(dāng)有機(jī)胺為甲基哌嗪時(shí),其丹皮酚肟胺基丁基醚衍生物的抗血小板凝集活性最差,而當(dāng)有機(jī)胺為乙基哌嗪時(shí)抗血小板凝集活性最強(qiáng).

Anh等[49]以DMF為溶劑,A1與三氯氧磷(POCl3)在室溫下反應(yīng)0.5 h得到3-甲?；?7-甲氧基色酮(H1),產(chǎn)率為76 %,室溫下H1與2-硫酮-4-噻唑烷酮衍生物在哌啶的催化作用下攪拌5 h反應(yīng)得到(H2a～2i),如5-[(7-甲氧基-4-氧代-4H-鉻-3-基)亞甲基]四氫噻唑-2,4-二酮等9種丹皮酚色氨基噻唑烷衍生物,合成路線如圖11所示.測(cè)試其對(duì)HepG2,HL-60,KB,LLC,LNCaP,LU-1,MCF-和SW480 8種癌癥細(xì)胞的細(xì)胞毒性效應(yīng),結(jié)果表明這9種丹皮酚色氨基噻唑烷衍生物對(duì)試癌細(xì)胞均表現(xiàn)出微弱的毒性作用,可為合成成本低、選擇性好的抗癌藥物提供前體.

圖11 丹皮酚色氨基噻唑烷衍生物合成路線Fig.11 Synthesis Route of Paeonol Colored Aminothiazolane Derivatives

4 乙?；笑?甲基碳的反應(yīng)

4.1 丹皮酚β-羥基縮合產(chǎn)物

丹皮酚β-羥基縮合產(chǎn)物的合成路線如圖12所示.劉存芳等[50]以乙醇為溶劑、NaOH為堿性催化劑,A1與2-溴苯甲醛發(fā)生親核加成反應(yīng)得到3-羥基-1-(2-羥基-4-甲氧基苯) -3-(2′-溴苯)-1-丙酮(I1),產(chǎn)率為78.6 %,其對(duì)油菜菌核病菌、黃瓜枯萎病菌等具有明顯的抑制和滅活效果.賴(lài)普輝等[51]以乙醇為溶劑,A1與間硝基苯甲醛在NaOH作用下反應(yīng)得到3-羥基-1-(2′-羥基-4′-甲氧基苯)-3-(3-硝基)苯-1-丙酮(I2),產(chǎn)率為75.1 %,其對(duì)傷寒沙門(mén)菌50127株和福氏志賀菌51065的MIC值分別為0.02 g/L和0.08 g/L,最小殺菌濃度(MBC)分別為0.04 g/L和0.12 g/L,對(duì)實(shí)驗(yàn)菌株的抑制和滅活效果強(qiáng)于丹皮酚.劉存芳等[52]以乙醇為溶劑、硅膠負(fù)載NaOH為催化劑,A1與4-硝基苯甲醛反應(yīng)2 h重結(jié)晶后得到β-羥基-1-(2′-羥基-4′-甲氧基苯基)-β-(4-硝基苯基) -1-丙酮(I3),產(chǎn)率為77.34 %.

圖12 丹皮酚β-羥基縮合產(chǎn)物的合成路線Fig.12 Synthesis Route of β-hydroxyl Condensation Products of Paeonol

4.2 丹皮酚查爾酮

丹皮酚查爾酮的合成路線如圖13所示.劉存芳等[53]以乙醇為溶劑、KOH為堿性催化劑,A1與4-甲基苯甲醛發(fā)生Claisen-Schmidt反應(yīng)得到4-甲基-2′-羥基-4′-甲氧基查爾酮(J1),產(chǎn)率為71.57 %.賴(lài)普輝等[54]以乙醇為溶劑,A1與間硝基苯甲醛在NaOH堿催化作用下反應(yīng)得到2′-羥基-4′-甲氧基-3-硝基查爾酮(J2),產(chǎn)率為87.4 %,其對(duì)大腸埃希菌ATCC25922株的MIC值和MBC值分別為8.24,8.56 mg/mL.以乙醇為溶劑,KOH為堿性催化劑,A1與對(duì)氟苯甲醛在室溫下發(fā)生縮合反應(yīng)得到2-羥基-4-甲氧基-4′-氟查爾酮(J3),產(chǎn)率為46.83 %.劉存芳等[55]以乙醇為溶劑,A1與9-蒽醛在NaOH催化作用下發(fā)生縮合反應(yīng)得到丹皮酚蒽醛查爾酮(J4),產(chǎn)率為74.30 %,其在質(zhì)量濃度為1.0 g/L時(shí)對(duì)油菜菌核病菌的抑菌率為61.15 %,對(duì)銅綠假單胞菌ATCC27853 株的MIC值和MBC值分別為0.66,0.92 g/L.

圖13 丹皮酚查爾酮的合成路線Fig.13 Synthesis Route of Paeonol Chalcone

4.3 丹皮酚哌嗪類(lèi)衍生物

孫遠(yuǎn)東等[56]對(duì)丹皮酚乙?；械摩?甲基引入哌嗪,通過(guò)溴代、取代反應(yīng)得到2-(4-芐基哌嗪-1-基)-1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酮(K2a)、1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-2-(4-(4-甲基芐基)哌嗪-1-基)乙酮(K2b)和1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-2-(4-(4-氯芐基)哌嗪-1-基)乙酮(K2c),產(chǎn)率分別為70.50 %,65.3 %,73.2 %,其合成路線如圖14所示.3種丹皮酚哌嗪衍生物對(duì)ADP、AA誘導(dǎo)的血小板誘導(dǎo)抑制活性測(cè)試顯示,K2b對(duì)AA誘導(dǎo)的血小板誘導(dǎo)抑制活性IC50為7.38 mmol/L,對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板誘導(dǎo)抑制活性IC50為16.40 mmol/L,說(shuō)明芐溴苯環(huán)上引入給電子基團(tuán)會(huì)增加對(duì)ADP、AA誘導(dǎo)的血小板聚集抑制活性.

圖14 丹皮酚哌嗪類(lèi)衍生物的合成路線Fig.14 Synthesis Route of Paeonol Piperazine Derivatives

5 苯環(huán)修飾

對(duì)丹皮酚中苯環(huán)修飾的合成路線如圖15所示.屈歡等[57]以不同取代的苯胺為底物,在0～5 ℃下進(jìn)行重氮化反應(yīng)0.5 h得到取代胺的重氮鹽溶液,以乙醇為溶劑,調(diào)節(jié)pH=8,A1與取代胺的重氮鹽溶液反應(yīng)得到丹皮酚偶氮類(lèi)衍生物(L1a～1h),產(chǎn)率為6.3 %～26.4 %.抗菌活性測(cè)試發(fā)現(xiàn),其對(duì)番茄灰霉病菌、馬鈴薯早疫病菌、玉米大斑病菌等具有較好的抑制作用,抑制率大于70 %,可用來(lái)設(shè)計(jì)合成高效低毒的新型抑菌劑.姚日生等[58]借助A1與硝化劑作用得到丹皮酚硝基取代產(chǎn)物(L2).屈歡等[57]將A1與胂酸在高溫下胂化得到胂酸基取代產(chǎn)物(L3).

圖15 丹皮酚中苯環(huán)修飾的合成路線Fig.15 Synthesis Route of Benzene Ring Modification in Paeonol

6 結(jié)論與展望

依據(jù)丹皮酚的結(jié)構(gòu)特征對(duì)其分子中的羰基、酚羥基、α-甲基等活性位點(diǎn)進(jìn)行修飾,已合成出了多種新型的肟、腙、噻唑、席夫堿、醚、酯、查爾酮、β-羥基化合物等丹皮酚衍生物.新型丹皮酚衍生物的溶解性、揮發(fā)性、藥理活性、紫外和熒光性能等均得到很大優(yōu)化,在害蟲(chóng)防治、抗腫瘤、降血壓、降血脂、抗動(dòng)脈硬化等方面有較好的效果.天然產(chǎn)物的改性與修飾對(duì)藥物的發(fā)展有著推動(dòng)作用,新型丹皮酚衍生物的挖掘是基于多配體藥物設(shè)計(jì)、藥效組合、活潑結(jié)構(gòu)修飾等理念,為以丹皮酚為原料合成高價(jià)值的天然產(chǎn)物查爾酮和黃酮類(lèi)化合物提供了新思路.近年來(lái),合成了很多丹皮酚衍生物并研究了其藥理活性,這些衍生物的專(zhuān)一藥物適應(yīng)性和靶點(diǎn)響應(yīng)性以及從體外實(shí)驗(yàn)研究到體內(nèi)實(shí)驗(yàn)測(cè)試、從實(shí)驗(yàn)研究到臨床應(yīng)用還有很大的研究空間.因此,有望提高丹皮酚衍生物的靶向性和高效性,使其對(duì)新藥的開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)更加有效和合理,不斷探索丹皮酚衍生物的合成方法及其構(gòu)效關(guān)系具有重要的理論價(jià)值和實(shí)用價(jià)值.