陸婷鈺，文曉東，譚文瀾，張永全，周明雪，吳紀(jì)添，胡芷穎

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是復(fù)雜的多系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，主要與黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退變和路易小體形成的病理變化導(dǎo)致紋狀體多巴胺缺失、多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)失平衡的生化改變有關(guān)[1-2]。其臨床常見運(yùn)動(dòng)癥狀以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)平衡障礙為主，非運(yùn)動(dòng)癥狀主要包括焦慮、抑郁和睡眠障礙等[3]。抑郁癥是帕金森病中最常見的神經(jīng)精神障礙之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，有40%～50%PD患者合并顯著的抑郁癥狀，相較于不伴抑郁的PD患者，帕金森病抑郁（Parkinson’s disease depression，PDD）患者依從性降低，認(rèn)知功能水平下降，運(yùn)動(dòng)功能障礙加重，造成疾病進(jìn)展，嚴(yán)重影響其預(yù)后及生活質(zhì)量[4-5]。PDD發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前學(xué)者將其分為外源性因素及內(nèi)源性因素兩方面。外源性以環(huán)境心理因素，尤以PD本身帶來(lái)的壓力為主，然而僅外源性因素并不能解釋PDD導(dǎo)致的神經(jīng)解剖、遞質(zhì)及炎癥因子水平等的變化。微生物-腸-腦軸是一組復(fù)雜的雙向通信網(wǎng)絡(luò)，其中腸道微生物可通過自主神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)等途徑作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)[6]，現(xiàn)有證據(jù)表明，腸道菌群失調(diào)是PD、抑郁癥的共同致病因素[7]，但其與PDD的關(guān)系仍在探索階段。PDD在中醫(yī)學(xué)中屬于“顫證”“郁證”合病，認(rèn)為郁證多由顫證氣血不足、筋脈失養(yǎng)、虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)，進(jìn)而心失所養(yǎng)、心主神明功能失常發(fā)展而來(lái)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》提出的“心合小腸”理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微生物腸腦機(jī)制相通，但有關(guān)“心合小腸”與本病之間的聯(lián)系論述鮮少，筆者基于中醫(yī)藏象理論，探討“心合小腸”“微生物-腸-腦軸”與PDD的相關(guān)性，從微生物角度闡述藏象學(xué)說(shuō)“心合小腸”的現(xiàn)代內(nèi)涵及其與PDD的內(nèi)在聯(lián)系，以期為PDD的臨床防治拓展思路。

1 心合小腸

1.1 中醫(yī)理論淵源 中醫(yī)理論強(qiáng)調(diào)整體觀念，認(rèn)為臟腑之間表里相合，生理病理關(guān)系密切；中醫(yī)藏象學(xué)說(shuō)以臟為中心，按五行歸類，在《靈樞·本輸》中提出“心合小腸”理論，認(rèn)為心在腑合小腸，心與小腸之間在生理病理上相互配合、作用。心為火臟，小腸屬火，與心相合，《難經(jīng)》稱其為赤腸，其表里關(guān)系與經(jīng)絡(luò)絡(luò)屬相關(guān)?！鹅`樞·經(jīng)脈》曰：“心手少陰之脈，起于心中，出屬心系，下膈絡(luò)小腸”“小腸手太陽(yáng)之脈，起于小指之端……入缺盆絡(luò)心，循咽下膈，抵胃屬小腸”，表明心與小腸經(jīng)絡(luò)相通，相互影響，經(jīng)絡(luò)不但將心與小腸相聯(lián)系，還加強(qiáng)心和小腸與四肢筋脈、皮部聯(lián)系，即“內(nèi)連臟腑，外絡(luò)肢節(jié)”。《醫(yī)學(xué)啟源》記載：“小腸者……與心為表里”，指出心與小腸之間的表里聯(lián)系，在病理上可互相傳變。《靈樞·本臟》記載：“心合小腸，小腸者，脈其應(yīng)”，認(rèn)為心合小腸，小腸與心主脈。諸多論述表明，心與小腸之間存在密切關(guān)系。

1.2 心與小腸在生理、病理上聯(lián)系密切 心為一身之主，主宰人體生命活動(dòng)，心主司神明功能有賴于小腸泌別清濁及心主血脈功能正常?！端貑枴く堈撈吩唬骸靶闹魃碇}”，人體脈管中的血液依賴心氣充沛、脈管流利、心之搏動(dòng)輸布和濡養(yǎng)全身。心屬五臟，五臟主藏精而不實(shí)，心之精通過經(jīng)脈絡(luò)屬下濡小腸，此外心陽(yáng)溫煦、心血濡養(yǎng)，助小腸受盛化物、泌別清濁。《難經(jīng)》認(rèn)為心與小腸之間榮氣互通，心臟功能正常以血液充盈為物質(zhì)基礎(chǔ)，小腸吸收水谷精微，將精微物質(zhì)上輸于脾，脾氣散精，上奉于心，使得血液生化有源，滋養(yǎng)心臟。若小腸泌別清濁失司，水谷精微不生，日久可出現(xiàn)心血不足之癥。《素問·靈蘭秘典論篇》曰：“心者，君主之官，神明出焉?！敝赋鲂闹髟兹梭w生命活動(dòng)、精神意識(shí)及思維活動(dòng)，這有賴于氣血充沛濡養(yǎng)?！鹅`樞·癰疽》指出：“夫血脈營(yíng)衛(wèi)，周流不休”“血為心之用”，認(rèn)為脈管流利，氣血充足，心有所養(yǎng)，神有所依，指出氣血充沛是心主神明功能正常的物質(zhì)基礎(chǔ)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》言：“心藏神”，神藏于內(nèi)，小腸之受盛化物功能受君主之神明調(diào)控，反之，小腸榮氣不足，心神無(wú)所養(yǎng)，亦可導(dǎo)致神志病的發(fā)生。《千金要方·小腸腑》指出神志病與小腸關(guān)系密切，認(rèn)為由“心虛”所致的驚悸、好忘可從小腸論治。另有《中藏經(jīng)》創(chuàng)新性地提出小腸代心受邪觀點(diǎn)，認(rèn)為“心者主也，神之舍也，其臟周密而不傷，傷則神去，神去則身亡矣……惟小腸受病多矣。”《靈樞》亦記載可通過治療手太陽(yáng)小腸經(jīng)以解神志疾患。由此，“心主神明”功能正常與小腸泌別清濁功能、心之氣血充沛息息相關(guān)。

2 微生物-腸-腦軸與PDD的相關(guān)性

2.1 微生物-腸-腦軸 微生物包括細(xì)菌、真菌、病毒和古生菌毒等，在生長(zhǎng)發(fā)育和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[8]。隨著宏基因組學(xué)的興起，學(xué)者們對(duì)腸道微生物進(jìn)行了諸多深入研究，發(fā)現(xiàn)腸道菌群是腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)雙向溝通的關(guān)鍵，它們形成一個(gè)調(diào)控機(jī)體的反饋機(jī)制，即微生物-腸-腦軸[9-10]。微生物-腸道系統(tǒng)可視為一個(gè)單元，兩者之間相互作用可影響人體器官及各系統(tǒng)的功能，并且通過“雙向”的微生物-腸-腦軸與大腦相互作用：（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出指令調(diào)節(jié)腸道功能；（2）腸道菌群失調(diào)可刺激大腦中樞，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)[11]。介導(dǎo)微生物-腸-腦軸的作用機(jī)制復(fù)雜，尚未完全闡明，目前證據(jù)表明腸道菌群參與中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)主要與神經(jīng)免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑有關(guān)，腦腸肽和下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸也被證實(shí)參與此信號(hào)途徑[12-13]。腸道菌群通過代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs）、二級(jí)膽汁酸和色氨酸代謝物這類信號(hào)分子與腸內(nèi)分泌細(xì)胞、腸嗜鉻細(xì)胞和黏膜免疫系統(tǒng)的相互作用介導(dǎo)腸-腦交流[14-15]。大量研究證明，迷走神經(jīng)與腸腦雙向互動(dòng)有密切關(guān)系，如PEREZ-BURGOS A等[16]利用離體空腸段腸系膜神經(jīng)記錄制備法發(fā)現(xiàn)，電刺激迷走神經(jīng)傳入纖維可使大腦中5羥色胺（5-HT）濃度發(fā)生改變，表明大腦和腸道可通過迷走神經(jīng)進(jìn)行信號(hào)交流。總之，現(xiàn)有研究表明腸道菌群失調(diào)可通過介導(dǎo)腸-腦軸使中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)病及進(jìn)展，如PD、阿爾茲海默病、抑郁癥等[17]。

2.2 腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥與神經(jīng)遞質(zhì)失衡交錯(cuò)可能是PDD的關(guān)鍵 α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-Syn）的病理變化是PD發(fā)生的重要誘因，其神經(jīng)毒性改變導(dǎo)致毒性低聚物及原纖維形成并異常沉積，影響PD的發(fā)生發(fā)展[18-19]。隨著對(duì)PD及α-Syn的研究，PD病變被證實(shí)可能來(lái)源于腸道，腸道菌群失調(diào)可能是其發(fā)病機(jī)制。病理學(xué)研究證明α-Syn包體早期出現(xiàn)在腸神經(jīng)系統(tǒng)、舌咽和迷走神經(jīng)，α-Syn積累開始于腸道，并受腸道菌群數(shù)量和比例變化的影響[18,20]。腸道菌群的異常變化介導(dǎo)腸道炎癥和氧化應(yīng)激，使腸上皮損傷和屏障完整性受損[21-22]，引發(fā)α-Syn病理性積累并傳播到相互連接的神經(jīng)元中，內(nèi)源性α-Syn以類似朊病毒蛋白的方式聚集和錯(cuò)誤折疊，并以微管轉(zhuǎn)運(yùn)形式通過迷走神經(jīng)傳播到大腦，通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞分泌促炎癥因子誘發(fā)神經(jīng)炎癥[23]，慢性神經(jīng)炎癥可引發(fā)多巴胺能神經(jīng)元死亡，使患者出現(xiàn)相應(yīng)運(yùn)動(dòng)癥狀，并與抑郁癥的發(fā)生關(guān)系密切[24]。腸道菌群產(chǎn)生的SCFAs，尤其是乙酸、丙酸和丁酸，可調(diào)節(jié)腸道屏障影響炎癥反應(yīng)，降低小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和促炎癥細(xì)胞因子的分泌，是腸道菌群影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的潛在機(jī)制[25-26]，SCFAs水平降低誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥可能與PDD息息相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者體內(nèi)腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致SCFAs水平顯著降低，使腸道屏障通透性增加，腸腔內(nèi)病原體侵犯導(dǎo)致炎癥出現(xiàn)，并對(duì)血腦屏障造成損害[27]。另有學(xué)者對(duì)自然發(fā)生抑郁（NOD）模型獼猴血清及腦脊液樣本進(jìn)行代謝分析，發(fā)現(xiàn)血清和腦脊液中短鏈脂肪酸水平顯著降低，提示外周和中樞SCFAs水平改變與抑郁癥密切相關(guān)[28]。隨后，WU G等[29]運(yùn)用氣相色譜-質(zhì)譜法分析PD患者血清SCFAs水平，發(fā)現(xiàn)血清丙酸水平與PD患者HAMD評(píng)分呈正相關(guān)，這提示SCFAs降低導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥可能是影響PD患者抑郁狀態(tài)的重要因素。

α-Syn在黑質(zhì)聚集部位異常沉積導(dǎo)致的多巴胺能神經(jīng)元損傷，不僅會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)運(yùn)動(dòng)癥狀，還可引起快感缺失、情感淡漠，出現(xiàn)抑郁癥狀[30]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺受體激動(dòng)劑可明顯改善帕金森患者抑郁癥狀，提示多巴胺能系統(tǒng)可能與PDD密切相關(guān)[31]。PDD也涉及中縫核5-HT能神經(jīng)元的缺損，5-HT是一種與情緒調(diào)節(jié)功能有關(guān)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì), 據(jù)報(bào)道，PD患者腦脊液中5-HT代謝產(chǎn)物5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）水平降低，提示5-HT與PD的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。PD進(jìn)展早期出現(xiàn)5-HT變性缺損，可能是導(dǎo)致PDD發(fā)病的原因[32]，中縫核內(nèi)出現(xiàn)5-HT細(xì)胞變性早于多巴胺能紋狀體變化和運(yùn)動(dòng)癥狀[33]，這與PD患者中抑郁癥狀常早于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)的臨床特征相吻合[34]。據(jù)報(bào)道，約95%的5-HT產(chǎn)生于胃腸道黏膜內(nèi)的腸嗜鉻細(xì)胞，稱為外周5-HT，其合成、代謝及生理功能的發(fā)揮均受到腸道菌群的調(diào)節(jié)[35-36]，色氨酸是5-HT前體成分，研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群紊亂可影響色氨酸生成及代謝，使中縫核內(nèi)5-HT水平降低[37]。故推測(cè)腸道菌群紊亂導(dǎo)致5-HT能神經(jīng)元缺損，可能在PDD發(fā)展過程中起重要作用，然而由于5-HT眾多亞型在大腦中的分布與作用尚未明確，5-HT在PDD發(fā)病中的機(jī)制還需進(jìn)一步探究。

3 心-腸道菌群-PDD

心、腦與神明之間的關(guān)系向來(lái)有諸多爭(zhēng)議，明代醫(yī)家李時(shí)珍在《本草綱目》中言：“腦為元神之府”，自此學(xué)者們就“心腦共主神明”理論進(jìn)行眾多探討?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》曰：“心腦息息相通，其神明自湛然長(zhǎng)醒”，認(rèn)為心與腦共同主宰人體精神、意識(shí)和思維。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，學(xué)者將中醫(yī)學(xué)的“心”視為功能之心，涵蓋了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中“腦”的部分生理功能，因此“心合小腸”的關(guān)系可理解為中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸道菌群的關(guān)系，腸-腦軸之間依靠腸道菌群進(jìn)行的雙向調(diào)節(jié)與“心合小腸”理論相符合，即“心”可歸屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、“小腸”歸屬于腸神經(jīng)系統(tǒng)[38-39]，兩者之間生理病理相通，相互影響。心與小腸互為表里，兩者之間的病理變化可導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生發(fā)展，如顫證、郁證合病。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中雖無(wú)PDD具體病名，但依其發(fā)病癥狀可在古籍中探及不少相關(guān)論述，綜合古代文獻(xiàn)研究，認(rèn)為其屬于“顫證”“郁證”合病?！毒霸廊珪び糇C》指出在疾病發(fā)展過程中可出現(xiàn)“因病而郁”“因郁而病”的情況。PDD中之“郁證”由“顫證”發(fā)展而來(lái)，屬厥陰少陽(yáng)并病。《醫(yī)碥》認(rèn)為：“百病皆生于郁……郁而不舒，則皆肝木之病矣?！碧岢鲇糇C亦可影響顫證疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后，兩者互相影響，應(yīng)視為整體進(jìn)行論治。其臨床常表現(xiàn)為頭搖肢顫、行緩拘痙、情緒低落[40]，目前諸多醫(yī)家認(rèn)為肝腎虧虛為其主要病機(jī)，治療以補(bǔ)益肝腎為主，以心與小腸功能失司致心臟氣血虧虛作為本病病機(jī)鮮少被論及。人體筋脈肢節(jié)活動(dòng)有賴于心與小腸互相為用。《證治準(zhǔn)繩·顫振》論述：“此病壯年鮮有……老年尤多。夫年老陰血不足?！蹦昀险呱訇幮慕?jīng)少氣少血，精血虧虛，心氣不能推動(dòng)血液運(yùn)行周身，血虛生風(fēng)，心與小腸病理相傳，累及小腸致榮氣不足，泌別清濁乏力，水谷精微不得游溢，筋脈、肌肉失于濡養(yǎng)，致肢體拘攣震顫，行動(dòng)遲緩，發(fā)為顫證?！冻嗨椤酚涊d將補(bǔ)心丸運(yùn)用于心虛手振，認(rèn)為心虛為顫證的重要致病因素之一。然血虛生風(fēng)之內(nèi)涵并非“真風(fēng)”，而是精血不養(yǎng)，血不榮絡(luò)，肢節(jié)瘈疭，類似風(fēng)動(dòng)，即為顫證。心與小腸氣血虧虛在作為顫證病因病機(jī)的同時(shí)，可導(dǎo)致神志病的發(fā)生，有醫(yī)家將心分為血肉之心和神明之心，《靈樞·靈蘭秘典論》曰：“心者，君主之官，神明出焉”，《素問·調(diào)經(jīng)論篇》曰：“神不足則悲”，心臟的疾患導(dǎo)致心主神志功能不及，使人易悲，情緒低落。人體情志與氣血濡養(yǎng)有關(guān)，神藏于內(nèi)，氣血所化，氣血虧虛，神無(wú)所依?！鹅`樞·平人絕谷》曰：“血脈和利，精神乃居，故神者，水谷之精氣也?！闭J(rèn)為神由水谷精氣化生，氣血是神志活動(dòng)的基礎(chǔ)物質(zhì)，當(dāng)小腸泌別清濁功能正常，吸收后天水谷之精微上奉于心，轉(zhuǎn)化為血液濡養(yǎng)全身，可維持人體正常精神意識(shí)及思維活動(dòng)?！督鹭乙浴氛J(rèn)為：“血?dú)馍僬邔儆谛?，心氣虛者……精神離散”，心臟氣血虧虛可導(dǎo)致神志病變。前文已述及心與小腸榮氣互通理論，小腸虧虛，榮氣、氣血不足，致心無(wú)所養(yǎng)，神無(wú)所舍，發(fā)為郁證?？傮w而言，心與小腸互為表里，病理之間相互影響，兩者氣血虧虛，心神、肢節(jié)筋脈失于濡養(yǎng)，神衰風(fēng)動(dòng)，導(dǎo)致顫證、郁證合病。氣血虧虛多見于中晚期PDD患者，學(xué)者進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)用補(bǔ)益心脾氣血法治療老年顫證除可有效改善氣血虧虛型老年顫證患者的抑郁癥狀外[41]，還可改善腸道菌群豐度[42]。這提示從“心合小腸”論治顫證、郁證合病可能通過改善腸道菌群實(shí)現(xiàn)，也進(jìn)一步印證了中醫(yī)傳統(tǒng)“心合小腸”理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“微生物-腸-腦軸”理論之間的密切相關(guān)性。

4 小結(jié)

抑郁癥可能是潛在的神經(jīng)退行性變的預(yù)示，因此了解PDD具體機(jī)制可為中醫(yī)藥精準(zhǔn)防治提供潛在的新靶點(diǎn)。腸-腦軸作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)雙向溝通的關(guān)鍵通路，與PDD關(guān)系密切。總體而言，腸道菌群通過腸-腦軸誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥及神經(jīng)遞質(zhì)紊亂可能是PDD發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵所在；中醫(yī)“心合小腸”理論中，心與小腸病理互傳導(dǎo)致的顫證、郁證合病，可能是通過腸道菌群失調(diào)介導(dǎo)，這與腸-腦軸理論相通。目前中醫(yī)藥從宏觀角度治療PDD的研究屢見不鮮，但將腸道菌群作為PDD發(fā)病機(jī)制、預(yù)防與治療靶點(diǎn)的研究仍有較大空白。從中醫(yī)表里同病思想出發(fā)，以“心合小腸”理論為指導(dǎo)，將調(diào)理腸道菌群作為新靶點(diǎn)，可從微觀角度為“心合小腸”的理論內(nèi)涵增添更多科學(xué)內(nèi)涵，同時(shí)也可為中醫(yī)藥治療PDD提供新的機(jī)制與研究方向。