謝 佳,張海英,李 娜,鄭小琴,王曉紅

(遂寧市中心醫(yī)院腫瘤中心二病區(qū),四川 遂寧 629000)

食管癌是臨床發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。目前,內(nèi)鏡檢查和影像學(xué)檢查主要用于食管癌的診斷和預(yù)后評(píng)估[2-3]。近年來(lái),在治療方面,根治性放療取得諸多進(jìn)展,一定程度上延長(zhǎng)了患者生存期,但是預(yù)后仍不太理想[4]。內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查等方法對(duì)于預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值較為局限,靈敏性及特異性較差,臨床提出血液學(xué)指標(biāo)具有簡(jiǎn)單、快速、靈敏性好的優(yōu)點(diǎn)。與其他消化系統(tǒng)腫瘤不同,食管癌缺乏較為敏感的血液學(xué)指標(biāo)以及用于風(fēng)險(xiǎn)分層的生物標(biāo)記物[5-6]。因此,本研究對(duì)根治性放療的食管癌患者進(jìn)行研究,找尋能夠評(píng)估其預(yù)后的敏感指標(biāo)。胰島素樣生長(zhǎng)因子1(Insulin-like growth factor 1,IGF-1)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖分裂,在腫瘤的很多生物學(xué)途徑中發(fā)揮作用[7-8],本研究試圖探究其對(duì)食管癌患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。研究表明[9-10],血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular epidermal growth factor ,VEGF)是促進(jìn)血管生成的主要因子,其大量增殖為惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)提供有利條件,是食管癌患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立影響因素。但是其在根治性放療食管癌預(yù)后中的作用較少有研究探討。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(Systemic Immuneinf Lammation Index,SⅡ)在臨床上被用于評(píng)估多類腫瘤患者預(yù)后。此指標(biāo)涉及血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等,可反映機(jī)體炎癥水平[11]。SⅡ多應(yīng)用在手術(shù)及放療的效果評(píng)價(jià)中,在食管癌根治性放療預(yù)后評(píng)價(jià)中也有應(yīng)用,且獲得了良好的預(yù)測(cè)效果。本研究首次將上述三種指標(biāo)聯(lián)用,探究其對(duì)接受根治性放化療的食管癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選2017年9月至2021年9月接受根治性放療的食管癌患者128例,病例納入標(biāo)準(zhǔn):①組織病理學(xué)證實(shí)為食管癌;②入院治療前無(wú)抗腫瘤治療史;③放療前卡氏評(píng)分≥70分;④臨床隨訪資料齊全;⑤患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①治療前有食管出血、穿孔征象;②有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移;③合并有急慢性感染、免疫性相關(guān)疾病等。根據(jù)患者術(shù)后1年生存情況,分為存活組和病死組,分別為98例、30例。本研究符合本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 治療及隨訪方法 囑患者處于仰臥位,雙手自然放于體側(cè)。醫(yī)師進(jìn)行激光燈擺位,用頭頸肩熱塑膜固定患者頸段及胸上段病變,采取真空墊固定胸中下段病變。采用增強(qiáng)CT定位,圖像獲取后將其傳至治療計(jì)劃系統(tǒng),由放療醫(yī)師勾畫(huà)靶區(qū),包括以下區(qū)域:計(jì)劃靶區(qū)、腫瘤區(qū)、臨床靶區(qū)及危及器。采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)(IMRT),設(shè)置95%PTV放療劑量為60～66 Gy,分次劑量1.8～2.25 Gy,5次/周。危及器官限量為心臟V30≤40%,胃V40≤50%,脊髓Dmax≤45 Gy,肺V20≤30%,V40≤30%,肝臟V30≤40%。采用電話及門診隨訪方式對(duì)患者進(jìn)行為期1年的隨訪,隨訪截止時(shí)間2022年9月30日。

1.3 檢測(cè)方法 根治性放化療前1周,采集患者4 ml外周靜脈血,進(jìn)行血常規(guī)檢查,使用XE-2100全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平。SⅡ=血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。抽取空腹靜脈血4 ml,室溫下離心(2000 r/min,10 min),留取血清待測(cè)。采用放射免疫分析法檢測(cè)IGF-1水平,試劑盒(批號(hào):360011-201601)購(gòu)自上海放射免疫分析技術(shù)研究所。采用ELISA法檢測(cè)VEGF水平,試劑盒(批號(hào):KHO0481)購(gòu)自美國(guó)R&D公司。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床資料比較 病死組年齡、病灶位于胸下段比例、病灶長(zhǎng)度>6 cm比例、TNM分期Ⅲ比例、低分化比例、非同步化療比例、處方劑量<61.2 Gy比例明顯高于存活組(均P<0.05);病死組SⅡ、VEGF和IGF-1明顯高于存活組(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 SⅡ、VEGF和IGF-1與患者臨床病理的關(guān)系 在不同TNM分期、分化程度間患者SⅡ比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);不同病灶長(zhǎng)度、TNM分期、分化程度患者VEGF比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);不同TNM分期患者IGF-1比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 SⅡ、VEGF和IGF-1與患者臨床病理的關(guān)系

2.3 患者預(yù)后多因素分析 將年齡、病灶部位、病灶長(zhǎng)度、TNM分期、分化程度、同步化療、處方劑量、SⅡ、VEGF和IGF-1作為自變量,術(shù)后1年是否死亡作為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果顯示:TNM分期、分化程度、SⅡ、VEGF和IGF-1是患者術(shù)后1年病死的影響因素(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 患者預(yù)后多因素分析結(jié)果

2.4 Logistic回歸方程預(yù)測(cè)預(yù)后的ROC曲線分析 將上述Logistic回歸方程進(jìn)行ROC曲線分析,結(jié)果顯示:該方程預(yù)測(cè)患者術(shù)后1年病死的ROC曲線下面積為0.843,P<0.05,靈敏性和特異性分別為63.00%和91.00%,見(jiàn)圖1。

圖1 預(yù)測(cè)患者術(shù)后1年病死的ROC曲線圖

3 討 論

目前,根治性放療是食管癌患者的有效治療選擇,其能在一定程度上改善患者生存率,但是也會(huì)有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于此,臨床需要足夠重視[12]。找尋評(píng)估預(yù)后的有效指標(biāo)并積極干預(yù)是改善患者預(yù)后質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期的關(guān)鍵。臨床有很多關(guān)于相關(guān)炎癥或免疫指標(biāo)變化與手術(shù)切除或者新輔助化療預(yù)后之間關(guān)系的研究[13]。對(duì)于以根治性放化療為主的這部分患者的預(yù)后研究較少。本研究則聯(lián)合檢測(cè)了SⅡ、VEGF和IGF-1,探究其對(duì)根治性放療食管癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示:病死組患者年齡、病灶位于胸下段比例、病灶長(zhǎng)度>6 cm比例、TNM分期Ⅲ比例、低分化比例、非同步化療比例、處方劑量<61.2 Gy比例明顯高于存活組患者。

Logistic回歸分析顯示:TNM分期、分化程度等臨床病理特征預(yù)測(cè)食管癌患者根治性放療預(yù)后的效果較好。這在以往研究中均得到了證實(shí)[14]。

本研究結(jié)果顯示:病死組患者SⅡ水平明顯高于存活組患者。TNM分期越高及分化程度越低的患者,其血清SⅡ水平越高。中性粒細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞是主要的血細(xì)胞組分,其也是免疫調(diào)節(jié)中的重要因子[15]。根治性放療在消除腫瘤細(xì)胞的同時(shí),也會(huì)嚴(yán)重影響到血小板、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞水平,一定程度上影響了食管癌患者預(yù)后。中性粒細(xì)胞可釋放一些具有促進(jìn)腫瘤血管生成作用的相關(guān)因子,起到促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)增殖的作用。T淋巴細(xì)胞則是發(fā)揮抗腫瘤作用[16]。血小板可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的存活與轉(zhuǎn)移能力,高SⅡ水平的癌癥患者,機(jī)體炎癥反應(yīng)程度較大,免疫作用減弱,預(yù)后情況往往較差。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn),SⅡ水平與腫瘤病理分期及分化程度相關(guān),這在以往研究中也被證實(shí)[17]。其水平升高后,淋巴細(xì)胞作用不占優(yōu)勢(shì),淋巴細(xì)胞的促腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移等作用受限,可用于評(píng)估食管癌根治性放療患者預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示:病死組患者VEGF水平明顯高于存活組患者。病灶長(zhǎng)度≥6 cm、低分化、TNM分期Ⅲ期患者VEGF水平較病灶長(zhǎng)度<6 cm、中高分化、TNM分期Ⅰ+Ⅱ期者顯著增加。很多癌癥患者(包括食管癌患者)外周血中VEGF水平顯著高于正常者,且其水平與腫瘤的惡性程度成正相關(guān)。在以往研究也證實(shí)了腫瘤病理特征與VEGF水平的相關(guān)性,病灶越大、腫瘤分期越高及分化程度越低,機(jī)體內(nèi)VEGF水平越低[18]。結(jié)合本研究結(jié)果,降低外周血中VEGF的水平有望改善患者預(yù)后。但是根治性放療食管癌患者的預(yù)后和患者血清中VEGF起始含量的相關(guān)性沒(méi)有得到一致的觀點(diǎn)。結(jié)合本研究結(jié)果:根治性放療前VEGF水平的高低能夠在一定程度上預(yù)測(cè)其對(duì)治療的干擾性及影響,研究VEGF的作用機(jī)制能夠?yàn)槟[瘤的預(yù)測(cè)治療提供幫助,也有望能夠成為根治性放療食管癌患者預(yù)后評(píng)估的新方法。

本研究結(jié)果顯示:病死組患者IGF-1水平明顯高于存活組患者。TNM分期Ⅲ期患者IGF-1水平明顯高于TNM分期Ⅰ+Ⅱ期患者。提示血清IGF-1是食管癌患者預(yù)后影響因素。IGF-1可以通過(guò)自分泌、內(nèi)分泌、旁分泌3種途徑產(chǎn)生,在很多中細(xì)胞表面上表達(dá),當(dāng)其異常高表達(dá)時(shí),其與自身受體結(jié)合,引起下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),觸發(fā)抗凋亡、細(xì)胞增殖通路,影響患者預(yù)后。

既往研究表明[19-20],單一指標(biāo)評(píng)估預(yù)后的效果較差,聯(lián)合多項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)已成為食管癌預(yù)后評(píng)估的重要趨勢(shì)之一。Logistic回歸分析顯示:TNM分期、分化程度、SⅡ、VEGF和IGF-1是患者術(shù)后1年病死的影響因素。該方程預(yù)測(cè)患者術(shù)后1年病死率的特異性很高。提示三種指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)預(yù)后情況的效果更好。

綜上所述,SⅡ、VEGF和IGF-1水平不僅與食管癌患者TNM分期、分化程度等臨床病理有關(guān),而且可以評(píng)估接受根治性放療治療的食管癌患者的預(yù)后。