李 茜

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科,上海 200090

子宮內(nèi)膜異位癥(EMT)是婦科常見(jiàn)疾病,具有發(fā)病周期長(zhǎng)和易復(fù)發(fā)等特點(diǎn),對(duì)女性的身體健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅,臨床表現(xiàn)主要包括盆腔慢性疼痛、月經(jīng)異常和不孕等,其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,至今仍不清楚[1]。異位內(nèi)膜黏附、侵襲和血管形成是發(fā)生EMT的重要步驟,現(xiàn)有研究證實(shí),異位內(nèi)膜通過(guò)影響細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的功能,從而發(fā)生EMT,而基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)之間的動(dòng)態(tài)平衡是維持子宮基底膜完整性的基礎(chǔ)[2]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可溶性受體-1(sflt-1)可阻斷血管形成的信號(hào)傳遞,對(duì)于血管形成具有抑制作用[3]。而單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)能夠招募炎癥細(xì)胞向病灶部位聚集,在EMT形成過(guò)程中具有重要作用[4]。在該病的治療方面,西藥治療主要包括手術(shù)和藥物治療,雖然在短期內(nèi)能夠獲得較好的療效,但長(zhǎng)時(shí)間使用會(huì)引起較多的不良反應(yīng),并且停藥后復(fù)發(fā)率較高[5]。而我國(guó)的傳統(tǒng)中醫(yī)治療具有自己獨(dú)特的理論體系,在EMT治療中發(fā)揮著重要作用,具有緩解癥狀和不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)。本研究通過(guò)痛經(jīng)寧湯聯(lián)合西藥治療EMT,觀察其對(duì)EMT的細(xì)胞外基質(zhì)和血管形成的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年1月至2022年6月本院收治的EMT患者136例,使用電腦軟件按照1∶1的隨機(jī)數(shù)字分配方案分為觀察組和對(duì)照組,每組68例。觀察組年齡27～38歲,平均(32.72±5.28)歲;平均病程(2.58±0.53)年;異位部位:卵巢23例,腹膜25例,混合20例。對(duì)照組年齡29～37歲,平均(33.08±4.17)歲;平均病程(2.61±0.49)年;異位部位:卵巢26例,腹膜25例,混合17例。納入標(biāo)準(zhǔn):所有患者符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)濕熱瘀結(jié)型的診斷標(biāo)準(zhǔn);有性生活的女性;自愿參與本研究;未接受其他中醫(yī)治療。排除標(biāo)準(zhǔn):子宮腺肌病;處于哺乳期和妊娠期;急、慢性盆腔炎;惡性腫瘤;近1個(gè)月采用類似的藥物治療。兩組一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核,所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1治療方法 對(duì)照組予以常規(guī)西藥治療,觀察組在此基礎(chǔ)上予以痛經(jīng)寧湯。西藥治療方法:兩組入院后予以地諾孕素片(10 mg口服,每天2次),用藥持續(xù)3個(gè)月。有痛經(jīng)患者選擇布洛芬(200 mg口服,每天3次),在月經(jīng)前2 d開(kāi)始服用,連續(xù)使用7～10 d。痛經(jīng)寧湯的藥物組成:白芍、五靈脂、當(dāng)歸、生蒲黃和川楝子各15 g,小茴香、元胡和桂枝各10 g,甘草6 g。具有腹瀉癥狀者加杜仲、續(xù)斷和薏苡仁;有惡心、嘔吐者加吳茱萸和姜半夏;有寒象者加附子、肉桂和艾葉;對(duì)于乏力和面色蒼白者加黃芪、黨參和白術(shù)。藥物先用武火煎后再用文火煎15 min,取煎汁200 mL,每天分2次口服,在月經(jīng)前7 d開(kāi)始口服,連續(xù)10 d為1個(gè)療程,6個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效。

1.2.2超聲檢測(cè) 采用彩超對(duì)治療前后異位囊腫直徑、卵巢體積和竇卵泡數(shù)進(jìn)行監(jiān)測(cè),觀察EMT發(fā)展情況。并且對(duì)子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行監(jiān)測(cè),在排卵前檢測(cè)子宮動(dòng)脈的搏動(dòng)指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)、舒張末期流速(EDV)和收縮期最大流速(PSV)。

1.2.3血液標(biāo)本的留取和檢測(cè) 治療前后采集患者清晨空腹靜脈血約5 mL,放置在常溫下靜置約20 min,然后3 000 r/min離心10 min,離心半徑為15 cm,去上清液約3 mL,放置在-80 ℃的冰箱中待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清TIMP-1、MMP-9、MCP-1和sflt-1水平。檢測(cè)均采用儀器配套試劑盒,按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3療效評(píng)估 療程結(jié)束后根據(jù)專家共識(shí)[6]進(jìn)行療效評(píng)估。根據(jù)EMT的中醫(yī)證候積分:主證每項(xiàng)賦值2分和次證每項(xiàng)賦值1分。主證主要包括舌質(zhì)紫暗、腹部壓痛、離經(jīng)之血和閉經(jīng)或經(jīng)血紫暗、有血塊。次證主要包括附件囊腫、痛經(jīng)、脈澀和固定性疼痛。中醫(yī)證候積分越高表示病情越嚴(yán)重。中醫(yī)證候積分減少90%及以上,B超檢查顯示異位病灶基本消失為痊愈;中醫(yī)證候積分減少60%～<90%,B超檢查顯示異位病灶出現(xiàn)顯著改善為顯效;中醫(yī)證候評(píng)分減少30%～<60%,B超檢查顯示異位病灶明顯減少為有效;中醫(yī)證候評(píng)分減少<30%,B超檢查顯示異位增生病灶減少為不明顯或加重?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4觀察指標(biāo) 觀察兩組療效和不良反應(yīng),以及治療前后卵巢功能、子宮動(dòng)脈血流參數(shù)、血清TIMP-1、MMP-9、MCP-1和sflt-1水平變化。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為95.59%,顯著高于對(duì)照組的80.88%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.738,P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.35%,對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.24%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.717,P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.3兩組治療前后卵巢功能指標(biāo)比較 兩組治療前竇卵泡數(shù)、異位囊腫直徑和卵巢體積比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組治療后竇卵泡數(shù)和卵巢體積均較治療前明顯增加(P<0.05),與對(duì)照組比較,觀察組增加更為明顯(P<0.05),而兩組異位囊腫直徑均較治療前明顯降低(P<0.05),與對(duì)照組比較,觀察組降低更為明顯(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后卵巢功能指標(biāo)比較

2.4兩組治療前后PI、RI、PSV和EDV比較 兩組治療前PI、RI、PSV和EDV比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后PI和RI均較治療前明顯降低(P<0.05),與對(duì)照組比較,觀察組降低更為明顯(P<0.05);兩組治療后PSV和EDV均較治療前明顯升高(P<0.05),與對(duì)照組比較,觀察組升高更為明顯(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后PI、RI、PSV和EDV比較

2.5兩組治療前后血清TIMP-1、MMP-9、MCP-1和sflt-1水平比較 兩組治療前血清TIMP-1、MMP-9、MCP-1和sflt-1水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組血清TIMP-1和sflt-1水平均較治療前明顯升高(P<0.05),與對(duì)照組比較,觀察組升高更為明顯(P<0.05);而兩組治療后血清MMP-9和MCP-1水平較治療前明顯降低(P<0.05),與對(duì)照組比較,觀察組降低更為明顯(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后血清TIMP-1、MMP-9、MCP-1和sflt-1水平比較

3 討 論

EMT主要采用保守治療,以地諾孕素等化學(xué)藥物治療具有一定的療效,但治愈率低、復(fù)發(fā)率較高,對(duì)于保守治療無(wú)效的患者可以考慮腹腔鏡手術(shù)治療。而中醫(yī)治療能夠提高西醫(yī)治療的效果,降低復(fù)發(fā)率。痛經(jīng)是因沖任瘀滯和氣血運(yùn)行不暢導(dǎo)致宮血血流受阻,進(jìn)而引起“不通則痛”[7]。EMT引起的痛經(jīng)是由于情志所傷、六淫為害或者起居不慎、各種原因?qū)е職庋\(yùn)行不暢,沖任受阻和經(jīng)血流通不足等引起[8]。故中醫(yī)治療主要以調(diào)節(jié)氣血和散寒止痛為主。本研究發(fā)現(xiàn),痛經(jīng)寧湯聯(lián)合西藥治療EMT的療效明顯優(yōu)于單純西藥治療,并且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),說(shuō)明痛經(jīng)寧湯能夠提高治療EMT的療效。同時(shí),本研究發(fā)現(xiàn),與單純西藥治療比較,痛經(jīng)寧湯聯(lián)合西藥治療能夠增加竇卵泡數(shù)和卵巢體積,降低異位囊腫直徑,說(shuō)明痛經(jīng)寧湯能夠明顯改善EMT患者的卵巢功能。本研究還發(fā)現(xiàn),與單純西藥治療比較,痛經(jīng)寧湯聯(lián)合西藥治療EMT能夠降低子宮動(dòng)脈PI和RI,提高子宮動(dòng)脈PSV和EDV,說(shuō)明痛經(jīng)寧湯能夠明顯改善子宮動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)。

痛經(jīng)寧湯能夠提高治療EMT的效果,提高卵巢功能與痛經(jīng)寧湯的組方具有密切聯(lián)系[9-11]。方中當(dāng)歸具有活血調(diào)經(jīng)、養(yǎng)血止痛的功效,對(duì)月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)和閉經(jīng)等均具有明顯效果;生蒲黃具有行血化瘀的功效,治療各種淤血阻滯之癥;五靈脂主要有活血止痛的功效,主要用于活血破血的治療。當(dāng)歸、生蒲黃和五靈脂三者合用為君藥。川楝子具有行氣和止痛等功效;元胡主要有止痛和散瘀等功效,用于血?dú)怵鰷鸬母鞣N肢體和胸腹疼痛;小茴香具有止痛祛寒、和胃理氣等功效。川楝子、元胡和小茴香共為臣藥。本方中佐使藥為甘草和白芍,主要功效為緩急止痛。肉桂、艾葉和附子具有祛寒濕,溫通經(jīng)脈和止痛的功效。現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為,當(dāng)歸具有降低血液黏度,抑制子宮平滑肌收縮的作用;白芍具有抑制催產(chǎn)素釋放和抑制子宮平滑肌收縮的作用;烏藥主要能夠抗炎止痛;生蒲黃能夠解痙鎮(zhèn)痛、抑制血小板聚集;甘草具有刺激肝臟解毒的作用。結(jié)合本研究結(jié)果,說(shuō)明痛經(jīng)寧湯具有行氣破血、祛寒濕、溫通經(jīng)脈和止痛等功效,具有降低血液黏度,抑制血小板聚集和子宮平滑肌收縮,促進(jìn)肝臟解毒和解痙鎮(zhèn)痛的作用。

EMT是一種免疫功能紊亂引起的盆腔炎癥性疾病,多種炎癥因子參與了EMT的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程,趨化因子和炎癥介質(zhì)能夠改變盆腔環(huán)境,增加細(xì)胞種植的機(jī)會(huì),促進(jìn)EMT的發(fā)生、發(fā)展[12]。MCP-1是由子宮內(nèi)膜腺體細(xì)胞和周?chē)g質(zhì)產(chǎn)生的細(xì)胞因子,能夠與單核巨噬細(xì)胞表面上的受體結(jié)合,增加炎癥細(xì)胞的數(shù)量和活性,促進(jìn)疾病的進(jìn)展[13]。在EMT疾病的發(fā)生、發(fā)展中,子宮內(nèi)膜的基質(zhì)細(xì)胞能夠誘導(dǎo)整合素加速M(fèi)CP-1的合成,后者具有促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞活化和黏附能力,從而加速EMT的發(fā)生、發(fā)展[14]。sflt-1是子宮內(nèi)膜組織分泌的細(xì)胞因子,能夠與特異性配體結(jié)合,抑制血管因子的分泌,最終抑制子宮內(nèi)膜組織血管的異常增生[15]。臨床研究顯示EMT患者血清sflt-1水平較低時(shí),一定程度上對(duì)異位內(nèi)膜黏附、增殖和新病灶形成提供了條件。結(jié)合本研究結(jié)果,與單純西藥治療比較,痛經(jīng)寧湯聯(lián)合西藥治療EMT明顯提高sflt-1水平,降低MCP-1水平,說(shuō)明痛經(jīng)寧湯提高EMT的療效與血清sflt-1和MCP-1水平變化有關(guān)。細(xì)胞外基質(zhì)在EMT的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用,MMP-9通過(guò)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重塑,參與EMT的發(fā)病過(guò)程[16]。MMP-9可以通過(guò)激活Wnt細(xì)胞信號(hào)通路,誘導(dǎo)血管相關(guān)的生長(zhǎng)因子表達(dá),促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的黏附和異位病灶的形成[17]。TIMP-1可特異性地抑制MMP-9活性,在正常生理?xiàng)l件下TIMP-1和MMP-9水平呈動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài),在發(fā)生EMT的病理狀態(tài)下,這種平衡被打破,促進(jìn)了EMT發(fā)生、發(fā)展[18]。本研究結(jié)果顯示,與單純西藥治療比較,痛經(jīng)寧湯聯(lián)合西藥治療EMT后,能夠明顯降低MMP-9水平,提升血清TIMP-1水平,糾正機(jī)體的TIMP-1與MMP-9之間的失衡,從而達(dá)到治療的目的。

綜上所述,痛經(jīng)寧湯聯(lián)合西藥治療EMT具有療效顯著,不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn),其療效可能與痛經(jīng)寧湯能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)平衡,抑制血管形成有關(guān)。