賈貴敏 曹兆流

近年來(lái)，各種免疫抑制或非免疫抑制人群中發(fā)生肺曲霉病的病例越來(lái)越多。我院為基層二甲醫(yī)院，治療首例肺曲霉病。曲霉病是一種十分嚴(yán)重的真菌感染疾病，診斷和治療都十分困難，且病死率非常高，可達(dá)62%～85%[1]?，F(xiàn)簡(jiǎn)要介紹臨床藥師參與的肺曲霉病治療的監(jiān)護(hù)過(guò)程。

1 病歷摘要

患者，男，39 歲，身高170 cm，體重80 kg，從事電腦維修工作?；颊唛L(zhǎng)期以來(lái)晨起刷牙時(shí)出現(xiàn)咳嗽、咯血情況，量少，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行CT 檢查提示肺部小結(jié)節(jié)，未予以重視。2019 年5 月10 日，患者咯血量約30 mL，遂至南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院就診，CT 檢查提示左上肺感染，遂給予莫西沙星抗感染、酚磺乙胺止血等治療，患者癥狀緩解，咯血量減少，于5 月13 日回家。5 月14 日，患者再次咯血，量約10 mL，無(wú)其他臨床癥狀。5 月15 日患者入我院就診，門(mén)診擬“咯血待查”收治于呼吸科。患者既往體健，有吸煙史，無(wú)其他基礎(chǔ)疾病，無(wú)家族史、遺傳史。

2 治療過(guò)程

入院后，考慮患者感染可能未完全控制，繼續(xù)常規(guī)給予莫西沙星抗感染治療6 天。完善相關(guān)檢查，細(xì)菌痰培養(yǎng)、HIV 檢查、結(jié)核菌涂片檢查、真菌涂片檢查均為陰性，血常規(guī)檢查無(wú)異常，生化檢查肝腎功能正常，甘油三酯輕度升高。凝血功能、甲狀腺功能、肺癌腫瘤指標(biāo)、紅細(xì)胞沉降率、降鈣素原無(wú)異常。計(jì)劃于5 月16日行纖維支氣管鏡檢查，支氣管鏡刷檢灌洗液真菌培養(yǎng)結(jié)果見(jiàn)黃曲霉菌生長(zhǎng)。5 月20 日胸部CT 檢查提示：左肺上葉片絮影，考慮肺泡積血可能。5 月21 日再次行支氣管鏡檢查，灌洗液送外院半乳甘露聚糖抗原試驗(yàn)（GM試驗(yàn)）：8.76（參考范圍0 ～0.5），同時(shí)真菌培養(yǎng)亦見(jiàn)黃曲霉菌。臨床考慮肺部真菌感染，經(jīng)多學(xué)科會(huì)診后，于5 月23 日給予注射用伏立康唑4 mg/kg 靜脈滴注，每12 小時(shí)1 次。在抗真菌治療第4 天，藥師建議行治療藥物監(jiān)測(cè)，醫(yī)師同意，遂送血液標(biāo)本至南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院進(jìn)行檢查，監(jiān)測(cè)谷濃度為3.0 μg/mL（參考范圍1.0 ～5.0 μg/mL），繼續(xù)以原劑量治療?；颊哂? 月1日復(fù)查肝腎功能，GPT 119.8 U/L ↑，GOT 70.3 U/L ↑，考慮肝功能指標(biāo)變化在可控范圍，未調(diào)整藥物劑量，同時(shí)密切觀察并繼續(xù)監(jiān)測(cè)。6 月1 日復(fù)查胸部CT：左肺上葉可疑肺泡出血較5 月20 日吸收明顯。6 月4 日再次行纖維支氣管鏡灌洗培養(yǎng)，灌洗液GM 試驗(yàn)結(jié)果轉(zhuǎn)陰，提示治療有效。患者改為口服伏立康唑片0.2 g，每天1次，于6 月6 日出院。

3 藥師參與患者治療

3.1 參與多學(xué)科會(huì)診 本例患者在兩次支氣管鏡灌洗液中查找到曲霉菌，同時(shí)結(jié)合GM 試驗(yàn)陽(yáng)性特點(diǎn)，臨床通過(guò)綜合考慮計(jì)劃行伏立康唑抗真菌治療。然而因我院為二甲醫(yī)院，按照南京市衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《關(guān)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)調(diào)整抗菌藥物供應(yīng)目錄抗菌藥物分級(jí)管理目錄的通知》要求，原則上靜脈制劑的伏立康唑僅限三甲醫(yī)院使用，如確有臨床需要，須由三名以上藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等相關(guān)專業(yè)副高職稱任職資格的人員會(huì)診后決定，并做好記錄。藥師應(yīng)邀參加此次會(huì)診。該患者特殊性在于并無(wú)免疫抑制等方面的基礎(chǔ)疾病，其診斷若嚴(yán)格參考2007 版《肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)》，擬診也不能達(dá)到。然而在會(huì)診過(guò)程中，藥師考慮循證醫(yī)學(xué)的同時(shí)，還應(yīng)當(dāng)考慮臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)和問(wèn)題的特殊性，即免疫正常的患者是否也有感染肺部真菌病的可能？藥師通過(guò)查找國(guó)內(nèi)質(zhì)量相對(duì)較高的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，免疫正常的患者也有真菌感染的報(bào)道[2]。循證醫(yī)學(xué)要求在參考當(dāng)前最好證據(jù)和患者價(jià)值觀同時(shí)，還應(yīng)結(jié)合醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)，即循證醫(yī)學(xué)的“三駕馬車(chē)”。

3.2 治療方案的建議 臨床考慮患者肺部曲霉菌感染，依據(jù)《2016 年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)曲霉病診斷處理實(shí)踐指南》中肺部曲霉感染的治療方案推薦伏立康唑?yàn)槭走x治療藥物。2016 年出版的《桑福德抗微生物治療指南》對(duì)于肺曲霉病也首選伏立康唑，其他治療藥物有伊曲康唑、卡泊芬凈等。因此，肺曲霉病抗真菌治療藥物推薦首選伏立康唑。

3.3 伏立康唑廠家的選擇 在我國(guó)，伏立康唑靜脈用制劑生產(chǎn)廠家有5 個(gè)，其中有一家為外企，其余四家為國(guó)內(nèi)企業(yè)。眾所周知，外企生產(chǎn)的藥物通常較國(guó)內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)的同類藥物價(jià)格要高出很多，伏立康唑靜脈制劑在江蘇省的中標(biāo)價(jià)見(jiàn)表1。

表1 靜脈用伏立康唑生產(chǎn)廠家及中標(biāo)價(jià)

我們對(duì)該患者可能需要的療程和針對(duì)抗真菌所需付出的成本進(jìn)行計(jì)算，從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度選擇合適的抗真菌藥物?？紤]患者為年輕男性，一般情況尚可，暫不考慮價(jià)格昂貴的輝瑞伏立康唑。同時(shí)根據(jù)患者身體狀況，預(yù)計(jì)靜脈使用15 天左右，復(fù)查后依據(jù)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果選擇是否序貫使用口服抗真菌藥治療。該患者為南京醫(yī)保用戶，假設(shè)需要進(jìn)行15 天的靜脈用伏立康唑治療，治療方案依據(jù)《2016 年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)曲霉病診斷處理實(shí)踐指南》中伏立康唑的給藥劑量，首日負(fù)荷劑量為6 mg/kg，每12 小時(shí)1 次，兩劑；繼以4 mg/kg 維持劑量，每12小時(shí)1 次，持續(xù)輸注14 天。用量不足一支按照一支計(jì)算。

五家企業(yè)生產(chǎn)的注射用伏立康唑醫(yī)保規(guī)定自付比例均為30%，經(jīng)過(guò)計(jì)算患者需要承擔(dān)的費(fèi)用詳見(jiàn)表2。費(fèi)用最高為輝瑞制藥，最低的為晉城海斯。研究顯示，國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口的伏立康唑體外抗真菌的療效無(wú)明顯差異[3]，國(guó)產(chǎn)企業(yè)對(duì)比參照對(duì)象即為麗珠集團(tuán)的伏立康唑。因此，建議為患者選擇麗珠集團(tuán)生產(chǎn)的注射用伏立康唑。

表2 不同生產(chǎn)企業(yè)伏立康唑需要患者自行承擔(dān)金額 （元）

3.4 給藥劑量及頻次的推薦 《2016 年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)曲霉病診斷處理實(shí)踐指南》中伏立康唑的給藥劑量為首日6 mg/kg，每12 小時(shí)1 次，繼以4 mg/kg，每12 小時(shí)1 次，或200 mg 口服，每12 小時(shí)1 次。根據(jù)患者實(shí)際情況，療程可能會(huì)維持3 個(gè)月或更長(zhǎng)?？紤]患者的一般情況尚可，根據(jù)相關(guān)指南推薦，藥師建議給藥劑量不需調(diào)整，即可以給予6 mg/kg，每12 小時(shí)1 次的負(fù)荷劑量，兩劑，隨后以4 mg/kg，每12 小時(shí)1 次作為維持劑量。醫(yī)師并未采納，直接給予維持劑量作為起始給藥方案，即4 mg/kg，每12 小時(shí)1 次，并持續(xù)至患者出院。臨床醫(yī)師認(rèn)為，患者情況并不兇險(xiǎn)，推遲幾天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度可能并不會(huì)導(dǎo)致情況的惡化，還可減少因血藥濃度過(guò)高或可能存在的個(gè)體差異而導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生。

4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐

4.1 關(guān)注國(guó)產(chǎn)伏立康唑可能引起的不良反應(yīng) 伏立康唑常見(jiàn)的不良反應(yīng)有視覺(jué)損害、發(fā)熱、皮疹、嘔吐、惡心、腹瀉、頭痛、外周水腫、肝功能異常、呼吸窘迫和腹痛等。臨床需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者使用伏立康唑前后肝腎功能、電解質(zhì)等變化，監(jiān)測(cè)視覺(jué)功能等。藥師通過(guò)整理相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)伏立康唑可能引起的不良反應(yīng)作簡(jiǎn)要匯總，并提供臨床和護(hù)理參考并密切關(guān)注。該患者在治療過(guò)程中未出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。

4.2 建議臨床醫(yī)師行治療藥物監(jiān)測(cè) 伏立康唑在體內(nèi)代謝呈非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征。伏立康唑經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450 酶代謝，主要經(jīng)CYP2C19 代謝，而代謝酶CYP2C19具有基因多態(tài)性，導(dǎo)致不同基因型患者在使用相同劑量的伏立康唑后血藥濃度有顯著差異[4]，可能會(huì)導(dǎo)致代謝慢的患者發(fā)生藥物蓄積而使藥物不良反應(yīng)增多，代謝快的患者體內(nèi)藥物濃度不夠而使療效不佳的現(xiàn)象。研究顯示，中國(guó)人群CYP2C19 慢代謝型占15%，因此推薦給予患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的檢查[5]。也有研究顯示，伏立康唑濃度個(gè)體差異大，可預(yù)測(cè)性差，需對(duì)相關(guān)的患者監(jiān)測(cè)伏立康唑的血藥濃度，當(dāng)伏立康唑血藥濃度大于4.8 μg/mL 時(shí)，更容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)[6]。在靜脈輸液后的第4 天（總第6 劑），藥師建議給予患者治療藥物監(jiān)測(cè)，了解患者治療4 天后血藥濃度情況，醫(yī)師非常認(rèn)可?？紤]到第6 劑伏立康唑已輸完，因此在輸?shù)? 劑（即抗真菌藥物治療的第5 天08:00）前采集患者靜脈全血，并立即送至鼓樓醫(yī)院檢測(cè)谷濃度。當(dāng)日下午，血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果提示為3.0 μg/mL，在正常范圍，因此維持原治療方案。整個(gè)治療過(guò)程也未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

4.3 出院用藥教育 患者于6 月6 月出院，出院帶藥伏立康唑片（輝瑞），藥師進(jìn)行用藥宣教。告知患者食物會(huì)影響伏立康唑片吸收，應(yīng)在飯前1 小時(shí)或飯后1 小時(shí)服用，每日兩次，每次1 片。不得自行增加或減少用藥次數(shù)或數(shù)量，若錯(cuò)過(guò)服藥時(shí)間，應(yīng)在記起時(shí)補(bǔ)上；若接近下次服用時(shí)間，則不用再補(bǔ)。同時(shí)建議患者間隔半個(gè)月后復(fù)查肝腎功能，關(guān)注自身不良反應(yīng)發(fā)生的可能，若有異常應(yīng)及時(shí)就診。

5 體會(huì)

在此次藥學(xué)實(shí)踐過(guò)程中最大的感觸是，藥師了解問(wèn)題普遍性的同時(shí)，也應(yīng)注意問(wèn)題的特殊性，如該患者并無(wú)免疫抑制特殊情況。在關(guān)注循證證據(jù)的同時(shí)，也應(yīng)關(guān)注醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)，如伏立康唑首劑應(yīng)給予負(fù)荷劑量卻未給。在進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐的過(guò)程中，不僅需要關(guān)注藥物本身對(duì)人體可能引起的不良反應(yīng)，還應(yīng)對(duì)特殊患者做到精細(xì)化管理，從而保障患者在治療過(guò)程中得到安全、有效的治療。同時(shí)，對(duì)于治療窗比較窄或個(gè)體差異大的藥物，藥師建議醫(yī)師給予治療藥物監(jiān)測(cè)，確保藥物治療在安全、有效濃度范圍內(nèi)。

本次藥師通過(guò)全程參與1 例肺部真菌感染病例的治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)，充分發(fā)揮自身專業(yè)優(yōu)勢(shì)的特點(diǎn)，為臨床提供合理化建議，促進(jìn)用藥安全。同時(shí)，在參與治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程中，藥師和醫(yī)師之間也是一次相互學(xué)習(xí)、彼此促進(jìn)的過(guò)程，通過(guò)不斷的學(xué)習(xí)和實(shí)踐，促進(jìn)自身業(yè)務(wù)的提高，提升藥學(xué)的理論水平和實(shí)踐能力。