朱瑞芳，張 珺，任方剛，覃艷紅，張淑文，韓世范2，*，王宏偉，*

1.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院；3.山西醫(yī)科大學(xué)

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是抗體介導(dǎo)下機(jī)體發(fā)生的復(fù)雜自身免疫性疾病，以血小板生成減少和破壞增加所致的外周血小板計(jì)數(shù)減少為特征[1]。ITP 病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前學(xué)術(shù)界尚無統(tǒng)一的明確解釋?？偟膩碚f，異常的體液免疫和細(xì)胞免疫是ITP 的主要發(fā)病機(jī)制，其中免疫細(xì)胞功能失調(diào)發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在ITP 過度而持久的免疫應(yīng)答過程中，B 細(xì)胞和T 細(xì)胞通常作為主要效應(yīng)細(xì)胞被激活，分泌白細(xì)胞介素（interleukin,IL）、干擾素（interferon,IFN）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）超家族等多種細(xì)胞因子[2]。機(jī)體產(chǎn)生的細(xì)胞因子與其特異性受體結(jié)合后啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。但細(xì)胞因子往往不能獨(dú)立參與ITP 的發(fā)生發(fā)展，不同細(xì)胞因子與免疫細(xì)胞相互作用形成錯(cuò)綜復(fù)雜的免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而共同影響體內(nèi)多種器官和系統(tǒng)。

近年來，全球ITP 發(fā)病率居高不下，可達(dá)（2～4）例/10 萬人年，給社會(huì)帶來了沉重的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，成人和兒童ITP 的治療以適當(dāng)止血和恢復(fù)血小板計(jì)數(shù)為目的，一線治療包括皮質(zhì)類固醇和靜脈注射抗D 免疫球蛋白，二線治療包括利妥昔單抗、脾切除術(shù)和血小板生成素受體激動(dòng)劑[3]。目前的治療策略僅能使2/3 的ITP 病人實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解，但無法達(dá)到完全治愈的狀態(tài)。更有挑戰(zhàn)的是，難治性ITP 病人對(duì)多種治療方式無明顯反應(yīng)，并在病程中反復(fù)出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少癥狀。因此，基于ITP 治療方式有限且治愈難度大的現(xiàn)狀，針對(duì)其發(fā)病機(jī)制研發(fā)出行之有效的藥物已刻不容緩。而細(xì)胞因子作為重要的生物標(biāo)志物，在ITP 發(fā)生發(fā)展中起著不可或缺的作用，已逐漸成為調(diào)節(jié)異常免疫的關(guān)鍵靶點(diǎn)。根據(jù)不同細(xì)胞因子在ITP 中的作用途徑和特點(diǎn)，未來更加科學(xué)、精準(zhǔn)地利用細(xì)胞因子及其受體作為治療靶點(diǎn)，將為包括ITP 在內(nèi)的自身免疫性疾病病人帶來新希望。

文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)是根據(jù)出版物原始信息對(duì)作者、國(guó)家/地區(qū)、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞和參考文獻(xiàn)多個(gè)方面進(jìn)行可視化分析，從而獲得某個(gè)領(lǐng)域中的優(yōu)質(zhì)作者、高產(chǎn)國(guó)家、高產(chǎn)機(jī)構(gòu)及發(fā)展趨勢(shì)等有效信息。常用的文獻(xiàn)計(jì)量工具包括CiteSpace、VoSviewer、R “bibliometrix”包[4]、Ucinet 和Pajek 等。隨著科學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)觀念的深入，目前文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)已應(yīng)用于ITP、自身免疫性甲狀腺炎、炎癥性腸病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫性疾病的可視化分析中。但尚未檢索到細(xì)胞因子在ITP 中的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)相關(guān)研究?；诩?xì)胞因子在ITP 中的重要性，本研究對(duì)2002—2022 年ITP 細(xì)胞因子領(lǐng)域的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，以期全面了解該領(lǐng)域的發(fā)展歷程、研究熱點(diǎn)和前沿趨勢(shì)，并為今后該領(lǐng)域的發(fā)展提供參考依據(jù)。

1 方法

1.1 數(shù)據(jù)檢索及篩選

Web of Science 核心合集（WoSCC）是獲取全球?qū)W術(shù)信息的重要數(shù)據(jù)庫(kù)，其不僅涵蓋了自然科學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、工程技術(shù)、社會(huì)科學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域，而且收錄了全球具有權(quán)威性和高影響力的學(xué)術(shù)期刊，因而能夠?yàn)楸狙芯刻峁┰攲?shí)可靠的數(shù)據(jù)支撐[5]。本研究檢索式為：主題= (immune thrombocytopenia OR thrombocytopenia purpura) AND (cytokine OR cytokines)，文獻(xiàn)類型設(shè)置為論文和綜述，時(shí)間跨度為2002 至2022 年，語言限制為英文。將以上方式檢索得到的文獻(xiàn)以純文本文件格式導(dǎo)出，隨后導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件EndNote 進(jìn)行重復(fù)文獻(xiàn)和無關(guān)文獻(xiàn)的排除。

1.2 數(shù)據(jù)分析

本研究應(yīng)用VOSviewer 進(jìn)行國(guó)家、機(jī)構(gòu)、期刊與共被引期刊、作者與共被引作者、共被引文獻(xiàn)和關(guān)鍵詞的共現(xiàn)分析；應(yīng)用CiteSpace 生成雙圖疊加映射和引文爆發(fā)圖；應(yīng)用R “bibliometrix”包進(jìn)行出版物的全球分布和關(guān)鍵詞趨勢(shì)主題分析；應(yīng)用Pajek（version 1.0.0.0）輔助VOSviewer 制作共被引文獻(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖；應(yīng)用Microsoft Office Excel 2019 分別對(duì)年度發(fā)文量、國(guó)家發(fā)文占比以及機(jī)構(gòu)發(fā)文量進(jìn)行定量分析。此外，在數(shù)據(jù)分析前對(duì)國(guó)家、機(jī)構(gòu)和研究人員的名稱書寫格式進(jìn)行規(guī)范，如將“peoples r china”替換為“China”；針對(duì)文獻(xiàn)計(jì)量工具無法自動(dòng)對(duì)書寫不同的關(guān)鍵詞進(jìn)行合并的現(xiàn)象進(jìn)行了同義詞的替換和合并，如將“autoimmune thrombocytopenia”合并至“immune thrombocytopenia”。此外，2023 年3月19 日，期刊的影響因子（IF）、期刊引用報(bào)告（JCR）以及研究人員的H 指數(shù)（H-index）由研究者自WoSCC中統(tǒng)一獲取。

2 結(jié)果

檢索2002—2022 年WoSCC 中有關(guān)ITP 細(xì)胞因子的出版物，得到文獻(xiàn)573 篇，導(dǎo)入EndNote 后未發(fā)現(xiàn)重復(fù)文獻(xiàn)。經(jīng)手動(dòng)篩查文獻(xiàn)類型，排除4 篇書籍類出版物；閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要，排除27 篇未涉及細(xì)胞因子和172 篇非ITP 的文獻(xiàn)。最終納入370 篇文獻(xiàn)，其中論文291 篇、綜述79 篇。

2.1 年度發(fā)文量

2002—2022 年ITP 細(xì)胞因子各年度發(fā)文量雖有小幅度波動(dòng)，但總體呈上升趨勢(shì)，可分為3 個(gè)重要階段。第1 階段（2002—2009 年）：起始低迷期，這個(gè)時(shí)期發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)量相對(duì)較少，年發(fā)文量均少于10 篇，每年平均發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量為5.9 篇，說明該階段處于初級(jí)階段，表明細(xì)胞因子在ITP 中的研究尚少，且未出現(xiàn)明顯的上漲跡象。第2 階段（2010—2016 年）：波動(dòng)增長(zhǎng)期，在此期間文獻(xiàn)數(shù)量已有小幅度增長(zhǎng)，年度發(fā)文量維持在10～30 篇；該階段平均發(fā)文量相較于第一階段有所增加，可達(dá)18 篇/年，但每年文獻(xiàn)量不穩(wěn)定，如2012年和2016 年的年度文獻(xiàn)數(shù)量出現(xiàn)了輕微下降。第3 階段（2017—2022 年）：反彈增長(zhǎng)期，此階段細(xì)胞因子在ITP 中的發(fā)文量上漲明顯，年度發(fā)文量基本保持于30～60 篇，平均發(fā)文量可達(dá)32.8 篇；2017 年發(fā)文量首次突破30 篇，2018 年文獻(xiàn)量出現(xiàn)了下跌，但在隨后的3年間快速增長(zhǎng)，2021 年發(fā)文量達(dá)到55 篇，是2020 年的1.8 倍?？傮w來看，第3 階段是ITP 細(xì)胞因子的發(fā)文高峰期，這一階段與其他兩個(gè)階段相比，發(fā)表文獻(xiàn)總數(shù)有了明顯的飛躍。ITP 細(xì)胞因子年度發(fā)文量見圖1。

圖1 2002—2022 年ITP 細(xì)胞因子年度發(fā)文量

2.2 國(guó)家/地區(qū)

通過可視化分析發(fā)現(xiàn)，與ITP 細(xì)胞因子相關(guān)的出版物共來自52 個(gè)國(guó)家/地區(qū)，發(fā)文量排名前10 位的國(guó)家/地區(qū)位于美洲、亞洲和歐洲，并以歐洲的國(guó)家/地區(qū)最多，具體見表1。從國(guó)家/地區(qū)發(fā)文量來看，發(fā)文量最多的國(guó)家/地區(qū)是美國(guó)（116 篇），其次是中國(guó)（97篇），再次是英國(guó)（28 篇）和加拿大（22 篇）。其中美國(guó)和中國(guó)的發(fā)文數(shù)量遙遙領(lǐng)先于其他國(guó)家/地區(qū)。此外，意大利和埃及也為細(xì)胞因子在ITP 中的研究作出了較突出的貢獻(xiàn)，發(fā)文量均大于10 篇。其余國(guó)家/地區(qū)發(fā)文量均少于10 篇，說明細(xì)胞因子在ITP 中的重要作用還未引起全球國(guó)家/地區(qū)的充分認(rèn)識(shí)和廣泛關(guān)注，未來仍需加大對(duì)該領(lǐng)域的重視程度。

表1 ITP 中細(xì)胞因子研究排名前10 位的國(guó)家/地區(qū)

另外，應(yīng)用VOSviewer 對(duì)所有發(fā)表相關(guān)出版物的國(guó)家/地區(qū)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，各國(guó)間建立了較好的合作關(guān)系，如美國(guó)與中國(guó)、英國(guó)、意大利、荷蘭等多個(gè)國(guó)家/地區(qū)存在著緊密聯(lián)系，中國(guó)與加拿大、瑞典、韓國(guó)、蘇格蘭等國(guó)家/地區(qū)保持著積極合作。值得注意的是，美國(guó)作為協(xié)作網(wǎng)絡(luò)的重要成員，與中國(guó)的合作最為緊密。但利比亞、以色列、冰島等發(fā)文量較少的國(guó)家/地區(qū)，其僅與其他國(guó)家/地區(qū)存在著單邊合作關(guān)系，暫未形成積極的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)。此外，從國(guó)家/地區(qū)的發(fā)文時(shí)間來看，各個(gè)國(guó)家/地區(qū)致力于ITP 細(xì)胞因子研究的時(shí)間有所不同：美國(guó)、巴西、荷蘭和日本等的發(fā)文時(shí)間主要集中在2014—2016 年，而中國(guó)和英格蘭等國(guó)家該領(lǐng)域的發(fā)文時(shí)間集中在2016—2018 年。

2.3 機(jī)構(gòu)發(fā)文量及合作關(guān)系

對(duì)篩選得到的370 篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)作者來自706 個(gè)機(jī)構(gòu)，主要是各國(guó)的高等院校，發(fā)文量排名前10 位的機(jī)構(gòu)分布在中國(guó)、加拿大和美國(guó)，其中有6 個(gè)機(jī)構(gòu)位于中國(guó)。隨后根據(jù)發(fā)文量對(duì)10 所機(jī)構(gòu)進(jìn)行排序（具體見表2），發(fā)表文獻(xiàn)量排名前5 位的機(jī)構(gòu)分別為山東大學(xué)（21 篇）、多倫多大學(xué)（13 篇）、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院（11 篇）、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院（10 篇）和圣米歇爾醫(yī)院（8篇）。以最少發(fā)表3 篇文獻(xiàn)為限制，對(duì)涉及的132 個(gè)機(jī)構(gòu)協(xié)作網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，132 個(gè)機(jī)構(gòu)間存在著積極良好的合作關(guān)系，且發(fā)文量排名前5 位的機(jī)構(gòu)間合作關(guān)系尤為密切，形成一條獨(dú)立的合作關(guān)系線。此外，合作網(wǎng)絡(luò)外圍仍存在一些與其他機(jī)構(gòu)合作較少的機(jī)構(gòu)，如西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）、馬斯特里赫特大學(xué)（Universiteit Maastricht）和波士頓兒童醫(yī)院（Boston Children's Hospital）等，這些機(jī)構(gòu)雖然有相關(guān)文獻(xiàn)的發(fā)表，但在網(wǎng)絡(luò)圖中只可見與其連接的單條合作線，因此，未來需加強(qiáng)與其他機(jī)構(gòu)的合作力度來推動(dòng)細(xì)胞因子在ITP 中的持續(xù)發(fā)展。從機(jī)構(gòu)的發(fā)文時(shí)間來看，加拿大多倫多大學(xué)和圣米歇爾醫(yī)院研究ITP 細(xì)胞因子的時(shí)間在2012 年左右，其致力于研究該領(lǐng)域的時(shí)間較中國(guó)的山東大學(xué)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院和北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院早。

表2 ITP 細(xì)胞因子發(fā)文量排名前10 位的機(jī)構(gòu)

表3 ITP 細(xì)胞因子排名前10 位的期刊和共被引期刊

2.4 期刊及共被引期刊

通過應(yīng)用VOSviewer 對(duì)370 篇有效文獻(xiàn)所在期刊進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，發(fā)現(xiàn)與ITP 細(xì)胞因子有關(guān)的出版物共發(fā)表在206 種期刊。篩選發(fā)文量排名前10 位的期刊分析發(fā)現(xiàn)，Blood和British Journal of Haematology發(fā)表相關(guān)文獻(xiàn)最多（n=14），其次是Frontiers in Immunology（n=13）、PLoS One（n=8）和Journal of Thrombosis and Haemostasis（n=8）。其中Blood作為發(fā)文量排名第1 位的期刊，2021 年影響因子為25.669，位于Q1 分區(qū)。詳見表3。此外，篩選文獻(xiàn)量≥3 篇的35 種期刊，分析其引用關(guān)系發(fā)現(xiàn)，期刊間存在著良好的引用關(guān)系，尤以Blood與British Journal of Haematology、Journalof Thrombosis and Haemostasis和Thrombosis Research間的引用關(guān)系較強(qiáng)。

此外，對(duì)共被引頻數(shù)≥100 次的32 種期刊進(jìn)行共被引期刊網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，Blood（n=1 811）與其他期刊均存在著同被引關(guān)系，充分說明其與各期刊聯(lián)系緊密，且期刊間發(fā)文相似度較高。在排名前10 位的被引期刊中，Lancet的影響因子最高，為202.731。隨后，應(yīng)用CiteSpace 分析期刊和被引期刊間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，分子、生物學(xué)、免疫學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)主要受到分子、生物學(xué)、遺傳學(xué)領(lǐng)域中的出版物影響，而醫(yī)療、醫(yī)學(xué)、臨床領(lǐng)域中的出版物主要被分子、生物學(xué)、遺傳學(xué)和健康、護(hù)理、醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的文獻(xiàn)影響[6]。

2.5 作者與共被引作者

共有2 391 名作者參與了細(xì)胞因子在ITP 中的研究，其中排名前3 位的是Ming Hou（n=16）、Jun Peng（n=12）和 Lei Zhang（n=10）發(fā)文數(shù)量均≥10篇（見表4）。隨后，篩選發(fā)文量≥3 篇的作者分析其合作程度發(fā)現(xiàn)，目前ITP 細(xì)胞因子研究形成了3 個(gè)主要的作者協(xié)作圈。另外，本研究對(duì)13 191 名共被引作者的被引次數(shù)發(fā)現(xiàn)，共被引次數(shù)≥80次的作者分別為John W.Semple（n=135）、David J.Kuter（n=90）和Francesco Rodeghiero（n=80）。此外，排除共被引次數(shù)＜19 次的作者后進(jìn)行共被引作者網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，ITP細(xì)胞因子領(lǐng)域中的研究人員之間存在著密切的共被引關(guān)系，其中以David J.Kuter和James B.Bussel間合作關(guān)系最為密切。

表4 ITP 細(xì)胞因子研究排名前10 位的作者和共被引作者

另外，使用H 指數(shù)評(píng)價(jià)排名前10 位的作者和共被引作者在ITP 細(xì)胞因子領(lǐng)域中的平均影響力發(fā)現(xiàn)，Ming Hou 作為該領(lǐng)域發(fā)文量第1 位的作者，H 指數(shù)在10 名研究者中為最高，表明其所發(fā)表的論文影響力最高；在共被引頻數(shù)排名前10 位的共被引作者中，John W.Semple 是共被引頻次和H 指數(shù)均排名第1 位的共被引作者。見表4。

2.6 共被引文獻(xiàn)

ITP細(xì)胞因子領(lǐng)域的共被引文獻(xiàn)有16 616篇。對(duì)文獻(xiàn)的被引頻數(shù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，前10位文獻(xiàn)的被引頻次為23～72 次，其中被引頻次最高的文獻(xiàn)為“Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group”。見表5。隨后，排除被引頻數(shù)＜10 次的文獻(xiàn)，分析共被引文獻(xiàn)網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)，被引文獻(xiàn)形成了3 個(gè)聚類，且文獻(xiàn)間展現(xiàn)出積極活躍的共被引關(guān)系。

表5 ITP 細(xì)胞因子研究排名前10 位的參考文獻(xiàn)

此外，對(duì)2002—2022年引用次數(shù)激增的參考文獻(xiàn)進(jìn)行引文爆發(fā)分析，旨在識(shí)別出ITP 細(xì)胞因子領(lǐng)域中高度關(guān)注的熱門話題，結(jié)果顯示，2002—2009 年沒有出現(xiàn)爆發(fā)文獻(xiàn)；2010—2020 年是引文爆發(fā)出現(xiàn)的高峰期，強(qiáng)度為12.29 的最強(qiáng)引文爆發(fā)參考文獻(xiàn)即出現(xiàn)在此時(shí)期內(nèi)，該文獻(xiàn)的引文爆發(fā)持續(xù)時(shí)間為2010—2014 年，題目為“Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children:report from an international working group”。見表6。

表6 ITP 細(xì)胞因子研究引文爆發(fā)前10 位參考文獻(xiàn)

2.7 關(guān)鍵詞

通過應(yīng)用VOSviewer 的關(guān)鍵詞共現(xiàn)功能發(fā)現(xiàn)，與ITP 細(xì)胞因子研究存在密切聯(lián)系的關(guān)鍵詞共有2 084個(gè)。篩選出排名居前20 名的高頻關(guān)鍵詞，并根據(jù)出現(xiàn)頻次對(duì)所有關(guān)鍵詞降序排序，其中血小板（n=45）、T細(xì)胞（n=42）、炎癥（n=33）、IFN-γ（n=26）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells, Tregs）（n=25）、TNF-α（n=25）和輔助性T 細(xì)胞 (helper T cell, Th)17（n=24）是出現(xiàn)頻次較高的關(guān)鍵詞，意味著此領(lǐng)域的主要研究熱點(diǎn)是與ITP 發(fā)病機(jī)制相關(guān)的免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子。具體見表7。應(yīng)用VOSviewer 選出頻數(shù)≥4 次的48 個(gè)關(guān)鍵詞，對(duì)同義關(guān)鍵詞合并后進(jìn)行聚類分析發(fā)現(xiàn)，所有關(guān)鍵詞可分為3 個(gè)聚類，代表著3 個(gè)研究方向：1）免疫性血小板減少癥、細(xì)胞因子、表達(dá)、紫癜和血小板等的聚類，多為ITP 的臨床表現(xiàn)和癥狀；2）T 細(xì)胞、活性、INF-γ、TNF-α 和發(fā)病機(jī)制等的聚類，側(cè)重于ITP 疾病過程所涉及的細(xì)胞因子；3）樹突細(xì)胞、Treg 細(xì)胞和Th17 細(xì)胞等的聚類，集中在與ITP 細(xì)胞因子有關(guān)的免疫細(xì)胞上。

表7 ITP 細(xì)胞因子研究排名前20 位的關(guān)鍵詞

關(guān)鍵詞趨勢(shì)主題分析顯示，2002—2008 年未出現(xiàn)研究關(guān)鍵詞，表明這一時(shí)期細(xì)胞因子在ITP 中的作用還未得到關(guān)注。2009—2014 年，通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)進(jìn)行ITP 機(jī)制研究成為熱點(diǎn)方向，主要關(guān)鍵詞為自身抗體、巨核細(xì)胞和血小板產(chǎn)生，其中所涉及的細(xì)胞因子為INF-γ，表明以INF-γ 為代表的細(xì)胞因子開始受到重視。2015—2018 年，學(xué)者開始積極探索ITP 細(xì)胞因子的產(chǎn)生和作用方式，主要關(guān)鍵詞為T 細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、表達(dá)、受體和活性。2019-2021 年，ITP 細(xì)胞因子研究聚焦在疾病的病因和診斷上，且從分子層面探討相關(guān)基因的變化成為這一時(shí)期的研究重點(diǎn)，主要關(guān)鍵詞為診斷、感染和基因。值得一提的是，隨著2019 年新型冠狀病毒感染的全球暴發(fā)，ITP 細(xì)胞因子與新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019, COVID-19）間的聯(lián)系成為熱門研究方向。在此階段，IFN 和IL-10于2021 年出現(xiàn)在大眾視野，可能代表了當(dāng)前和未來ITP 細(xì)胞因子的研究重點(diǎn)。從總體來看，2009—2021年免疫性血小板減少癥以不同的名稱反復(fù)出現(xiàn)，表示著ITP 用名的更迭。見圖2 和圖3。

圖2 ITP 細(xì)胞因子研究的關(guān)鍵詞可視化

圖3 ITP 細(xì)胞因子研究的關(guān)鍵詞趨勢(shì)主題分析

3 討論

3.1 一般信息

本研究從WoSCC 中檢索與ITP細(xì)胞因子領(lǐng)域相關(guān)的出版物，剔除類型不符的出版物后，使用VOSviewer、CiteSpace、R 包“bibliometrix”、Pajek 和Excel 5 種數(shù)據(jù)分析和可視化軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量分析。從年度發(fā)文量來看，2002—2022 年該領(lǐng)域發(fā)文量整體呈上漲趨勢(shì)；2002—2009 年年發(fā)文量較少，說明ITP細(xì)胞因子領(lǐng)域仍處于起步階段，研究人員對(duì)此領(lǐng)域的重視程度不夠；2010—2022 年的發(fā)文量較第一階段有了明顯的提高，任一年份的發(fā)文量均超過10 篇，說明細(xì)胞因子在ITP 中的研究向較為成熟的階段過渡。值得注意的是，2021 年的出版物數(shù)量有了極為明顯的提高，年發(fā)文量首次超過50 篇，說明ITP 細(xì)胞因子的相關(guān)研究獲得了足夠的重視，正處于高峰期和暴發(fā)期，未來將會(huì)有越來越多的科研人員關(guān)注此領(lǐng)域的發(fā)展和進(jìn)步。

從國(guó)家/地區(qū)發(fā)文量來看，美國(guó)和中國(guó)在ITP 細(xì)胞因子研究領(lǐng)域中占據(jù)著主導(dǎo)地位。通過分析52 個(gè)國(guó)家/地區(qū)出版物的數(shù)量、占比及國(guó)家/地區(qū)間合作關(guān)系發(fā)現(xiàn)，在此領(lǐng)域中美國(guó)和中國(guó)的發(fā)文數(shù)量遙遙領(lǐng)先于其他國(guó)家/地區(qū)，美國(guó)以發(fā)表116 篇相關(guān)文獻(xiàn)占第1 位，約占總發(fā)文量的1/4；中國(guó)在20 年間發(fā)表了97 篇文獻(xiàn)，約占總發(fā)文量的1/5。但是，不可否認(rèn)的是，包括英國(guó)、加拿大和日本在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家/地區(qū)在20 年中的發(fā)文數(shù)量較少，未來需要在ITP 的研究中提高對(duì)細(xì)胞因子的重視程度，從而進(jìn)一步推動(dòng)該領(lǐng)域的發(fā)展。另外，分析52 個(gè)發(fā)表相關(guān)文獻(xiàn)國(guó)家/地區(qū)的合作關(guān)系，發(fā)現(xiàn)各個(gè)國(guó)家/地區(qū)以美國(guó)為中心建立起了良好的合作關(guān)系，其中美國(guó)和中國(guó)合作最緊密，說明在ITP 細(xì)胞因子領(lǐng)域美國(guó)和中國(guó)展現(xiàn)出最為活躍的合作關(guān)系。但是，阿根廷、利比亞、以色列等國(guó)家/地區(qū)與其他國(guó)家/地區(qū)的合作較少，未來仍需加強(qiáng)積極合作以促進(jìn)學(xué)術(shù)共同發(fā)展。

從機(jī)構(gòu)發(fā)文量看，發(fā)表相關(guān)文獻(xiàn)較多的機(jī)構(gòu)中，屬于中國(guó)的機(jī)構(gòu)占3/5，其中排名第1 位的山東大學(xué)發(fā)表了21 篇文獻(xiàn)，說明中國(guó)的高等院校和科研機(jī)構(gòu)為推動(dòng)ITP 細(xì)胞因子的發(fā)展作出了重要貢獻(xiàn)。此外，對(duì)該領(lǐng)域的進(jìn)步作出貢獻(xiàn)的機(jī)構(gòu)還有加拿大的多倫多大學(xué)、圣米歇爾醫(yī)院和加拿大血液中心，以及美國(guó)的賓夕法尼亞大學(xué)。隨后對(duì)132 所發(fā)文機(jī)構(gòu)的合作關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)，多所機(jī)構(gòu)雖然存在合作關(guān)系，但暫未形成十分緊密的合作關(guān)系。長(zhǎng)久來看，這種消極的合作關(guān)系將會(huì)使ITP 細(xì)胞因子領(lǐng)域的發(fā)展停滯不前，從而給ITP 病人的治療帶來極大威脅。因此，未來各機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)國(guó)內(nèi)、國(guó)際交流和合作，以促進(jìn)自身的快速發(fā)展，并共同推動(dòng)ITP 細(xì)胞因子領(lǐng)域的進(jìn)步。

從期刊發(fā)文量和共被引頻次來看，Blood是ITP細(xì)胞因子研究領(lǐng)域中最受歡迎的期刊。Blood在20年間發(fā)表了相關(guān)研究文獻(xiàn)14篇，共被引次數(shù)近2 000次，表示該期刊在此領(lǐng)域的學(xué)術(shù)影響力最大。另外，期刊引用網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，Blood與British Journal of Haematology、Cytokine、Frontiers in Immunology等多種期刊建立了良好的引用關(guān)系，其中以與British Journal of Haematology的合作關(guān)系最佳。同樣，在期刊共被引網(wǎng)絡(luò)分析中發(fā)現(xiàn)，Blood與各期刊存在著良好的共被引關(guān)系。值得一提的是，2021 年Lancet的影響因子可達(dá)202.731，但其在ITP 細(xì)胞因子領(lǐng)域中呈現(xiàn)出較低的共被引頻次，這種現(xiàn)象的出現(xiàn)可能與期刊的涵蓋范圍和研究方向有關(guān)。

本研究還對(duì)作者和共被引作者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了可視化分析，結(jié)果顯示，Ming Hou、Jun Peng 和Lei Zhang 是發(fā)文量排名前3 位的作者，John W.Semple、David J.Kuter 和Francesco Rodeghiero 是共被引頻次排名前3位的作者。首先，從作者發(fā)文量和合作關(guān)系來看，Ming Hou 在2002—2022 年共發(fā)表16 篇與ITP 細(xì)胞因子相關(guān)的文獻(xiàn)，Jun Peng 和Lei Zhang 分別發(fā)表了12 篇和10 篇相關(guān)文獻(xiàn)；作者合作分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)文作者間存在積極、活躍的合作關(guān)系，形成了3 個(gè)作者合作圈，但不同合作圈間的合作較少，未來不同合作圈中的作者仍需加強(qiáng)合作以促進(jìn)有效信息的溝通和交流。其次，從作者共被引頻次和合作關(guān)系來看，共被引頻次排名前10 位的研究人員均為國(guó)際學(xué)者，其中H 指數(shù)排名前3 位 的 學(xué) 者 分 別 是James B.Bussel、Douglas B.Cines和Francesco Rodeghiero，H 指數(shù)分別為81，74 和71；共被引作者網(wǎng)絡(luò)可見David J.Kuter、James B.Bussel 和Kasamatsu Kenichi 間的共被引關(guān)系最強(qiáng)。

此外，本研究還對(duì)370 篇有效文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，2002—2022 年被學(xué)者引用最多的文獻(xiàn)是2009 年由Francesco Rodeghiero 等發(fā)表在Blood雜志上的一項(xiàng)國(guó)際會(huì)議報(bào)告，題目為“Standardization of terminology,definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group”，該報(bào)告確定了成人和兒童ITP 的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語和定義、ITP 不同階段和嚴(yán)重程度的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)以及有臨床意義的結(jié)局。被引次數(shù)排名第2 位的文獻(xiàn)為“T-cell-mediated cytotoxicity toward platelets in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura”，該文獻(xiàn)于 2003年由Bob Olsson等發(fā)表在Nature Medicine，該文研究結(jié)果顯示，T 細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子所介導(dǎo)的細(xì)胞毒性是ITP 病人血小板破壞的機(jī)制。被引頻數(shù)排名第3 位 的 文 獻(xiàn) 為“Brief report -- Adult chronic idiopathic thrombocytopenic purpura(ITP) is the manifestation of a type-1 polarized immune response”，該文獻(xiàn)于2004 年由Fotios P Panitsas 等發(fā)表于Blood，文獻(xiàn)結(jié)果表明，成人慢性ITP 是1 型細(xì)胞因子極化的表現(xiàn)。由共被引文獻(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖可知，參考文獻(xiàn)之間形成了極其豐富的共被引關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，說明在ITP 細(xì)胞因子領(lǐng)域中各項(xiàng)研究間存在著微妙而復(fù)雜的聯(lián)系，從而為該領(lǐng)域的持續(xù)探索奠定了堅(jiān)實(shí)的科研基礎(chǔ)。

3.2 研究熱點(diǎn)和趨勢(shì)

研究熱點(diǎn)和趨勢(shì)是某一領(lǐng)域?qū)W術(shù)研究中關(guān)鍵問題和前沿問題的重要體現(xiàn)。引文爆發(fā)是在某一時(shí)期突現(xiàn)且被頻繁引用的參考文獻(xiàn)[25]。本研究應(yīng)用CiteSpace分析了前10 篇強(qiáng)引用爆發(fā)的文獻(xiàn)。引文爆發(fā)最早出現(xiàn)在2010 年，最晚持續(xù)至2022 年觀測(cè)結(jié)束，此時(shí)期內(nèi)ITP 細(xì)胞因子領(lǐng)域的新興熱點(diǎn)包括：ITP 的標(biāo)準(zhǔn)化管理、細(xì)胞因子與其相關(guān)的免疫細(xì)胞在ITP 中的作用機(jī)制以及COVID-19。此外，進(jìn)一步探討該領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題，發(fā)現(xiàn)該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)主要是ITP 細(xì)胞因子的產(chǎn)生、表達(dá)及作用機(jī)制。因此，基于以上證據(jù)，本研究認(rèn)為細(xì)胞因子在ITP 的研究熱點(diǎn)是Th17 細(xì)胞、B 細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞（dendritic cell, DC）與細(xì)胞因子的相互作用。對(duì)關(guān)鍵詞趨勢(shì)主題進(jìn)行細(xì)致分析，發(fā)現(xiàn)目前雖已有細(xì)胞因子受體及基因的研究，但出現(xiàn)頻次相對(duì)較少且關(guān)鍵詞出現(xiàn)年份接近結(jié)束觀測(cè)的時(shí)間。因此，研究者認(rèn)為ITP 細(xì)胞因子未來的研究方向是對(duì)相應(yīng)受體及基因的深入挖掘和剖析。

3.2.1 Th17 細(xì)胞與細(xì)胞因子

在ITP 細(xì)胞因子關(guān)鍵詞排序表中，T 細(xì)胞作為排名第6 位的關(guān)鍵詞出現(xiàn)，T 細(xì)胞亞群Treg 細(xì)胞和Th17細(xì)胞分別作為排名第14 位和第16 位的關(guān)鍵詞出現(xiàn)。Th17 和Treg 細(xì)胞是在細(xì)胞因子的作用下由初始CD4+T 細(xì)胞分化而來，隨后參與至ITP 的發(fā)病機(jī)制中，在疾病中表現(xiàn)為Th17 細(xì)胞增多及Treg 細(xì)胞減少和/或功能受損[26-27]。在關(guān)鍵詞趨勢(shì)主題分析中，T 細(xì)胞于2015 年作為高頻關(guān)鍵詞出現(xiàn)，頻次為42 次。并且在排名前10 位的參考文獻(xiàn)引文爆發(fā)圖中，與T 細(xì)胞相關(guān)的參考文獻(xiàn)數(shù)量多達(dá)半數(shù)。經(jīng)總結(jié)，本研究認(rèn)為2002—2022 年與T 細(xì)胞相關(guān)的研究熱點(diǎn)為Th17 細(xì)胞和Treg 細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子，其中研究最為廣泛的是Th17 細(xì)胞及其所分泌的細(xì)胞因子IL-17A。

Th17 細(xì)胞被認(rèn)為是自身免疫性疾病的啟動(dòng)子，能夠分泌多種細(xì)胞因子，主要包括IL-17、IL-21 和IL-22。近年來的研究結(jié)果顯示，Th17 細(xì)胞數(shù)量的增加與其相關(guān)細(xì)胞因子水平的升高在ITP 中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Ismail等[28]檢測(cè)ITP 患兒與健康兒童血清IL-23、IL-17A水平及血液Th17細(xì)胞的比例，對(duì)比發(fā)現(xiàn)患兒3項(xiàng)指標(biāo)均出現(xiàn)升高。Elnaenaey 等[29]的研究同樣支持此觀點(diǎn)，該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性ITP 病人體內(nèi)細(xì)胞因子IL-17A 和IL-17F基因顯著過表達(dá)，而在緩解期恢復(fù)至正常水平。此外，相關(guān)研究證實(shí)，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor b, TGF-β)、IL-1β、IL-6 和IL-23 在內(nèi)的細(xì)胞因子能夠促進(jìn)Th17 細(xì)胞的分化，從而加速Th17細(xì)胞在自身免疫性疾病中發(fā)揮作用。而IFN-γ、IL-2、IL-3、IL-4 和IL-35 等細(xì)胞因子抑制Th17 的分化。

3.2.2 B 細(xì)胞與細(xì)胞因子

在關(guān)鍵詞趨勢(shì)主題分析中，抗體分別作為2009 年和2011 年的高頻關(guān)鍵詞出現(xiàn)，可見抗體和分泌自身抗體的B 細(xì)胞是當(dāng)時(shí)研究的熱點(diǎn)問題。在ITP 的發(fā)病機(jī)制中，由于病人對(duì)自身血小板抗原失去耐受，機(jī)體接受抗原刺激后B 細(xì)胞異常增殖分化并分泌自身抗體，從而介導(dǎo)血小板減少。該過程往往通過以下方式進(jìn)行：第1 種為B 細(xì)胞產(chǎn)生的抗血小板抗體特異性識(shí)別和結(jié)合膜糖蛋白形成抗原抗體復(fù)合物，隨后接受調(diào)理素調(diào)理過的血小板被脾臟和肝臟巨噬細(xì)胞通過Fcγ 受體吞噬；第2 種和第3 種途徑為B 細(xì)胞所產(chǎn)生抗體直接誘導(dǎo)血小板發(fā)生去唾液酸化和凋亡后被肝臟移除。此外，B 細(xì)胞能夠在細(xì)胞因子的促進(jìn)作用下增殖分化而進(jìn)一步增加血小板破壞和/（或）減少血小板生成。B 細(xì)胞激活因子（B cell activation factor, BAFF）作為支持B細(xì)胞存活、成熟和分化的重要細(xì)胞因子，參與ITP 的發(fā)生發(fā)展。如一項(xiàng)由Khalifa 等[30]進(jìn)行的臨床試驗(yàn)證實(shí)了此觀點(diǎn)的正確性，該研究分別檢測(cè)正常兒童、急性ITP、持續(xù)性和慢性ITP 兒童體內(nèi)BAFF 的表達(dá)，結(jié)果顯示不同階段ITP 的兒童BAFF 表達(dá)會(huì)顯著升高，是B 細(xì)胞在ITP 中發(fā)揮作用的關(guān)鍵因素。然而，在ITP的發(fā)生發(fā)展過程中并非所有的細(xì)胞因子均對(duì)B 細(xì)胞的增殖和分化起著促進(jìn)作用，一些細(xì)胞因子能夠抑制B細(xì)胞的過度產(chǎn)生而對(duì)ITP 的治療發(fā)揮正向作用。Xu等[31]在一項(xiàng)成人臨床試驗(yàn)中，采集ITP 病人的外周血來探究CD72＋抗體對(duì)B 淋巴細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子IL-1和巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitor,MIF）的作用。研究結(jié)果顯示，CD72＋抗體可以降低B 細(xì)胞的異常增殖，并提高IL-1 和MIF 的分泌。遺憾的是該研究未闡明IL-1 和MIF 在B 細(xì)胞增殖中的具體機(jī)制，但無疑IL-1 和MIF 在B 細(xì)胞增殖中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，可能對(duì)其增殖起著重要的抑制作用。

另外，B 細(xì)胞甚至可以直接分泌一些細(xì)胞因子介導(dǎo)ITP 病程中的血小板破壞和/（或）血小板生成。調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞（regulatory B cell, Breg）作為B 細(xì)胞的一個(gè)亞群，能夠分泌細(xì)胞因子IL-10、TGF-β 和一些其他因子。Aref 等[32]在試驗(yàn)中對(duì)比了進(jìn)入完全緩解和慢性期的急性ITP 病人Breg細(xì)胞計(jì)數(shù)和IL-10 的水平，結(jié)果顯示，相較于完全緩解的急性ITP 病人，處于慢性期的急性ITP 病人機(jī)體中出現(xiàn)Breg計(jì)數(shù)顯著降低和IL-10 水平顯著升高的特異性表現(xiàn)。因此，Breg細(xì)胞和IL-10 可用于預(yù)測(cè)ITP 的疾病進(jìn)展，進(jìn)一步推測(cè)可得，Breg細(xì)胞及其分泌的IL-10 是介導(dǎo)慢性期ITP 病人血小板減少的關(guān)鍵致病因素。

3.2.3 樹突狀細(xì)胞與細(xì)胞因子

在關(guān)鍵詞排序中，樹突狀細(xì)胞以出現(xiàn)頻次為30 次排名第10 位；在關(guān)鍵詞趨勢(shì)主題分析中，樹突狀細(xì)胞作為2015 年的高頻關(guān)鍵詞出現(xiàn)，頻次為25 次。樹突狀細(xì)胞的頻繁出現(xiàn)，說明其曾是該領(lǐng)域的熱點(diǎn)和關(guān)鍵研究方向。樹突狀細(xì)胞作為功能最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞，能高效地?cái)z取、加工處理和呈遞抗原，是連接先天免疫和適應(yīng)性免疫的獨(dú)特細(xì)胞?；跇渫粻罴?xì)胞在免疫中的功能和特性，許多研究證實(shí)其在ITP 的發(fā)病過程中發(fā)揮作用，并且與細(xì)胞因子關(guān)系密切。CD70＋表達(dá)被認(rèn)為是樹突狀細(xì)胞參與ITP 發(fā)病機(jī)制的重要因素，Zhang等[33]分離ITP 病人和正常人群外周血中的樹突狀細(xì)胞后，分別體外刺激樹突狀細(xì)胞上的CD70＋分子，發(fā)現(xiàn)ITP病人的樹突狀細(xì)胞能夠更強(qiáng)地誘導(dǎo)CD4+CD25-T淋巴細(xì)胞增殖和減少CD4+CD25-T 淋巴細(xì)胞向Treg細(xì)胞的分化。同時(shí)，對(duì)接受刺激的樹突狀細(xì)胞和CD4+CD25-T 淋巴細(xì)胞共同培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，共培養(yǎng)體系中的IFN-γ 的水平升高，而IL-10 水平降低。由此可見，樹突狀細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的增殖分化和相關(guān)細(xì)胞因子的水平，從而在ITP 的發(fā)病過程中發(fā)揮作用。與此觀點(diǎn)一致的是，Li等[34]的研究結(jié)果顯示，樹突狀細(xì)胞可能上調(diào)ITP 病人T-bet和RORct mRNA 的表達(dá)，增加血清細(xì)胞因子IL-6、IL-12 和IL-23 的 分 泌，從 而 促 進(jìn)Th0 細(xì) 胞 向Th1 和Th17 細(xì)胞亞群的分化，并導(dǎo)致ITP 中CD4+T 淋巴細(xì)胞亞群失衡。此外，樹突狀細(xì)胞能夠分泌細(xì)胞因子，并與其共同參與ITP 的發(fā)病機(jī)制。漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cells,pDC）作為樹突狀細(xì)胞的一個(gè)獨(dú)特亞群，是機(jī)體I 型IFN 產(chǎn)生的主要來源。相關(guān)研究顯示，I 型IFN 在ITP 的發(fā)病中起著核心作用，靶向阻斷pDC 和I 型IFN 能為該疾病的治療帶來新希望。

4 結(jié)論

本研究以細(xì)胞因子為出發(fā)點(diǎn)剖析了ITP 的發(fā)病機(jī)制，并客觀、全面地總結(jié)了此領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和趨勢(shì)。因此，本研究不僅有助于為該領(lǐng)域的深入探索提供理論和循證依據(jù)，也有助于為ITP 的治療提供新思路。其次，本研究共使用了4 種文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)工具，包括CiteSpace、VOSviewer、R 包“bibliometrix”和 Pajek，有利于客觀、科學(xué)地呈現(xiàn)分析結(jié)果。最后，本研究對(duì)本領(lǐng)域的國(guó)家/地區(qū)/地區(qū)、機(jī)構(gòu)、期刊、作者、參考文獻(xiàn)和關(guān)鍵詞均進(jìn)行了共現(xiàn)分析，有益于全面地了解2002—2022 年ITP 細(xì)胞因子領(lǐng)域的研究問題和方向。但不可否認(rèn)，這項(xiàng)研究仍然存在局限之處：第一，僅在WoSCC 進(jìn)行了相關(guān)出版物的檢索，未對(duì)Scopus、MedLine 等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索；第二，僅納入語種為英文的文獻(xiàn)，排除了其他語言的發(fā)表物。因此，本研究可能存在相關(guān)文獻(xiàn)的遺漏，導(dǎo)致研究結(jié)果的全面性和準(zhǔn)確性仍有待提高。