高垣，童秋瑜，馬文，魏翔宇，陳慧，蔡媧，張堃，劉冉，沈衛(wèi)東

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院針灸科，上海201203

2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院放射科，上海201203

難治性抑郁癥（TRD）是經(jīng)2 種及以上的足量、足療程抗抑郁藥治療無(wú)效的抑郁癥（MDD），TRD 患者較普通MDD 患者的無(wú)望感和自殺意念更高。當(dāng)前的抗抑郁藥物對(duì)TRD 治療存在起效延遲、應(yīng)答率低、副作用大等問(wèn)題，亟需新的治療方法改善其現(xiàn)狀[1]。團(tuán)隊(duì)前期經(jīng)過(guò)數(shù)年的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，調(diào)氣解郁針?lè)奢^好地覆蓋抑郁癥各年齡段、各證型的患者，具有療效顯著、病情控制穩(wěn)定、無(wú)不良反應(yīng)等優(yōu)勢(shì)[2]。本研究通過(guò)靜息態(tài)功能磁共振（rs-fMRI）的低頻振幅（ALFF）觀察調(diào)氣解郁針?lè)?lián)合西藥治療TRD 的臨床療效及對(duì)患者腦功能機(jī)制的影響，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[3]中關(guān)于TRD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。年齡18～65 歲；24 項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD24）評(píng)分＞20分，HAMD24第1 項(xiàng)（抑郁情緒）評(píng)分≥2 分；臨床總體印象量表-疾病嚴(yán)重度（CGI-S）評(píng)分≥4 分；右利手；自愿參加本研究，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重沖動(dòng)、自殺傾向或自傷風(fēng)險(xiǎn)高；酒精或其他藥物依賴或有濫用史者；入選前3 個(gè)月參加過(guò)其他藥物臨床試驗(yàn)者；雙相情感障礙等其他精神??；有嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病者；妊娠、備孕或哺乳期女性；研究者認(rèn)為不適合參加本項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

1.3 一般資料研究對(duì)象為2020 年5 月—2021 年6 月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院收治的40 例TRD患者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組與對(duì)照組各20 例。試驗(yàn)組男7例，女13 例；年齡21～64歲，平均（37.50± 11.75）歲；病 程6～36個(gè)月，平均（11.75±7.55）個(gè)月；13 例首次發(fā)病，7 例復(fù)發(fā)病例；HAMD24 評(píng)分20～76分，平均（33.45±6.90）分。對(duì)照組男8例，女12 例；年齡24～56歲，平均（39.90±9.08）歲；病程6～35 個(gè)月，平均（13.40±8.70）個(gè)月；12 例首次發(fā)病，8 例復(fù)發(fā)病例；HAMD24 評(píng)分20～76分，平均（31.70±6.14）分。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過(guò)了上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)（倫理批號(hào)：2019-675-30-01）審查通過(guò)，并且進(jìn)行了中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-IOR-17012610）。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組患者根據(jù)精神科醫(yī)生的治療方案服用藥物，至少有1 種藥物為5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）類藥物，口服鹽酸舍曲林片（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980141），每次50 mg，每天1 次；鹽酸氟西汀片（常州四藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980139），每次20 mg，每天1 次；鹽酸帕羅西汀片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031106），每次20 mg，每天1 次；草酸艾司西酞普蘭片（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080788），每次5 mg，每天1 次。睡眠障礙嚴(yán)重的患者必要時(shí)合并服用小劑量鎮(zhèn)靜催眠藥，如右佐匹克隆片（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213536）口服，每次3 mg，每天1 次；酒石酸唑吡坦片［賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044989］口服，每次10 mg，每天1次，晚上服用；地西泮片（國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41020638）口服，每次10 mg，每天1次，晚上服用。本研究過(guò)程中，研究者不對(duì)服用藥物的調(diào)換、劑量調(diào)整和停藥等做干預(yù)。連續(xù)治療8 周。

2.2 試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合調(diào)氣解郁針?lè)ㄖ委?。針刺取穴：百?huì)、印堂、神庭，雙側(cè)率谷、陽(yáng)陵泉、太沖、合谷、內(nèi)關(guān)、陰陵泉、足三里。操作：患者仰臥位，局部常規(guī)消毒，選用0.25 mm×40 mm 毫針，百會(huì)、神庭、印堂向頭頂部臥倒針身沿皮平刺，率谷穴向耳尖方向平刺；其他穴位斜刺進(jìn)針，各穴均淺刺10～15 mm，留針30 min，每周治療3次，連續(xù)治療8 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①HAMD24。分別于治療前后進(jìn)行評(píng)定，該內(nèi)容含7 個(gè)因子，24 條條目，分別是焦慮/軀體化、體質(zhì)量、認(rèn)知障礙、日夜變換、遲緩、睡眠障礙及絕望感，總分為0～76 分。＜8 分為正常，8～20 分為輕度抑郁，21～35 分為中度抑郁，＞35 分為重度抑郁[4]。②疼痛程度。采用視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）評(píng)定2 組治療前后針刺的痛感，將疼痛分為0～10分，分值越高疼痛越劇烈[5]。

3.2 rs-fMRI 數(shù)據(jù)采集及處理40 名被試者分別于治療前后在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院放射科進(jìn)行全腦磁共振掃描。本研究采用德國(guó)西門(mén)子公司MAGNETOM Skyra 型3.0T 磁共振成像系統(tǒng)和16 通道頭顱線圈。3D-T1WI 掃描，采用3D-MPRAGE 序列。主要參數(shù)：重復(fù)時(shí)間=7.2 ms，回波延時(shí)時(shí)間=3.1 ms，反轉(zhuǎn)角=10°，視野=240 mm×240 mm，層厚1 mm，掃描時(shí)間210 s，層數(shù)192。BOLD_fMRI 掃描，采用EPI 序列。主要參數(shù)：重復(fù)時(shí)間=2 000 ms，回波延時(shí)時(shí)間=30 ms，反轉(zhuǎn)角=90°，視野=224 mm×224 mm，矩陣64×64，體素大小=3 mm×3 mm×3 mm，層數(shù)33。全腦橫斷掃描，平行于前聯(lián)合-后聯(lián)合線，每次掃描前空掃5次，每期掃描時(shí)間均為490 s，共240 個(gè)時(shí)間點(diǎn)，包括小腦至頭頂。所有fMRI 數(shù)據(jù)處理都采用MATLAB 2013b 數(shù)據(jù)處理平臺(tái)，并使用SPM12（https：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/）在MATLAB 中進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理。移除每次掃描的前10 個(gè)體素，以避免由于T1 相關(guān)弛豫效應(yīng)；時(shí)間層校正，更正每個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)之間的差異；重新排列，所有時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)都與數(shù)據(jù)在空間上對(duì)齊在第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集以獲得頭部運(yùn)動(dòng)掃描時(shí)間序列中受試者的參數(shù)；頭動(dòng)校正，將頭動(dòng)幅度大于2.0 mm，頭動(dòng)偏移角度大于3°的被試者去掉；空間標(biāo)準(zhǔn)化，所有收集到的數(shù)據(jù)都根據(jù)蒙特利爾神經(jīng)科學(xué)研究所解剖學(xué)自動(dòng)標(biāo)記模板3 mm×3 mm×3 mm 的體素大小，將所有被試者的原始大腦標(biāo)準(zhǔn)化到此模板中進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化；去線性漂移，消除磁共振機(jī)器在獲取數(shù)據(jù)時(shí)因溫度產(chǎn)生的偏移，減少對(duì)后期計(jì)算產(chǎn)生的影響；濾波，將濾波范圍設(shè)置為0.01～0.08 Hz；平滑，以6 mm 為全寬半高進(jìn)行空間平滑。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS26.0 軟件處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。方差不齊采用t′檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）表示，采用秩和檢驗(yàn)。提取2 組間差異腦區(qū)ALFF值，并與HAMD24 評(píng)分差值、VAS 評(píng)分差值作Pearson 相關(guān)性分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有磁共振數(shù)據(jù)分析采用SPM12 軟件進(jìn)行ALFF分析。組間比較均采用雙樣本t檢驗(yàn)，行FDR 比較校正（單體素水平P=0.01），以校正后P＜0.05，簇體積＞20 個(gè)連續(xù)體素表示腦區(qū)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[6]擬定。痊愈：HAMD24減分率≥75%；顯效：50%≤HAMD24 減分率＜75%；有效：25%≤HAMD24 減分率＜50%；無(wú)效：HAMD24 減分率＜25%。HAMD24 減分率=（治療前HAMD24 評(píng)分-治療后AMD24評(píng)分）/治療前HAMD24 評(píng)分×100%。應(yīng)答率=HAMD24 減分率＞50%例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見(jiàn)表1。治療后，試驗(yàn)組應(yīng)答率為55.00%，高于對(duì)照組15.00%（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

表2 2 組治療前后HAMD24 評(píng)分比較（） 分

表2 2 組治療前后HAMD24 評(píng)分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

4.3 2 組治療前后HAMD24 評(píng)分比較2 組治療前HAMD24 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，2 組HAMD24 評(píng)分均較治療前降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組治療后HAMD24 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。

4.4 試驗(yàn)組治療前后VAS 評(píng)分比較試驗(yàn)組治療前VAS 評(píng)分為（3.33±1.62）分，治療8 周后VAS 評(píng)分為（5.28±2.13）分，2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

4.5 2 組治療前后ALFF 分析比較見(jiàn)表3、表4、圖1、圖2。經(jīng)FDG 校正，P＜0.05，團(tuán)塊體素＞20，與治療前相比較，試驗(yàn)組治療后主要正激活的腦區(qū)有左側(cè)小腦腳、左側(cè)顳中回、右側(cè)顳中回、左側(cè)尾狀核；負(fù)激活的腦區(qū)有右側(cè)距狀裂周?chē)印⒂覀?cè)尾狀核、右側(cè)丘腦。經(jīng)FDG 校正，P＜0.05，團(tuán)塊體素＞20，與治療前相比，對(duì)照組治療后主要正激活的腦區(qū)有左側(cè)顳中回、左側(cè)顳下回、右側(cè)眶部額上回、左側(cè)額中回；負(fù)激活的腦區(qū)有右側(cè)小腦、左側(cè)楔前葉、右側(cè)額中回。

圖1 試驗(yàn)組治療前后ALFF 分析有差異的腦區(qū)

圖2 對(duì)照組治療前后ALFF 分析有差異的腦區(qū)

表3 試驗(yàn)組治療前后ALFF 分析有差異的腦區(qū)

表4 對(duì)照組治療前后ALFF 分析有差異的腦區(qū)

4.6 2 組治療前后HAMD24、VAS 評(píng)分差值與各腦區(qū)的相關(guān)性分析提取治療后各激活腦區(qū)的t值，分析治療前后各腦區(qū)ALFF 值即局部神經(jīng)活動(dòng)的強(qiáng)度與HAMD24、VAS 評(píng)分差值的相關(guān)性。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組左側(cè)尾狀核及左側(cè)顳中回的ALFF 值與HAMD24評(píng)分差值成正相關(guān)（r=0.619，P＜0.05；r=0.662，P＜0.05），左側(cè)尾狀核的ALFF 值與VAS 評(píng)分差值呈負(fù)

相關(guān)（r=-0.513，P＜0.05）；VAS 評(píng)分差值與HAMD24評(píng)分差值成負(fù)相關(guān)（r=-0.567，P＜0.05）。對(duì)照組腦區(qū)ALFF 值與HAMD24、VAS 評(píng)分差值無(wú)顯著相關(guān)性（P＞0.05）。

5 討論

TRD 是一個(gè)日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，對(duì)社會(huì)穩(wěn)定與經(jīng)濟(jì)發(fā)展造成顯著影響。目前對(duì)于TRD 治療，臨床上存在療效差、起效慢、依從性差、不良反應(yīng)多等不足[7-9]。中醫(yī)將TRD 歸屬于郁證范疇，認(rèn)為氣機(jī)郁滯為基本病機(jī)。此外，郁證的患者對(duì)針刺不敏感，難以“得氣”。本研究中使用調(diào)氣解郁針?lè)\刺調(diào)其衛(wèi)氣，氣行則血行，從而通調(diào)營(yíng)衛(wèi)，達(dá)到調(diào)氣解郁的目的。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后應(yīng)答率高于對(duì)照組，HAMD24 評(píng)分低于對(duì)照組，VAS評(píng)分高于治療前，提示調(diào)氣解郁針?lè)?lián)合西藥治療TRD 的療效優(yōu)于單純西藥治療，能夠有效改善患者抑郁癥狀，提高針刺的敏感性。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)調(diào)氣解郁針?lè)ㄡ槾桃钟舸笫笥√?、百?huì)穴，可增加大鼠海馬區(qū)尼氏染色陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)目，減輕海馬神經(jīng)元損傷，改善海馬神經(jīng)可塑性，糾正其抑郁癥狀[10-11]。

rs-fMRI 成像技術(shù)有高空間分辨率和無(wú)創(chuàng)性的特點(diǎn)，可觀察到大腦局部的疾病特異性變化。本研究通過(guò)rs-fMRI 中ALFF 分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后，試驗(yàn)組主要正激活的腦區(qū)包括左側(cè)小腦腳、左側(cè)顳中回、右側(cè)顳中回、左側(cè)尾狀核；負(fù)激活的腦區(qū)有右側(cè)距狀裂周?chē)?、右?cè)尾狀核、右側(cè)丘腦。對(duì)照組治療后主要正激活的腦區(qū)有左側(cè)顳中回、左側(cè)顳下回、右側(cè)眶部額上回、左側(cè)額中回；負(fù)激活的腦區(qū)有右側(cè)小腦、左側(cè)楔前葉、右側(cè)額中回。在分析ALFF 的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2 組有部分重疊的區(qū)域，集中在左側(cè)顳中回，其余的激活部位也以邊緣系統(tǒng)為主。研究發(fā)現(xiàn)邊緣系統(tǒng)腦區(qū)以控制消極情緒為主，這與本研究結(jié)果相符，即邊緣系統(tǒng)是情緒處理的生理核心[12-13]。顳葉與社會(huì)認(rèn)知及情緒調(diào)節(jié)有關(guān)，掌控了記憶、情感及感覺(jué)中樞，顳葉功能異常會(huì)導(dǎo)致記憶減退及情緒障礙[14-15]。宋筱蕾等[16]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者在識(shí)別負(fù)性面孔情緒時(shí)激活腦區(qū)廣泛，包括顳中回、顳下回。本研究顯示，經(jīng)治療后，顳中回被激活，證實(shí)了顳葉神經(jīng)元激活修復(fù)與抑郁癥情緒調(diào)控和認(rèn)知障礙改善有關(guān)。

本研究進(jìn)一步分析了各腦區(qū)與TRD 預(yù)后的相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組左側(cè)尾狀核及左側(cè)顳中回的ALFF 值與HAMD24 評(píng)分差值成正相關(guān)，左側(cè)尾狀核的ALFF 值與VAS 評(píng)分差值成負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果提示針?biāo)幗Y(jié)合激活了左側(cè)尾狀核及左側(cè)顳中回的活動(dòng)強(qiáng)度，其激活程度與抑郁癥狀的改善有關(guān)。顳中回是情緒調(diào)節(jié)環(huán)路的重要組成部分，尾狀核則與消極情緒明確相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)尾狀核區(qū)較低的激活會(huì)導(dǎo)致獎(jiǎng)賞回路的功能障礙，減弱對(duì)獎(jiǎng)賞價(jià)值的認(rèn)知編碼能力，并對(duì)于負(fù)向回饋有著更高的敏感性，進(jìn)一步表現(xiàn)為對(duì)快感的反饋缺乏[15]。尾狀核的激活已被證明是在控制和抑制刺激，尤其是疼痛的過(guò)程中發(fā)生[17]。在機(jī)械刺激、熱刺激、纖維肌痛或慢性疲勞患者中都檢測(cè)到了尾狀核區(qū)的激活[18-21]。研究發(fā)現(xiàn)MDD患者的尾狀核在情緒決策時(shí)存在異?；顒?dòng)，使其更關(guān)注事物的消極一面，尾狀核的激活有助于抑制這類特定的行為模式，從而改善獎(jiǎng)賞回路功能障礙[22-24]。TRD 患者多伴有身體癥狀，且與抑郁狀態(tài)密切關(guān)聯(lián)，研究表明抑郁癥患者對(duì)外界刺激導(dǎo)致的皮膚疼痛不敏感，但對(duì)軀體深部產(chǎn)生的疼痛敏感性提高，這種對(duì)外界刺激的痛覺(jué)減退與疾病嚴(yán)重程度或疾病持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)[25]，這與本研究發(fā)現(xiàn)治療后，VAS 評(píng)分增加的結(jié)果一致。以上研究結(jié)果提示針刺結(jié)合西藥改變了左側(cè)尾狀核的信號(hào)強(qiáng)度，提高了疼痛感知閾值，增加患者的“得氣”感，糾正了異常的獎(jiǎng)賞回路功能，激活了尾狀核與其他腦區(qū)的連接，從而改善了抑郁癥狀。

綜上所述，調(diào)氣解郁針?lè)?lián)合西藥可有效緩解TRD 的臨床癥狀，提高其對(duì)痛覺(jué)的敏感性，誘導(dǎo)尾狀核的ALFF 增強(qiáng)，調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞回路，從而提升抗抑郁效果。