馬賽 左慶娟 和麗麗 張國(guó)瑞 郭藝芳

(河北省人民醫(yī)院疼痛科,河北 石家莊 050051)

心力衰竭(heart failure,HF)是多種類型心血管疾病的終末期階段,由于通常合并一種或多種合并癥而導(dǎo)致其再住院率和死亡率居高不下[1]。貧血是HF常見(jiàn)的合并癥之一,使用促紅細(xì)胞生成素治療貧血并未改善HF的再住院率及死亡率[2],而單獨(dú)使用靜脈鐵劑與靜脈鐵劑和促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合使用卻可同等程度地改善HF的預(yù)后[3],因此,學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)逐漸從促進(jìn)紅細(xì)胞生成轉(zhuǎn)移至改善鐵缺乏(iron deficiency,ID)。近年來(lái),研究發(fā)現(xiàn)ID在慢性HF患者中很常見(jiàn)[4],且對(duì)HF合并ID的患者進(jìn)行靜脈鐵劑療法可減輕患者的HF表現(xiàn)并提升患者的運(yùn)動(dòng)耐力[5]。鐵是有機(jī)體、細(xì)胞、組織及整個(gè)生物體必不可少的微量元素[6]。鐵調(diào)素是目前發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的主要物質(zhì)[7],是由肝臟細(xì)胞分泌的肽類物質(zhì),主要通過(guò)抑制經(jīng)十二指腸的鐵吸收,阻止網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的鐵釋放,最終導(dǎo)致機(jī)體缺鐵。血清鐵調(diào)素升高可能是由慢性炎癥刺激和/或鐵存儲(chǔ)過(guò)多誘導(dǎo),血清鐵調(diào)素降低可反映伴或不伴貧血的機(jī)體鐵存儲(chǔ)過(guò)少[8]。在本研究中,以血清鐵及鐵調(diào)素水平反映機(jī)體鐵狀態(tài),旨在探索血清鐵及鐵調(diào)素在非貧血HF患者中的表達(dá)水平,進(jìn)一步分析血清鐵及鐵調(diào)素與心功能的相關(guān)性,以期為HF的治療提供新靶點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

選取2020年11月—2021年6月于河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的非貧血HF患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1) 符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[9]關(guān)于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)診斷標(biāo)準(zhǔn)以及射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)非貧血患者:男性血紅蛋白>120 g/L,女性血紅蛋白>110 g/L。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急性冠脈綜合征、病毒性心肌炎;(2)嚴(yán)重肝腎功能損害;(3)急慢性感染;(4)甲狀腺功能異常、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)以及惡性腫瘤疾病;(5)近1個(gè)月有β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin Ⅱ receptor blocker,ACEI/ARB)、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitors,ARNI)、利尿劑等用藥調(diào)整;(6)應(yīng)用鐵劑、促紅細(xì)胞生成素、葉酸及維生素類藥物。另選取同期因其他系統(tǒng)疾病住院治療的非貧血患者為對(duì)照組。分為非HF對(duì)照組、HFpEF組和HFrEF組3組,每組40例。本項(xiàng)研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)的審查批準(zhǔn),所有患者知情同意。

1.2 一般臨床資料收集

收集入組患者的年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index,BMI)(體重/身高2)、糖尿病史、他汀類藥物服用史、β受體阻滯劑服用史、ACEI/ARB類藥物服用史、ARNI類藥物服用史、利尿劑服用史及入院時(shí)收縮壓、舒張壓等情況。收集的病例資料,由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的臨床工作人員錄入,且經(jīng)臨床數(shù)據(jù)收集的監(jiān)察員進(jìn)行內(nèi)容審核。

1.3 血液指標(biāo)檢測(cè)

采集所有患者晨起靜脈血,應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(COULTER AU5800,BECKMAN公司,美國(guó))檢測(cè)患者血清白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase,ALT)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、空腹血糖、鈉離子濃度、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)和N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP),應(yīng)用血常規(guī)分析儀檢測(cè)患者血常規(guī),采用血清鐵檢測(cè)試劑盒(南京建成生物工程研究所)檢測(cè)患者血清鐵水平,采用鐵調(diào)素檢測(cè)試劑盒(武漢云克隆科技股份有限公司)ELISA法檢測(cè)患者血清鐵調(diào)素水平。

1.4 心臟超聲指標(biāo)檢測(cè)

由超聲科醫(yī)師應(yīng)用心臟彩色多普勒超聲檢測(cè)儀(EPIQ7C,飛利浦公司,日本)采集患者左心室長(zhǎng)軸切面,將M超取樣線置于心室波群,分別測(cè)量左心室舒張末期容積和左心室收縮末期容積,并計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

HFrEF組患者男性比例高于其他2組(P<0.05)。HFpEF組與HFrEF組收縮壓、血清白蛋白、eGFR、TC、HDL-C和LDL-C水平低于對(duì)照組(P<0.05),但他汀類藥物服用比例高于對(duì)照組(P<0.05)。HFrEF組NT-proBNP最高,HFpEF組次之,對(duì)照組最低(P<0.05)。對(duì)照組血清鐵及鐵調(diào)素最高,HFpEF組次之,HFrEF組最低(P<0.05)。年齡、BMI、舒張壓、糖尿病史、β受體阻滯劑服用史、ACEI/ARB類藥物服用史、ARNI類藥物服用史、利尿劑服用史、ALT、鈉離子濃度、TG、空腹血糖和血紅蛋白水平3組間無(wú)顯著差異。見(jiàn)表1。

表1 三組患者一般臨床資料比較

2.2 各臨床指標(biāo)與心功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

以NT-proBNP和LVEF為代表的心功能指標(biāo)不符合正態(tài)分布,故采用Spearman相關(guān)分析。性別、他汀類藥物服用史與NT-proBNP正相關(guān),BMI、收縮壓、白蛋白、鈉離子、eGFR、TC、HDL-C、LDL-C、血清鐵及鐵調(diào)素與NT-proBNP負(fù)相關(guān)。性別、他汀類藥物服用史與LVEF負(fù)相關(guān),eGFR、HDL-C、血清鐵及血清鐵調(diào)素與LVEF正相關(guān)。見(jiàn)表2。

2.3 HF相關(guān)因素分析

2.3.1 logistic回歸分析

將是否發(fā)生HF作為因變量,將單因素篩查組間差異指標(biāo)作為自變量行多因素二元logistic回歸分析,結(jié)果顯示eGFR(OR=0.902,95%CI0.838～0.970,P<0.05)、血清鐵(OR=0.458,95%CI0.279～0.754,P<0.05)是HF的負(fù)相關(guān)因素。見(jiàn)圖1。

表2 各臨床指標(biāo)與心功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

續(xù)表

2.3.2 eGFR和血清鐵對(duì)HF診斷價(jià)值的分析

觀察eGFR及血清鐵在診斷HF的ROC曲線下面積分別為0.812(0.737,0.887)和0.838(0.762,0.914)。eGFR約登指數(shù)最大值為0.603,對(duì)應(yīng)的eGFR為86.285 mL/(min·1.73 m2),血清鐵約登指數(shù)最大值為0.557,對(duì)應(yīng)的血清鐵濃度為3.589 mg/L,可認(rèn)為eGFR<86.285 mL/(min·1.73 m2)及血清鐵<3.589 mg/L有助于診斷HF。見(jiàn)圖2。

注:SBP為收縮壓。

圖2 eGFR與血清鐵在診斷HF中的ROC曲線

2.4 HF類型相關(guān)因素分析

2.4.1 logistic回歸分析

將HF類型作為因變量,將單因素篩查組間差異指標(biāo)作為自變量行多因素二元logistic回歸分析,結(jié)果顯示血清鐵(OR=0.303,95%CI0.153～0.600,P<0.05)是HF類型的負(fù)相關(guān)因素。見(jiàn)圖3。

注:SBP為收縮壓。

2.4.2 血清鐵對(duì)HF類型診斷價(jià)值分析

觀察血清鐵在診斷HF類型的ROC曲線下面積為0.792(0.695,0.888)。約登指數(shù)最大值為0.475,對(duì)應(yīng)的血清鐵濃度為2.083 5 mg/L,可認(rèn)為血清鐵濃度≥2.083 5 mg/L有助于診斷HFpEF,<2.083 5 mg/L有助于診斷HFrEF。見(jiàn)圖4。

圖4 血清鐵在診斷HF中的ROC曲線

3 討論

慢性HF是一種常見(jiàn)的致死致殘率高的臨床綜合征,為延緩HF患者心功能的惡化,對(duì)HF早期診斷并全面評(píng)估其危險(xiǎn)因素極其重要。ID已被確定為HF的合并癥以及改善HF臨床癥狀和生活質(zhì)量的重要治療目標(biāo)[1]。而評(píng)估鐵狀態(tài)最準(zhǔn)確的方法是骨髓穿刺,但這種侵入性有創(chuàng)檢查不適合在臨床工作中廣泛開(kāi)展,基于循環(huán)鐵生物標(biāo)志物的實(shí)驗(yàn)室血液檢查是診斷和監(jiān)測(cè)ID的間接的但可接受的方法。迄今為止,ID診斷方法主要是基于對(duì)血清鐵蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度的評(píng)估[10]。但如果機(jī)體存在急性炎癥、氧化應(yīng)激狀態(tài)以及消耗、營(yíng)養(yǎng)不良等情況時(shí),上述兩項(xiàng)指標(biāo)會(huì)出現(xiàn)假性升高或降低[11]。鐵調(diào)素是可替代評(píng)估鐵狀態(tài)的指標(biāo),是非貧血患者缺鐵的極為敏感的指標(biāo),在貧血發(fā)生前就會(huì)有所改變[12]。慢性HF患者常合并ID,進(jìn)而導(dǎo)致血清鐵調(diào)素水平下降。有研究[13]證實(shí),對(duì)于合并ID的HFrEF患者,補(bǔ)充鐵劑治療具有顯著的臨床獲益。對(duì)于HFpEF患者,Núez等[14]發(fā)現(xiàn)合并ID的HFpEF患者血清中鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平與峰值攝氧量、運(yùn)動(dòng)耐量等相關(guān);但Kasner等[15]卻認(rèn)為ID與HF、運(yùn)動(dòng)耐量等無(wú)顯著相關(guān)性,伴或不伴有ID的HFpEF患者,心臟收縮及舒張功能無(wú)明顯差異。

本研究以血清鐵及鐵調(diào)素水平反映機(jī)體ID狀態(tài),進(jìn)而評(píng)估ID在HF患者中的意義。經(jīng)HF相關(guān)因素分析發(fā)現(xiàn),收縮壓、他汀類藥物服用史、eGFR、血清鐵是HF的獨(dú)立影響因素。他汀類藥物成為HF的正相關(guān)因素可能與在臨床實(shí)際工作中,該類藥物是HF藥物治療方案中的重要組成部分相關(guān)[16],且HF發(fā)生時(shí),血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,極易造成低血壓,故收縮壓成為HF的負(fù)相關(guān)因素。有研究[17]表明,慢性HF合并腎功能不全患者的死亡率比慢性HF腎功能正常的患者高,提示腎功能異常對(duì)慢性HF患者的預(yù)后有顯著影響。本試驗(yàn)分析顯示eGFR為HF的負(fù)相關(guān)因素,且更具有HF的協(xié)助診斷價(jià)值。血清鐵是HF及HF類型的獨(dú)立負(fù)相關(guān)因素,血清鐵水平在HFrEF組患者中下降的程度比HFpEF組患者中更明顯。血清鐵調(diào)素雖未成為HF的獨(dú)立影響因素,但3組患者血清鐵調(diào)素水平之間存在顯著差異,并與心功能指標(biāo)顯著相關(guān),也就是說(shuō),無(wú)論是HFrEF還是HFpEF,即使不存在貧血,ID仍為慢性HF患者合并癥之一,且HFrEF患者ID更顯著。

Nanas等[18]對(duì)37例終末期HF患者進(jìn)行了骨髓活檢以明確HF患者鐵代謝狀態(tài),結(jié)果發(fā)現(xiàn)27例患者存在ID。慢性HF患者發(fā)生ID的機(jī)制尚不明確,可能與鐵攝入及吸收減少、鐵損失增加及鐵分布異常等因素有關(guān)[19]。HF及肝臟淤血等慢性炎癥狀態(tài)可刺激肝臟分泌鐵調(diào)素,鐵調(diào)素可減少腸道對(duì)鐵的吸收,并使鐵儲(chǔ)存在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)及肝臟中,造成鐵分布異常[20]。研究[21]表明,低血清鐵調(diào)素水平是HFrEF患者3年死亡率增加的顯著且獨(dú)立的預(yù)后因子。盡管血清鐵調(diào)素水平與肝臟中鐵調(diào)素的表達(dá)量相關(guān),但尚且存在血清鐵調(diào)素肝外來(lái)源的假設(shè)學(xué)說(shuō),比如來(lái)自缺血和/或灌注不足的心肌組織,有證據(jù)提示在心肌缺血、心肌炎和伴有慢性腎臟疾病的HF實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?心肌鐵調(diào)素的表達(dá)量增加[22],即對(duì)于心臟而言,鐵代謝狀態(tài)不僅受全身鐵調(diào)素調(diào)節(jié),還受局部鐵調(diào)素調(diào)節(jié),二者之間的平衡對(duì)心臟鐵穩(wěn)態(tài)來(lái)說(shuō)非常重要。研究[21,23]發(fā)現(xiàn),在HF早期可檢測(cè)到鐵代謝異常,主要表現(xiàn)為血清鐵蛋白和鐵調(diào)素水平升高,在無(wú)明顯炎性細(xì)胞因子升高的情況下,反映出機(jī)體鐵儲(chǔ)存的增加;相反地,在慢性HF階段,低血清鐵調(diào)素水平和ID伴隨著HF進(jìn)展到終末期。筆者團(tuán)隊(duì)之前的研究[24]證實(shí),在高鹽飲食致高血壓及HFpEF大鼠心肌組織中存在鐵依賴性的脂質(zhì)過(guò)氧化及氧化應(yīng)激反應(yīng),即鐵死亡過(guò)程,反映出HFpEF發(fā)生時(shí)心肌組織鐵負(fù)荷狀態(tài),但具體的病理生理機(jī)制及其調(diào)控機(jī)制仍在進(jìn)一步研究中。

對(duì)于合并ID的急慢性HF患者,無(wú)論是否存在貧血,應(yīng)用靜脈補(bǔ)鐵藥物可中度或顯著改善患者HF癥狀、運(yùn)動(dòng)耐力及生活質(zhì)量,降低這些患者的HF總住院率或心血管死亡率[25-26]。盡管當(dāng)前HF治療指南中強(qiáng)調(diào)糾正ID的重要性,并建議靜脈補(bǔ)充鐵劑作為其治療手段,但I(xiàn)D診斷率和治療率仍不高[27],這足以引起臨床醫(yī)師的重視。

綜上,本研究表明,ID是慢性HF的合并癥之一,血清鐵作為HF及HF類型的獨(dú)立負(fù)相關(guān)因素,同時(shí)具有HF的協(xié)助診斷價(jià)值,為全方面評(píng)估HF合并癥及危險(xiǎn)因素提供了新靶點(diǎn),以期為HF的診療提供新的生物標(biāo)志物并延緩HF的發(fā)生與進(jìn)展。本研究不足之處在于以血清鐵及血清鐵調(diào)素兩項(xiàng)指標(biāo)來(lái)評(píng)估ID可能不全面,可聯(lián)合血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體等指標(biāo)綜合評(píng)估;臨床樣本量較小,且缺少中間范圍射血分?jǐn)?shù)心力衰竭相關(guān)資料,需擴(kuò)大臨床樣本量來(lái)進(jìn)一步證實(shí);且在今后的研究中可深入擴(kuò)展,如在不同病因(如缺血性心肌病、擴(kuò)張型心肌病、肺心病等)所致HF患者中分類觀察,更加深入地探究血清鐵及鐵調(diào)素的基礎(chǔ)研究?jī)r(jià)值與臨床價(jià)值。