閔軒 謝翔

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心,新疆 烏魯木齊 830054)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是指在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上,粥樣斑塊破潰或糜爛并伴有血栓形成,伴或不伴有血管痙攣、微血管栓塞,導(dǎo)致心肌供氧減少的一系列急性缺血綜合征[1]。ACS包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)。對(duì)于此類患者,個(gè)體化治療尤其是缺血再灌注治療為改善患者預(yù)后提供了幫助。而個(gè)體化治療前提是精準(zhǔn)地對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(Global Registry of Acute Coronary Event,GRACE)評(píng)分能迅速地對(duì)ACS患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層,同時(shí)能預(yù)測ACS患者住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)[2-3],是目前國內(nèi)外指南推薦用于ACS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的最常用的工具之一。GRACE評(píng)分分為GRACE入院評(píng)分和GRACE出院評(píng)分兩種,GRACE入院評(píng)分主要預(yù)測患者院內(nèi)及短期死亡風(fēng)險(xiǎn)[4],GRACE出院評(píng)分主要用于預(yù)測出院后6個(gè)月時(shí)的臨床結(jié)局[5]。盡管GRACE入院評(píng)分主要針對(duì)患者短期死亡風(fēng)險(xiǎn),但其對(duì)患者長期死亡風(fēng)險(xiǎn)也具備一定的預(yù)測價(jià)值,本文以介紹GRACE入院評(píng)分為主。然而令人遺憾的是,GRACE評(píng)分只納入血清肌酐和心肌酶兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),而未涵蓋一些與心肌梗死密切相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是ACS患者危險(xiǎn)分層和管理的重要組成部分。GRACE評(píng)分與這些重要的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相結(jié)合能否優(yōu)化GRACE評(píng)分,提高預(yù)測能力和更精確地進(jìn)行危險(xiǎn)分層一直是研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)對(duì)國內(nèi)外近年來GRACE評(píng)分和與心肌梗死密切相關(guān)的一些生物學(xué)指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行綜述,旨在為更好地優(yōu)化GRACE評(píng)分提供參考和思路。

1 GRACE評(píng)分與炎癥指標(biāo)

1.1 高敏C反應(yīng)蛋白

炎癥是導(dǎo)致急性心肌梗死的機(jī)制之一[6],高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)是炎癥的生物標(biāo)志物,目前已被證實(shí)是心血管疾病的危險(xiǎn)因素[7]。在所有參與心血管疾病發(fā)生和發(fā)展的炎癥標(biāo)志物中,hs-CRP已被廣泛研究。目前認(rèn)為hs-CRP與心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性[8]。中國學(xué)者[9]對(duì)20項(xiàng)縱向研究進(jìn)行了薈萃分析,定量評(píng)估了ACS患者早期血液中hs-CRP水平與不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系,較高的hs-CRP水平與心血管事件復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。研究[10]表明,在ACS患者中,GRACE評(píng)分納入hs-CRP較單獨(dú)GRACE評(píng)分在預(yù)測患者住院結(jié)局中有更高的預(yù)測能力,曲線下面積(area under the curve,AUC):0.819 vs 0.785,重分類改善指標(biāo)(net reclassification improvement,NRI)=0.059 56,綜合判別改善指標(biāo)(integrated discrimination improvement,IDI)=0.075 7[10]。這有助于臨床醫(yī)師識(shí)別高?；颊卟⑻崆安扇∠鄳?yīng)措施。

1.2 中性粒細(xì)胞

中性粒細(xì)胞是循環(huán)中最豐富的白細(xì)胞,可釋放多種炎癥介質(zhì),如彈性蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、髓過氧化物酶、氧自由基,這些炎癥介質(zhì)參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過程[11]。實(shí)驗(yàn)和臨床研究[12]證實(shí),中性粒細(xì)胞加劇了斑塊表面糜爛、缺血再灌注損傷、冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定和破裂。此外,前瞻性研究[13]表明,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可預(yù)測急性心肌梗死患者的短期和長期主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event,MACE)。有研究[14]表明中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與GRACE評(píng)分顯著相關(guān),且它們的組合產(chǎn)生了更強(qiáng)的預(yù)測價(jià)值,添加中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可提高GRACE評(píng)分預(yù)測患者長期臨床結(jié)局的能力(AUC:0.796 vs 0.698,NRI=0.637,IDI=0.180)。這將有助于識(shí)別高危STEMI患者,臨床醫(yī)生可提前采取有效措施避免患者發(fā)生心血管不良預(yù)后。

1.3 炎癥復(fù)合指標(biāo)

隨著研究進(jìn)一步深入,人們發(fā)現(xiàn)單一指標(biāo)并不能很好地反映患者炎癥狀態(tài),因此2～3個(gè)指標(biāo)組成的比率一直是研究熱點(diǎn),如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)。在臨床上NLR很容易通過血常規(guī)計(jì)算,具有方便、簡單、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)。目前認(rèn)為它不僅可診斷冠心病、急慢性心功能不全、心律失常、肺動(dòng)脈高壓等眾多心血管疾病,而且還對(duì)預(yù)后提供一定的預(yù)測價(jià)值[15]。一項(xiàng)對(duì)16 835例ACS患者的薈萃分析[16]發(fā)現(xiàn),入院時(shí)高NLR與MACE風(fēng)險(xiǎn)增加以及住院和長期死亡率相關(guān)。NLR不僅對(duì)MACE具有預(yù)測價(jià)值,且準(zhǔn)確性優(yōu)于中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞[16]。將其納入GRACE評(píng)分中,提高了對(duì)患者長期心血管事件的預(yù)測價(jià)值(AUC:0.77 vs 0.69)[17]。

2 GRACE評(píng)分與凝血功能指標(biāo)

2.1 GRACE評(píng)分與D-二聚體

D-二聚體是纖維蛋白的降解產(chǎn)物,D-二聚體的水平可代表凝血和纖溶的激活程度,代表了血栓形成狀態(tài)[18]。D-二聚體與冠狀動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定特征有關(guān)(例如,更大的斑塊負(fù)荷、更大的壞死核心或鈣化區(qū)域以及更少的纖維化成分),這表明D-二聚體水平與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的易損性之間存在正相關(guān)關(guān)系[19]。此外,D-二聚體已被證明與ACS患者的各種并發(fā)癥有關(guān),如無復(fù)流和心衰,這可能歸因于冠狀動(dòng)脈內(nèi)預(yù)先存在的大量血栓、血管壁相關(guān)的纖維蛋白形成和全身血栓前狀態(tài)[20-21]。因此,D-二聚體的水平反映了凝血系統(tǒng)激活對(duì)預(yù)后的集體影響。研究[22]表明,D-二聚體不僅可預(yù)測ACS患者的住院死亡率,還可顯著提高GRACE評(píng)分的預(yù)后預(yù)測能力(D-二聚體:C-statistic=0.719;GRACE評(píng)分:C-statistic=0.842;二者聯(lián)合:C-statistic=0.851,IDI=0.016,NRI=0.291)。

2.2 GRACE評(píng)分與血栓彈力圖

ACS病理中最突出事件是動(dòng)脈內(nèi)血栓的形成,這通常是由于破裂斑塊部位的血小板和纖維蛋白原的活化所致。因此,及時(shí)、準(zhǔn)確地評(píng)估ACS患者血小板及凝血功能狀態(tài)對(duì)了解病情的發(fā)生和發(fā)展提供了一定的幫助。目前臨床上常規(guī)凝血試驗(yàn),如凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間、纖維蛋白原濃度、纖維蛋白降解產(chǎn)物和D-二聚體水平以及血小板計(jì)數(shù)都具有一定局限性[23]。因?yàn)樗鼈兏髯栽u(píng)估凝血過程中的某一個(gè)過程,而凝血過程是多方因素形成。目前血栓彈力圖(thromboelastography,TEG)已廣泛應(yīng)用于臨床,且被認(rèn)為相對(duì)于常規(guī)凝血試驗(yàn),它可動(dòng)態(tài)描記凝血、血小板聚集、纖維蛋白原等血液成分之間的相互作用以及血凝塊形成至纖維蛋白溶解的全過程,對(duì)描述凝血和血栓形成更有優(yōu)勢[24]。目前TEG不僅可用作血小板和纖維蛋白原激活的最佳指標(biāo),對(duì)ACS早期診斷也有一定價(jià)值[25]。TEG中的K時(shí)間和MA值是ACS患者M(jìn)ACE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,二者與GRACE評(píng)分聯(lián)合可顯著提高GRACE評(píng)分對(duì)ACS患者M(jìn)ACE的早期預(yù)測價(jià)值(GRACE評(píng)分:AUC=0.928;K時(shí)間:AUC=0.910;MA值:AUC=0.911;三者聯(lián)合:AUC=0.995)[26]。

3 GRACE評(píng)分與CYP2C19基因多態(tài)性

對(duì)于接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)的ACS患者來說,阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑雙聯(lián)抗血小板治療是基石。氯吡格雷是一種P2Y12受體拮抗劑,需通過肝細(xì)胞色素P450系統(tǒng)將其生物轉(zhuǎn)化為其活性代謝物。CYP2C19基因多態(tài)性與酶的功能和氯吡格雷向活性代謝物轉(zhuǎn)化的能力有關(guān),分為純合廣泛代謝、雜合中間代謝和完全突變代謝三種不同的代謝類型,即代謝不良。由于CYP2C19基因多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致氯吡格雷抗血小板作用降低,目前已證明,接受氯吡格雷治療的患者中,CYP2C19基因多態(tài)性可增加MACE的風(fēng)險(xiǎn)[27]。研究[28]表明,CYP2C19基因多態(tài)性可作為MACE發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子,而聯(lián)合GRACE評(píng)分后,對(duì)于在接受PCI后雙聯(lián)抗血小板藥物選用氯吡格雷的ACS患者可得出更準(zhǔn)確的長期MACE事件預(yù)測(CYP2C19代謝狀態(tài):HR=2.383,GRACE評(píng)分:AUC=0.682;二者聯(lián)合:AUC=0.731,IDI=0.037,NRI=0.336)。

4 GRACE評(píng)分與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

當(dāng)然實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)遠(yuǎn)不止上述這些,又如腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP),BNP是一種存在于全身各臟器的激素原,但以心臟為最多,心室壁所受的壓力大小是影響其分泌的主要因素,然后釋放到外周循環(huán)中。急性心肌缺血后,BNP的產(chǎn)生繼發(fā)于缺血區(qū)域周圍的局部拉伸機(jī)制[29]。BNP在指南中也被推薦用于心衰的診斷及預(yù)后[30],而N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)是其亞型,較其具有半衰期長、受其他因素影響較小的優(yōu)點(diǎn),理論上能更精確地區(qū)別心衰的分期[31]。目前GRACE評(píng)分中,評(píng)價(jià)心功能是Killip分級(jí),與其相比NT-proBNP水平具有更好的準(zhǔn)確性和靈敏度,故能否通過替換Killip分級(jí)來建立一個(gè)更具優(yōu)勢的模型也是研究熱點(diǎn),然而研究證明盡管NT-proBNP能預(yù)測住院結(jié)局(C-statistic=0.78),但新的預(yù)測模型并不優(yōu)于原有模型(GRACE-BNP:C-statistic=0.83,GRACE評(píng)分:C-statistic=0.82;NRI=-0.15,P=0.14)。那么,是否可通過聯(lián)合NT-proBNP來提高GRACE評(píng)分的效能,在一項(xiàng)針對(duì)1 357例NSTEMI患者的隊(duì)列研究[32]中證明了這點(diǎn),NT-proBNP不僅與GRACE評(píng)分具有相關(guān)性(R=0.58,P<0.000 1),而且將其納入GRACE評(píng)分模型當(dāng)中,提高了對(duì)MACE的識(shí)別(C-statistic:0.714 9 vs 0.771 5,IDI=0.064)。

而在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)方面,甲狀腺激素在調(diào)節(jié)心率、心臟收縮力和外周動(dòng)脈阻力方面起著重要的平衡作用,心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素的首要目標(biāo),即使甲狀腺激素水平發(fā)生輕微的變化也會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不利的影響,且目前認(rèn)為甲狀腺激素在減少急性心肌梗死后的梗死面積和改善心肌功能方面都起到關(guān)鍵作用[33]。在對(duì)338例接受PCI的STEMI患者進(jìn)行的隨訪[34]中發(fā)現(xiàn),血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)不僅是MACE的獨(dú)立預(yù)測因素(HR=0.462,95%CI0.364～0.587,P<0.001),將其納入GRACE評(píng)分模型中對(duì)MACE的預(yù)測能力也有了一定的提升(FT3:AUC=0.714;GRACE評(píng)分:AUC=0.651;GRACE評(píng)分聯(lián)合FT3:AUC=0.735,IDI=0.111,NRI=0.053)。這在另一項(xiàng)研究[35]中也證明了這一點(diǎn),該研究采用了能更好地反映甲狀腺功能的指標(biāo),FT3與血清游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)之比,FT3/FT4不僅是全因死亡的預(yù)測因子(HR=3.546,95%CI1.705～7.377),將其納入模型中也提升了預(yù)測效能(C-statistic:0.836 vs 0.775,IDI=0.041 5,NRI=0.614)。

當(dāng)然,臨床上ACS患者是否患有糖尿病也是關(guān)注重點(diǎn)。目前認(rèn)為合并糖尿病的患者相對(duì)預(yù)后較差。葡萄糖耐量試驗(yàn)是診斷糖尿病的金標(biāo)準(zhǔn),而在未患有糖尿病的患者中,行葡萄糖耐量試驗(yàn)后的2 h血糖水平不僅可提升GRACE評(píng)分效能且似乎優(yōu)于空腹血糖(C-statistic:0.74 vs 0.73,IDI=0.066,NRI=0.169)[36]。糖化血紅蛋白代表了患者近期的血糖情況,它們的組合也進(jìn)一步改善了接受PCI的非糖尿病ACS患者的危險(xiǎn)分層(AUC:0.80 vs 0.75,IDI=0.055,NRI=0.70)[37]。在糖尿病患者中,有學(xué)者[38]納入了2 089例急性心肌梗死患者的應(yīng)激性血糖升高比值,也提高了GARCE評(píng)分在糖尿病患者中的預(yù)測效能,應(yīng)激性血糖升高比值是以空腹血糖除以糖化血紅蛋白來計(jì)算,高水平應(yīng)激性血糖升高比值不僅是糖尿病患者的全因死亡預(yù)測因子(HR=2.23,95%CI1.54～3.23),將其納入模型中也提高了危險(xiǎn)分層的能力(AUC:0.800 vs 0.799,IDI=0.014,NRI=0.184)。而甘油三酯葡萄糖指數(shù)(triglyceride glucose index,TyG)代表了胰島素抵抗能力,是一種簡易、經(jīng)濟(jì)且適用于所有患者的指標(biāo),在一項(xiàng)針對(duì)986例ACS患者的研究中不僅證明TyG是MACE的獨(dú)立預(yù)測因子(HR=1.654 2,95%CI1.155 5～2.368 1,P=0.006),將其納入模型中也提高了對(duì)所有患者M(jìn)ACE的預(yù)測能力(C-statistic:0.744 vs 0.735,IDI=0.019,NRI=0.282)[39]。

臨床上關(guān)注的另一個(gè)重點(diǎn)是營養(yǎng)不良,營養(yǎng)不良不僅已被證實(shí)與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展和老年患者中較高心血管死亡率相關(guān),而且它是一個(gè)可改變的臨床特征,醫(yī)師們可對(duì)其進(jìn)行干預(yù),以降低MACE的風(fēng)險(xiǎn)[40],國外學(xué)者在納入6 023例ACS患者之后,分別采用控制營養(yǎng)狀況評(píng)分(controlling nutritional status score,CONUT)、營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(nutritional risk index,NRI)、預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index,PNI)評(píng)估患者營養(yǎng)狀況,三者結(jié)果顯示分別有11.2%、39.5%和8.9%的患者營養(yǎng)不良。對(duì)其進(jìn)行中位數(shù)為3.6年的隨訪,證明與良好的營養(yǎng)狀況相比,中度和重度營養(yǎng)不良與全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,將三者納入模型中,也提高了GRACE評(píng)分對(duì)全因死亡的預(yù)測效能(GRACE評(píng)分:C-statistic=0.782;GRACE評(píng)分聯(lián)合CONUT:C-statistic=0.799,IDI=0.022,NRI=0.152;GRACE評(píng)分聯(lián)合NRI:C-statistic=0.794,IDI=0.014,NRI=0.077;GRACE評(píng)分聯(lián)合PNI:C-statistic=0.795,IDI=0.022,NRI=0.156)[40]。

5 總結(jié)與展望

早期識(shí)別ACS患者的危險(xiǎn)分層對(duì)指導(dǎo)個(gè)體化治療意義重大。盡管GRACE評(píng)分能迅速對(duì)ACS患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估,但GRACE評(píng)分指標(biāo)的設(shè)置本身具有一定的局限性。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)聯(lián)合GRACE評(píng)分一直是研究熱點(diǎn),其目的在于通過一些與心肌梗死病理生理學(xué)密切相關(guān)的指標(biāo),或更能反映患者全身狀態(tài)的指標(biāo),提高對(duì)患者危險(xiǎn)分層的能力和更有效地預(yù)測患者的臨床結(jié)局。隨著能更好反映患者狀態(tài)指標(biāo)的開發(fā),如全身炎癥反應(yīng)指數(shù)、系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)等,新的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如髓過氧化物酶、三甲胺N-氧化物等,都為改良GRACE評(píng)分提供了一定的幫助。然而,目前所提出的一些改良GRACE評(píng)分的方案尚未進(jìn)行大樣本、多中心驗(yàn)證,因此這些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)能否提高GRACE評(píng)分效力還需更進(jìn)一步研究。同時(shí)隨著對(duì)ACS病理生理的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)及實(shí)驗(yàn)室檢查新技術(shù)的應(yīng)用,面對(duì)眾多可選的方向,如何能在簡易、經(jīng)濟(jì)等各方面進(jìn)行取舍,又如何將其與GRACE評(píng)分聯(lián)合,研究出簡便性、可行性和預(yù)測性更高的GRACE評(píng)分是今后研究工作的一個(gè)重要的方向。