王春平 劉增長(zhǎng)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科,重慶 400010)

心房顫動(dòng)是心房電活動(dòng)紊亂的表現(xiàn),與腦卒中密不可分。隨著對(duì)心房顫動(dòng)病理生理機(jī)制的進(jìn)一步了解,心房心肌病的概念被提出并逐漸引起重視。在無心房顫動(dòng)的患者中,存在心房的擴(kuò)張、重構(gòu)、纖維化或內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞的損傷,也可誘導(dǎo)血栓形成引起腦卒中。不明原因栓塞性卒中(embolic stroke of undetermined source,ESUS)是排除大動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄或心源性栓塞來源的非腔隙性腦卒中。隱匿性陣發(fā)性心房顫動(dòng)是ESUS的主要原因得到了廣泛肯定,但對(duì)ESUS患者進(jìn)行長(zhǎng)期心律監(jiān)測(cè),不到1/3的患者檢測(cè)出心房顫動(dòng),意味著心房顫動(dòng)不是心源性栓塞的必備條件。有研究[1]發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)只是心房心肌病的標(biāo)志,心房心肌病可增加心房顫動(dòng)患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn),也可增加非心房顫動(dòng)患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)對(duì)心房心肌病的發(fā)病機(jī)制與標(biāo)志物及心房顫動(dòng)、心房心肌病與ESUS的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 心房心肌病的定義和發(fā)病機(jī)制

1.1 定義

EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE專家共識(shí)[2]提出了心房心肌病的概念,即任何導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)、形態(tài)、電生理特征改變且能引起相關(guān)臨床表現(xiàn)的一類疾病,至今一直延續(xù)著該定義。心房心肌病EHRAS分類是根據(jù)病理生理機(jī)制將其分為4型(心肌病變型、纖維化病變型、心肌和纖維化病變共存型、非膠原浸潤(rùn)型),該定義是根據(jù)病理生理的純描述性分類。目前心房心肌病無統(tǒng)一的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),對(duì)心房組織病理特征也沒有很好的描述和分類,仍需要大量的臨床研究來完善其診斷標(biāo)準(zhǔn)和分類方法。

1.2 病因與發(fā)病機(jī)制

心房顫動(dòng)和心房心肌病有著相似的病因和發(fā)病機(jī)制,可由各種因素相互作用而導(dǎo)致,亦可單一因素誘發(fā)。既往多項(xiàng)研究證實(shí)總結(jié)了心房心肌病的病因,包括了高血壓、糖尿病、年齡、孤立性心房顫動(dòng)、心房淀粉樣變、充血性心力衰竭、阻塞性呼吸睡眠暫停等。心房心肌病的發(fā)病機(jī)制仍無統(tǒng)一定論,目前可分為以下幾方面。(1)氧化應(yīng)激機(jī)制,它被定義為氧化還原反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的慢性紊亂,是心房重構(gòu)過程的中心成分。主要由線粒體產(chǎn)生的活性氧/活性氮是心房顫動(dòng)、心肌梗死、心力衰竭等發(fā)生發(fā)展的重要因素,因此,活性氧/活性氮在心房心肌病中同樣有著不可替代的作用[3]。(2)神經(jīng)激素機(jī)制,它被認(rèn)為是心房心肌病的另一重要發(fā)病機(jī)制,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在神經(jīng)激素機(jī)制中的作用不可缺少,血管緊張素Ⅱ與血管緊張素受體結(jié)合促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大和結(jié)構(gòu)變化,另外,醛固酮也可通過結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體促進(jìn)心房纖維化[4-5]。(3)炎癥機(jī)制,心臟炎癥(心肌炎/心包炎等)、非心臟炎癥(肺炎/胃腸道炎癥等)、全身亞臨床炎癥狀態(tài)可激活氧化應(yīng)激通路和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),從而導(dǎo)致心房重構(gòu)[4]。最后,心外膜脂肪組織在分泌促炎脂肪因子與抗炎脂肪因子之間失衡可導(dǎo)致心房重構(gòu)和房性心律失常。

2 心房心肌病的標(biāo)志物

隨著對(duì)心房心肌病的不斷認(rèn)識(shí),各種影像學(xué)技術(shù)和血清學(xué)檢測(cè)手段也迅速進(jìn)展,但心房心肌病仍無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。生物標(biāo)志物對(duì)許多心血管疾病的早期診斷、危險(xiǎn)分層、預(yù)后分析和指導(dǎo)治療有著重要的作用,在心房心肌病的診斷和治療上也有指導(dǎo)性作用。臨床上心房顫動(dòng)的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分仍用著傳統(tǒng)CHA2DS2-VASc評(píng)分,但它存在一定的局限性,沒有達(dá)到理想的預(yù)測(cè)效果,多項(xiàng)前瞻性研究探討了心房顫動(dòng)患者差異性表達(dá)的生物標(biāo)志物,將生物標(biāo)志物納入現(xiàn)有的傳統(tǒng)評(píng)分模型可提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性,并指導(dǎo)個(gè)體化治療。亦有不少關(guān)于心房心肌病生物標(biāo)志物的觀察性研究,可將心房心肌病的生物標(biāo)志物總結(jié)為心電圖、影像學(xué)、血清學(xué)及遺傳標(biāo)志物,各項(xiàng)標(biāo)志物的特異性和敏感性不同。

2.1 心電圖標(biāo)志物

P波是由心房的電活動(dòng)產(chǎn)生,在12導(dǎo)聯(lián)心電圖上代表了心房的去極化,因此,P波參數(shù)可用于評(píng)價(jià)心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)。P波參數(shù)包括了P波持續(xù)時(shí)間、P波離散度、P波電軸、V1導(dǎo)聯(lián)P波終末電勢(shì)、P波面積和P波形態(tài)等,另外還包括心房傳導(dǎo)阻滯、心房顫動(dòng)負(fù)荷、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、心房高頻事件等[6-8]。在既往多項(xiàng)隊(duì)列研究中顯示,異常的P波參數(shù)與心房顫動(dòng)、缺血性腦卒中、心源性猝死、心力衰竭和認(rèn)知能力的下降獨(dú)立相關(guān)。例如Maheshwari等[9]的一項(xiàng)研究表明P波電軸異常是缺血性腦卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,而建議將P波參數(shù)納入評(píng)分,形成了P2-CHA2DS2-VASc評(píng)分;Kreimer等[10]在一項(xiàng)植入式循環(huán)記錄儀患者研究中證實(shí),P波振幅、V1導(dǎo)聯(lián)P波終末電勢(shì)和心房傳導(dǎo)阻滯是心房顫動(dòng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。心電圖是一種簡(jiǎn)便、快捷、可接受性高的診斷心房心肌病的臨床工具,但缺乏前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)各項(xiàng)標(biāo)志物的準(zhǔn)確性和特異性,目前迫切需要更多的研究證實(shí)P波參數(shù)在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用,來預(yù)測(cè)心房心肌病,進(jìn)一步指導(dǎo)治療。

2.2 影像學(xué)標(biāo)志物

心房心肌病的定義中明確表示是可導(dǎo)致心房重構(gòu)、傳導(dǎo)異常的一類心房疾病,而評(píng)估心房重構(gòu)最直觀的是影像學(xué)檢查,包括了超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振成像、電解剖標(biāo)志成像。超聲心動(dòng)圖中包括了左心房直徑、左心房容積、左心房射血分?jǐn)?shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑以及左心耳的形態(tài)[11],左心房的直徑和容積已被證實(shí)是心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,同時(shí)左心耳的形態(tài)若為雞翅形狀是心房顫動(dòng)患者栓塞性腦卒中的預(yù)測(cè)因素;心臟磁共振成像技術(shù)比超聲心動(dòng)圖更精準(zhǔn)地展示心臟三維形態(tài)結(jié)構(gòu),從而評(píng)估左心房纖維化程度,Kuhnlein等[12]的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)心房纖維化≥12%與栓塞性腦卒中的復(fù)發(fā)及心房顫動(dòng)都有關(guān)聯(lián);電解剖標(biāo)志成像與超聲心動(dòng)圖及心臟磁共振成像不同的是,它是一種侵入性檢測(cè)方法,具有很好的成像優(yōu)越性,目前已用于心房心肌病的電解剖基質(zhì)描繪,但它具有成本高、可接受性低的缺點(diǎn)而未被廣泛應(yīng)用。

2.3 血清學(xué)標(biāo)志物

心房心肌病發(fā)病機(jī)制包括了氧化應(yīng)激、神經(jīng)激素、炎癥等,根據(jù)目前對(duì)血清學(xué)標(biāo)志物的研究進(jìn)展,可大致將其分為心臟標(biāo)志物、氧化應(yīng)激及炎癥標(biāo)志物、凝血標(biāo)志物及其他血清學(xué)標(biāo)志物。腦利尿鈉肽、肌鈣蛋白是目前心血管疾病中應(yīng)用最廣泛的血清學(xué)標(biāo)志物,有相關(guān)研究[13-15]顯示高水平的腦利尿鈉肽、高敏肌鈣蛋白可作為心房顫動(dòng)患者腦卒中及復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素。血清學(xué)標(biāo)志物還包括C反應(yīng)蛋白、尿酸、白細(xì)胞介素、血漿D-二聚體、血管性血友病因子、血漿纖維蛋白原等。然而這些標(biāo)志物具有多樣性而缺乏特異性,單個(gè)標(biāo)志物對(duì)心房心肌病的診斷有限,需要聯(lián)合多個(gè)血清學(xué)標(biāo)志物協(xié)助其診斷。

2.4 遺傳標(biāo)志物

對(duì)心房顫動(dòng)患者進(jìn)行基因檢測(cè)的隊(duì)列研究[16],在約10%的參與者中發(fā)現(xiàn)了心肌病和心律失?；蛳嚓P(guān)的罕見變異,影響較大的基因包括了TTN、MYH7、MYH6等。越來越多的研究將基因納入了心肌病和心律失常的診斷中,目前心房心肌病相關(guān)性遺傳標(biāo)志物較少,需要更多關(guān)于心房心肌病基因檢測(cè)的研究。

3 ESUS

ESUS定義為非腔隙性腦卒中(皮質(zhì)、小腦、腦干或皮質(zhì)下梗死直徑>1.5 cm),且未從心臟或供血?jiǎng)用}缺血區(qū)域識(shí)別出任何栓塞源或發(fā)現(xiàn)其他任何明顯的病因。根據(jù)急性腦卒中ORG 10172治療試驗(yàn)(trial of ORG 10172 in acute stroke treatment,TOAST)分型將缺血性腦卒中分為5型,ESUS屬于其他原因引起的缺血性腦卒中(隱匿性腦卒中),它是隱匿性腦卒中的1個(gè)亞型,并且被認(rèn)為占隱匿性腦卒中的絕大部分。ESUS的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)排除腔隙性腦梗死;(2)排除顱內(nèi)外動(dòng)脈管腔狹窄≥50%;(3)排除常見的心源性栓塞;(4)排除如動(dòng)脈炎、夾層及偏頭痛等不常見原因引起的腦卒中。根據(jù)病因?qū)W可大致將ESUS的潛在栓塞源分為心房心肌病、隱匿性心房顫動(dòng)、左心室疾病、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、卵圓孔未閉、心臟瓣膜病及癌癥[17]。Virchow三聯(lián)征(血流緩慢、高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮損傷)是公認(rèn)的血栓形成機(jī)制,心房顫動(dòng)患者血栓形成的機(jī)制包括了左心耳流速減慢、凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活、左心房纖維化。隱匿性陣發(fā)性心房顫動(dòng)是ESUS的主要病因得到廣泛的肯定,但隨著對(duì)心房心肌病的不斷認(rèn)識(shí),發(fā)現(xiàn)心腔的擴(kuò)大、重構(gòu)、纖維化及內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞的損傷等左心房變性可獨(dú)立于心房顫動(dòng)引起栓塞性腦卒中,因此,心房心肌病可能是ESUS另一主要病因。一般而言,ESUS患者的年齡及心血管疾病患病率均較非ESUS患者低,根據(jù)指南建議將抗血小板治療作為ESUS患者的二級(jí)預(yù)防。心房心肌病和心房顫動(dòng)有著相似的病因以及發(fā)病機(jī)制,因此,ESUS伴心房心肌病患者抗凝治療是否優(yōu)于抗血小板治療,已有的2項(xiàng)關(guān)于ESUS患者口服新型抗凝藥物的結(jié)局分析發(fā)現(xiàn),利伐沙班組和達(dá)比加群組預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)率并不優(yōu)于阿司匹林組,目前正在進(jìn)行的ARCADIA試驗(yàn)測(cè)試了新型抗凝藥物是否能減少心房心肌病患者的卒中復(fù)發(fā),預(yù)計(jì)在2024年獲得結(jié)果[18-19]。關(guān)于ESUS抗凝治療未達(dá)到預(yù)期結(jié)果的可能原因如下:(1)ESUS的栓塞機(jī)制多樣性及重疊性導(dǎo)致治療方案需個(gè)體化;(2)當(dāng)前心房心肌病診斷仍有爭(zhēng)議,且各項(xiàng)標(biāo)志物發(fā)揮作用尚不明確。因此,需要不斷完善心房心肌病和ESUS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

4 心房顫動(dòng)和心房心肌病與ESUS的關(guān)系

心房顫動(dòng)是公認(rèn)的缺血性腦卒中的常見原因,而隱匿性心房顫動(dòng)被認(rèn)為是ESUS的主要病因。如何識(shí)別隱匿性心房顫動(dòng)至關(guān)重要,心房顫動(dòng)檢測(cè)策略包括了常規(guī)心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖、植入式心臟監(jiān)測(cè)記錄儀等。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[20]表明,使用植入式心臟監(jiān)測(cè)記錄儀長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)對(duì)隱源性腦卒中患者心房顫動(dòng)檢出優(yōu)于常規(guī)心電圖隨訪。然而,植入式心臟監(jiān)測(cè)記錄儀在36個(gè)月隨訪期間,對(duì)30%患者檢測(cè)出心房顫動(dòng),仍有>2/3患者原因不明[20]。大家認(rèn)識(shí)到血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的增加不單純限于心房顫動(dòng),亦與心房功能障礙相關(guān)。因此,左心房擴(kuò)大、心房纖維化等心房基質(zhì)改變或心房心肌病被認(rèn)為是ESUS的另一重要原因。目前心房心肌病仍無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),許多研究證實(shí),心房心肌病可通過心房心肌病標(biāo)志物(心電圖、影像學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志物等)間接診斷,但各種標(biāo)志物在心房心肌病患者中發(fā)揮的作用大小尚不完全清楚。

4.1 心房顫動(dòng)與心房心肌病

心房顫動(dòng)有著相似的病因和發(fā)病機(jī)制。一種或多種心臟及全身性基礎(chǔ)疾病可引起心房功能障礙,導(dǎo)致心房纖維化、內(nèi)皮細(xì)胞損傷和心肌細(xì)胞功能損傷,引起心房心肌病,而心房重構(gòu)也是心房顫動(dòng)進(jìn)展的基礎(chǔ)。因此,心房重構(gòu)導(dǎo)致心房顫動(dòng)進(jìn)展,而心房顫動(dòng)也可導(dǎo)致心房重構(gòu),二者互為因果。心房顫動(dòng)和心房心肌病的關(guān)系讓人們對(duì)栓塞性腦卒中有新的理解,在無心房顫動(dòng)背景下,心房心肌病也可引起栓塞性腦卒中。亦可以認(rèn)為心房顫動(dòng)只是心房心肌病的一個(gè)表型,是心房心肌病被暴露出來的一小部分。

4.2 心房顫動(dòng)與ESUS

心房顫動(dòng)與栓塞性腦卒中密不可分,在存在各種心血管危險(xiǎn)因素的情況下,心房顫動(dòng)可導(dǎo)致血液淤滯、凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活,從而形成血栓造成腦栓塞。ESUS是隱匿性腦卒中的一個(gè)子集,目前認(rèn)為隱匿性心房顫動(dòng)是ESUS的常見原因之一。通過延長(zhǎng)ESUS患者心電圖常規(guī)監(jiān)測(cè),心房顫動(dòng)檢出率升高,但最佳監(jiān)測(cè)時(shí)間、類型仍不清楚。目前需要更精確的隱匿性心房顫動(dòng)檢測(cè)手段,以指導(dǎo)后續(xù)的健康宣教及治療。

4.3 心房心肌病與ESUS

在各種危險(xiǎn)因素影響下導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和/或電重構(gòu),目前心房心肌病的診斷僅限于心房標(biāo)志物,而ESUS是隱匿性腦卒中的特殊亞型。在心血管健康研究中評(píng)估了心房心肌病標(biāo)志物與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性,結(jié)果表明心房心肌病標(biāo)志物是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此,心房心肌病可能是ESUS的潛在機(jī)制。

心房顫動(dòng)、心房心肌病、ESUS之間相互影響。在各種心血管危險(xiǎn)因素下,導(dǎo)致心房基質(zhì)異常(最常見為心房纖維化),從而引起心房心肌病。心房心肌病可增加心房顫動(dòng)和血栓栓塞的發(fā)生,而心房顫動(dòng)可致心房心肌病及血栓栓塞進(jìn)一步惡化,腦卒中也會(huì)增加心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)。

5 結(jié)論

隱匿性心房顫動(dòng)作為ESUS主要原因之一得到了廣泛的肯定,但對(duì)ESUS患者使用植入式心臟監(jiān)測(cè)記錄儀,能檢測(cè)出心房顫動(dòng)的患者約為30%。更多關(guān)于心房顫動(dòng)背后心房心肌病的研究證明,應(yīng)將心房心肌病視為ESUS的另一主要原因,也許心房顫動(dòng)只是心房心肌病的冰山一角,以單純的隱匿性心房顫動(dòng)分析ESUS低估了心房心肌病在栓塞性腦卒中疾病中的地位。未來的發(fā)展方向:(1)盡管目前有多種心房標(biāo)志物臨時(shí)診斷心房心肌病,但標(biāo)志物的最佳組合和閾值仍不確定,目前需要更具特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)目前指南推薦ESUS患者予以抗血小板治療,根據(jù)心房心肌病的發(fā)病機(jī)制,是否予以抗凝治療或抗血小板治療聯(lián)合抗凝治療優(yōu)于抗血小板治療,也需要進(jìn)一步驗(yàn)證;(3)已有的研究局限于觀察性研究,需要大量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證心房心肌病與ESUS的關(guān)系,旨在指導(dǎo)如何預(yù)防腦卒中、減少腦卒中復(fù)發(fā)和后續(xù)治療。