許曉宇 唐炯 鄭甲林

(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院(云南省阜外心血管病醫(yī)院),云南 昆明 650000)

血管內(nèi)皮是血管系統(tǒng)重要的組成部分之一,與血管擴(kuò)張功能、血管屏障功能和抗炎作用相關(guān)。血管內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化過程中的誘發(fā)因素,進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病[1]。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成漿是由慢性炎癥引起的,包括內(nèi)皮功能紊亂和血漿膽固醇水平升高[2]。血漿中低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平升高,可以促進(jìn)內(nèi)皮功能紊亂。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)在脂蛋白代謝中起著關(guān)鍵作用。它是成人心血管疾病的靶向生物標(biāo)志物[3]。用抗PCSK9抗體依洛尤單抗和阿利西尤單抗進(jìn)行被動(dòng)免疫已被證明能有效地降低低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)水平和減少心血管疾病[4]?，F(xiàn)將PCSK9對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響綜述如下。

1 PCSK9的基因表達(dá)

PCSK9是一種主要由肝臟產(chǎn)生的絲氨酸蛋白酶,在肝臟分泌后,PCSK9與肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptor,LDLR)結(jié)合,通過直接進(jìn)入溶酶體誘導(dǎo)其降解。PCSK9通過促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)LDLR的降解,在調(diào)節(jié)血漿LDL-C濃度方面起著重要作用[5]。人PCSK9的基因位于染色體1p32[6],有12個(gè)外顯子和11個(gè)內(nèi)含子,編碼692個(gè)氨基酸的蛋白酶,由4個(gè)結(jié)構(gòu)域組成,即N端結(jié)構(gòu)域、信號(hào)肽、催化結(jié)構(gòu)域和C端結(jié)構(gòu)域,在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中形成,相對(duì)分子質(zhì)量為1.2×105[6-7]。由于PCSK9誘導(dǎo)LDLR的降解,使用藥物抑制這一降解,將延長LDLR的作用時(shí)間,使LDL-C水平急劇降低[8]。PCSK9還通過增強(qiáng)LDLR的內(nèi)吞作用和阻止其循環(huán)來降解LDLR[9]。C末端半胱氨酸、富含組氨酸的結(jié)構(gòu)域(Cys-His-rich domain,CHRD)在PCSK9誘導(dǎo)的LDLR降解過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[10]。具體來說,PCSK9的C末端CHRD與LDLR中的表皮生長因子前體同源結(jié)構(gòu)域相互作用,參與LDLR的細(xì)胞內(nèi)降解,減少細(xì)胞表面的LDLR數(shù)量,減少LDL-C的清除,從而使血漿中LDL-C增加[11]。PCSK9的表達(dá)也受空腹和胰島素水平的影響,通過膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c途徑[5]。最近PCSK9作為高膽固醇血癥患者LDL水平降低的靶點(diǎn)受到廣泛關(guān)注[4]。

2 PCSK9在細(xì)胞和組織中的表達(dá)

PCSK9屬于前蛋白轉(zhuǎn)化酶家族,主要在肝臟表達(dá),是循環(huán)PCSK9的主要來源[12]。PCSK9在結(jié)腸、回腸、胰腺β細(xì)胞、十二指腸、腎臟、大腦、缺血性心臟中高表達(dá)以及血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中也有高表達(dá),血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞直接參與各種血管疾病的發(fā)生和發(fā)展[5,12]。特別是在炎癥條件下,平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞會(huì)分泌大量的PCSK9[13]。

PCSK9在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá),直接調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中LDLR的表達(dá)[14]。內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞在低血流條件下顯示出比高血流條件下更高的PCSK9蛋白表達(dá),此外這種效應(yīng)在脂多糖的刺激下會(huì)增強(qiáng)[13]。

血管平滑肌細(xì)胞中PCSK9的高表達(dá)受內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子-α、活性氧和受損線粒體DNA的調(diào)節(jié)[15]。平滑肌細(xì)胞移入內(nèi)膜和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積有助于形成纖維帽,將斑塊的脂質(zhì)核心與流動(dòng)的血液分開[16]。一項(xiàng)研究[17]發(fā)現(xiàn),PCSK9在平滑肌細(xì)胞增殖中的作用可能在于激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn),磷酸化的雷帕霉素靶蛋白是一種參與細(xì)胞生長、存活和增殖的激酶。胰島素可通過激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素途徑的靶點(diǎn)導(dǎo)致肝細(xì)胞核因子-1α的核擴(kuò)散,減少PCSK9的表達(dá)。相反,胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞核因子-1α分泌不足,從而促進(jìn)PCSK9的過度分泌[18]。

PCSK9誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的表達(dá),如腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6,還促進(jìn)致炎轉(zhuǎn)錄因子的核定位,并抑制巨噬細(xì)胞中抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[2]。PCSK9和巨噬細(xì)胞中的促炎細(xì)胞因子之間存在雙向互動(dòng),PCSK9參與細(xì)胞因子的合成,同時(shí)也促進(jìn)炎癥的發(fā)生。已有研究表明,脂多糖、氧化型LDL、IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α和γ干擾素調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中PCSK9的表達(dá)和分泌[19]。

PCSK9也在人類胰腺β細(xì)胞表達(dá)、合成和分泌[20]。PCSK9基因的表達(dá)被轉(zhuǎn)錄因子肝細(xì)胞核因子-1α誘導(dǎo),后者是胰島素基因的重要激活劑[20]。以前的研究[21]表明,2型糖尿病患者的PCSK9水平升高,PCSK9水平與LDL、空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素水平和胰島素抵抗呈正比。有研究[22]發(fā)現(xiàn),在女性糖尿病前期受試者中,循環(huán)PCSK9水平與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間呈正比?？梢奝CSK9在糖尿病的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。

3 PCSK9參與血管內(nèi)皮功能障礙可能的機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化是由血管內(nèi)皮功能的改變引發(fā),與LDL-C在動(dòng)脈壁內(nèi)層的積聚、氧化和糖化,黏附分子的表達(dá)和趨化物質(zhì)的釋放有關(guān)[7]。PCSK9可能直接或間接地促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展,并導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[23]。內(nèi)皮功能障礙被定義為內(nèi)皮來源一氧化氮的產(chǎn)生或生物利用的不平衡,導(dǎo)致血管舒張反應(yīng)減弱,形成血栓前狀態(tài)和炎癥內(nèi)皮細(xì)胞[24]。正常的冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能主要由內(nèi)皮釋放的一氧化氮介導(dǎo),可以通過測(cè)量冠狀動(dòng)脈橫截面面積和冠狀動(dòng)脈血流對(duì)內(nèi)皮刺激的反應(yīng)來評(píng)估。冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的重要原因[25]。PCSK9不僅可能影響血脂,還可能與心血管危險(xiǎn)因素如胰島素抵抗、炎癥、血小板激活和血栓形成相關(guān)(圖 1)[26]。PCSK9對(duì)血脂和動(dòng)脈粥樣硬化的影響涉及調(diào)節(jié)LDL-C清除以外的機(jī)制[8]。除了已知的肝臟LDLR介導(dǎo)的影響外,PCSK9也與血管炎癥有關(guān)[16]。PCSK9是一個(gè)重要的組成分子,與動(dòng)脈粥樣硬化過程中的其他關(guān)鍵因素相互作用,如凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1(lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1,LOX-1)[27]。PCSK9促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生,并促進(jìn)氧化應(yīng)激和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[28]。冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能異常是血管健康程度降低的一個(gè)指標(biāo)。PCSK9對(duì)氧化還原系統(tǒng)和血小板激活有調(diào)節(jié)作用,特別是,PCSK9在激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2系統(tǒng)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)級(jí)聯(lián)通路以及CD36和LOX-1下游途徑中起作用[29]。

注:TLR4,Toll樣受體4;MyD88,髓樣分化因子88;NF-κB,核因子-κB;Bcl-2,B細(xì)胞淋巴瘤因子-2;JNK,c-Jun氨基端激酶。

3.1 肝臟LDLR的溶酶體降解

PCSK9通過促進(jìn)肝臟LDLR的溶酶體降解,減少血漿中LDL的清除[30],還能促進(jìn)LDL的氧化,以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,導(dǎo)致人體的內(nèi)皮功能紊亂[31]。脂質(zhì)代謝紊亂、內(nèi)皮功能障礙在動(dòng)脈粥樣硬化過程中起著關(guān)鍵作用[8]。血漿中的PCSK9以及血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可能參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。循環(huán)中膽固醇水平升高可能與內(nèi)皮功能受損有關(guān)[32]。PCSK9抑制劑是一種新型的降脂藥。它已被證明是控制血脂的有效新療法,特別是在使用最大耐受劑量的他汀類藥物與依折麥布聯(lián)合治療后仍不能充分降脂的患者。低PCSK9水平通過減少肝臟中LDLR的降解而降低LDL-C水平,這有助于預(yù)防心血管疾病[26]。

3.2 內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞間黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1表達(dá)的增加

內(nèi)皮功能障礙也會(huì)導(dǎo)致炎性蛋白的分泌[3]。血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)是一種在炎癥條件下表達(dá)增加的蛋白,介導(dǎo)淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞對(duì)血管壁的黏附。PCSK9誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)VCAM-1,抑制PCSK9可明顯減少VCAM-1的表達(dá)[33]。PCSK9已被證明通過上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1)和VCAM-1的表達(dá)而參與內(nèi)皮功能障礙,ICAM-1水平與PCSK9表達(dá)水平直接相關(guān)[34]。在動(dòng)脈粥樣硬化性血管損傷的基本步驟中,LDL刺激內(nèi)皮細(xì)胞表面ICAM-1和VCAM-1的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)循環(huán)中炎性白細(xì)胞的黏附[34]。

3.3 血小板的激活和血栓

PCSK9參與血小板的激活[11],它通過促進(jìn)血小板的活化和白細(xì)胞的募集來調(diào)節(jié)血栓形成[4]。PCSK9通過與CD36結(jié)合并激活CD36依賴的信號(hào)通路而作用于血小板活化。通過與CD36結(jié)合,從而激活Src激酶、MAPK-胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶5(extracellular signal-regulated kinase 5,ERK5)和c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK),增加活性氧的生成,并激活CD36下游的p38MAPK/胞漿型磷脂酶A2/環(huán)氧合酶-1/血栓素A2信號(hào)通路,增強(qiáng)血小板活化[35]。血小板不僅在血栓生長中起作用,而且在刺激下誘導(dǎo)LDL氧化,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[29]。血小板還受到氧化型LDL的影響,這與PCSK9間接相關(guān)。氧化型LDL刺激血小板上的LOX-1,支持PCSK9/CD36依賴的p38MAPK的激活和血小板的激活[36]。在心房顫動(dòng)患者的血液循環(huán)中,PCSK9可以通過增強(qiáng)NADPH氧化酶2的活性直接引發(fā)CD36介導(dǎo)的血小板激活[37]?？傊?PCSK9通過與CD36結(jié)合促進(jìn)血小板的活化和血栓形成。

3.4 炎癥和Toll樣受體4/髓樣分化因子88/核因子-κB信號(hào)通路

炎癥是脂質(zhì)和內(nèi)皮之間關(guān)系的一個(gè)重要因素。脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈粥樣硬化形成[25]。炎癥激活和內(nèi)皮功能紊亂參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展,并與心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[24]。炎癥過程在LDL通過內(nèi)皮細(xì)胞的運(yùn)輸和LDL在動(dòng)脈壁的滯留中起作用[38]。PCSK9水平升高也會(huì)刺激促炎細(xì)胞因子的分泌,激活巨噬細(xì)胞中核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號(hào)的募集[6]。血管平滑肌細(xì)胞釋放的PCSK9可影響巨噬細(xì)胞表面LDLR的表達(dá),PCSK9還可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[8]。在炎癥環(huán)境中,PCSK9的高表達(dá)會(huì)刺激巨噬細(xì)胞表達(dá)LOX-1和氧化型LDL攝取,此外,PCSK9可能通過調(diào)節(jié)動(dòng)脈壁中的促炎單核細(xì)胞直接促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[8]。PCSK9誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能與PCSK9激活Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)/NF-κB通路有關(guān),脂多糖被認(rèn)為是通過刺激TLR4/髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)/NF-κB信號(hào)通路成為PCSK9的有力誘導(dǎo)劑[13]。TLR4是一種參與局部或全身免疫反應(yīng)的跨膜受體,導(dǎo)致與多種炎性細(xì)胞因子相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活和核轉(zhuǎn)位[39]。不同的血流類型已被證明在炎癥環(huán)境下通過TLR4/MyD88/NF-κB促炎細(xì)胞因子信號(hào)通路調(diào)節(jié)PCSK9的表達(dá),異常血流動(dòng)力和促炎細(xì)胞因子是PCSK9分泌的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[13]。PCSK9與血管內(nèi)皮功能和平滑肌炎癥反應(yīng)之間的聯(lián)系是由PCSK9激活NF-κB介導(dǎo)的[40]。冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙和血管炎癥與PCSK9水平的升高有關(guān),NF-κB信號(hào)通路在PCSK9介導(dǎo)的血管炎癥中起關(guān)鍵作用[41]。研究[42]表明,在小鼠敗血癥模型中PCSK9可以通過激活TLR4/MyD88/NF-κB和NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)途徑增加炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生,進(jìn)而損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,降低內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張和屏障功能。總的來說,PCSK9可以與TLR4結(jié)合,調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá),影響炎癥性疾病的進(jìn)程。

3.5 Bcl-2/Bax-caspase9-caspase3線粒體通路和p38/JNK/MAPK信號(hào)通路

內(nèi)皮細(xì)胞凋亡改變內(nèi)皮細(xì)胞完整性,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化的形成。Bax是一種促凋亡蛋白,可以通過在線粒體外膜上形成孔洞來改善膜的透過性。而Bcl-2的作用正好相反,是一種抗凋亡蛋白。Bcl-2/Bax的比值反映了細(xì)胞發(fā)生凋亡的能力[43]。在血管內(nèi)皮細(xì)胞壁表達(dá)的PCSK9已被證明通過Bcl-2/Bax-caspase9-caspase3線粒體通路和p38/JNK/MAPK信號(hào)通路促進(jìn)炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,破壞內(nèi)皮的完整性,導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[43]。一項(xiàng)對(duì)人臍帶血內(nèi)皮細(xì)胞的試驗(yàn)[44]表明,PCSK9通過Bcl-2/Bax-caspase9-caspase3途徑參與氧化型LDL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

3.6 胰島素抵抗和糖尿病

除了PCSK9水平升高外,心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加也可能是胰島素抵抗和糖尿病發(fā)病率增加的結(jié)果[45]。2型糖尿病會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的微血管和大血管并發(fā)癥,可導(dǎo)致患者死亡[23]。血管內(nèi)皮功能障礙在糖尿病患者中很常見,并因缺血再灌注損傷而加重。其機(jī)制可能與內(nèi)皮細(xì)胞的收縮和舒張因素之間的不平衡有關(guān),如一氧化氮和內(nèi)皮素-1[46]。在一項(xiàng)研究中,發(fā)現(xiàn)血漿PCSK9水平與血管反應(yīng)指數(shù)(微血管功能)相關(guān),但與脈搏波傳導(dǎo)速度(動(dòng)脈僵硬度)無關(guān)。這可能表明糖尿病血管內(nèi)皮功能障礙的早期癥狀發(fā)生在微血管系統(tǒng),而不是在大動(dòng)脈[23]。綜上所述,PCSK9水平升高與血管內(nèi)皮功能障礙有一定關(guān)系。

4 PCSK9抑制劑的藥理

PCSK9可以減少肝細(xì)胞表面的LDLR數(shù)量,導(dǎo)致血漿中膽固醇水平升高[9]。PCSK9抑制劑依洛尤單抗是一類新的降脂藥物,適用于他汀類藥物和依折麥布的聯(lián)合治療,以及他汀類藥物和/或依折麥布耐受性和心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的患者的單一治療[47]。PCSK9抑制劑可以抑制PCSK9與LDLR的結(jié)合,其作用于PCSK9蛋白本身,而不是作用于基因表達(dá)。目前使用的阻斷PCSK9和LDLR之間相互作用的抑制劑有阿利西尤單抗和依洛尤單抗[6]。使用依洛尤單抗140 mg治療2個(gè)月,可改善心血管風(fēng)險(xiǎn)增加者的內(nèi)皮功能。內(nèi)皮功能的改善與LDL水平的降低密切相關(guān)[32]。用PCSK9抑制劑治療后,觀察到內(nèi)皮功能的改善,而無副作用。這表現(xiàn)在血流介導(dǎo)的血管舒張功能和速度時(shí)間積分值的增加,以及LDL-C水平的明顯下降[32]。PCSK9抑制劑已被證明在單獨(dú)使用時(shí)可降低LDL水平50%,與他汀類藥物聯(lián)合使用時(shí)可降低LDL水平70%[48]。

5 PCSK9抑制劑與冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能

高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、肥胖、不健康飲食和運(yùn)動(dòng)不足是與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[11]。PCSK9抑制劑可逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,縮小心肌梗死面積,改善血管鈣化[12]。抗PCSK9單抗治療也能改善急性冠脈綜合征患者的心血管預(yù)后,這可能是由于PCSK9對(duì)內(nèi)皮功能、斑塊穩(wěn)定和血小板激活的直接影響受到抑制,也可能是由于對(duì)脂質(zhì)平衡的影響間接導(dǎo)致[49]。

用PCSK9抑制劑依洛尤單抗抑制PCSK9,可迅速逆轉(zhuǎn)HIV感染者和血脂異?；颊叩墓跔顒?dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[25]。一項(xiàng)研究[40]表明,冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能異常與血清PCSK9水平升高顯著相關(guān),表明抑制PCSK9可改善受損的冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能。用依洛尤單抗治療2個(gè)月后,內(nèi)皮功能的改善與LDL-C水平的下降成正比[32]。在急性冠脈綜合征的早期階段抑制PCSK9有潛在的好處,特別是對(duì)于合并高PCSK9水平的糖尿病患者,這是通過降低血脂和炎癥/血小板途徑的雙重機(jī)制實(shí)現(xiàn)的[50]。PCSK9抑制劑對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病患者血管內(nèi)皮祖細(xì)胞生物學(xué)有良好的效果,接受PCSK9抑制劑治療的患者血管內(nèi)皮祖細(xì)胞計(jì)數(shù)和增殖能力明顯增加,這也與血管內(nèi)皮生長因子水平的升高有關(guān)[27]。對(duì)PCSK9基因敲除小鼠的體內(nèi)研究[51]表明,PCSK9的基因敲除導(dǎo)致低膽固醇血癥,明顯延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展,增加對(duì)他汀類藥物的敏感性,使PCSK9成為降低LDL治療的靶點(diǎn)。用依洛尤單抗抑制PCSK9,使異常的冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能得到明顯改善[25],抑制PCSK9對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能的影響迅速,僅1周后就有改善的趨勢(shì),6周后冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能得到明顯改善[25]。如上所述,PCSK9抑制劑能有效降低血脂水平、改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng),相關(guān)藥物的開發(fā)對(duì)治療心血管疾病很重要。

6 小結(jié)和展望

PCSK9是一種蛋白酶,主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生和釋放。它通過與LDLR結(jié)合并導(dǎo)致其在細(xì)胞內(nèi)溶酶體降解而起作用。毫無疑問,動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展與血漿中LDL水平有關(guān)。抑制PCSK9所致的LDL水平降低可能是抑制動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)潛在機(jī)制。然而,PCSK9抑制劑改善心血管預(yù)后的機(jī)制仍未完全闡明。除降低血漿LDL水平外,其他效應(yīng)也可能起作用。在治療方面,PCSK9抗體可抑制LDLR的表皮生長因子前體同源結(jié)構(gòu)域與PCSK9之間的相互作用,以降低血漿LDL-C水平,并已安全用于臨床。靶向PCSK9治療可能對(duì)未來心血管疾病的治療有重要的臨床意義,有望給患者帶來更多臨床效益。