韓彬 曹萌 成殷

摘 要 隨著生物科學技術(shù)和制藥工藝的進步，mRNA疫苗在新冠疫情背景下進入了快速發(fā)展階段，其具有研發(fā)周期短、生產(chǎn)快速、臨床有效性高等優(yōu)勢，但在開發(fā)和生產(chǎn)領域存在較多技術(shù)難題。藥品監(jiān)管機構(gòu)如何對mRNA疫苗進行全鏈條的質(zhì)量控制也成為一個研究熱點。WHO在2021年發(fā)布了關于mRNA疫苗的技術(shù)指南，本文歸納了該指南的技術(shù)要點，結(jié)合我國實際情況探討mRNA疫苗監(jiān)管關注點，并對未來相關指南體系進行展望。

關鍵詞 mRNA疫苗 WHO指南 研發(fā) 監(jiān)管

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2023）09-0067-04

引用本文 韓彬， 曹萌， 成殷. WHO發(fā)布mRNA疫苗指南的思考及對我國的啟示[J]. 上海醫(yī)藥， 2023， 44（9）： 67-70； 75.

Thoughts on the WHO release of mRNA vaccine guidelines and enlightenment to China

HAN Bin， CAO Meng， CHENG Yin

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT With the advancement of bioscience technology and pharmaceutical manufacturing process， the mRNA vaccines have entered a stage of rapid development under the background of COVID-19， which have the advantages of short R&D cycle， rapid production and high clinical effectiveness. However there are various technical difficulties in the field of their development and production. How the drug regulatory agencies can implement the quality control of the entire chain of mRNA vaccines has also become a research hotspot. The WHO released technical guidelines on mRNA vaccines in 2021. This article summarizes the key points of WHO guideline， discusses the regulatory concerns based on the actual situation in China and prospects the technical guidelines system in the future.

KEY WORDS mRNA vaccines； WHO guideline； research and development； regulatory

以mRNA為基礎的疫苗概念可追溯至20世紀90年代[1]。通過研究病原體的基因序列，可以較快速度鎖定潛在抗原的編碼片段，將其序列融入DNA模板并合成相應的mRNA，進而以脂質(zhì)納米包封形成疫苗制劑即可遞送至人體[2]。隨著確保mRNA的穩(wěn)定性、提升基于RNA產(chǎn)品的生產(chǎn)水平、減少RNA相關的炎癥反應等關鍵技術(shù)取得突破，基于mRNA的疫苗和治療技術(shù)在發(fā)展過程中取得了重大進展[3]。在嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）導致的新冠疫情（COVID-19）背景下，國際上有多款mRNA疫苗獲得緊急授權(quán)使用或獲批上市，并且有越來越多的候選mRNA預防性疫苗進入臨床試驗階段[4-5]。針對mRNA疫苗的監(jiān)管須基于科學的方法，因此，對其相關的安全性、生產(chǎn)事項和監(jiān)管事項進行研究是目前的一個熱點[6]。

WHO近期發(fā)布了關于mRNA疫苗的技術(shù)指南[7]，對用于預防人類傳染病的mRNA疫苗的生產(chǎn)、質(zhì)量控制、非臨床和臨床評估中的關鍵因素指出了須關注的方面和監(jiān)管考量。雖然目前大多數(shù)獲批的mRNA疫苗用于預防COVID-19，但WHO也指出此技術(shù)指南不僅適用于此類產(chǎn)品，也鼓勵研發(fā)機構(gòu)可根據(jù)各自的優(yōu)點和風險對每種mRNA疫苗進行評估。在總體原則方面，考慮到mRNA疫苗及其生產(chǎn)工藝的新穎性，指南提醒申請人和生產(chǎn)企業(yè)須確保綜合全面地考慮與影響產(chǎn)品質(zhì)量相關的因素，以符合科學性要求及監(jiān)管機構(gòu)評估的需要。

WHO此次發(fā)布的指南文件主要針對脂質(zhì)納米顆粒（lipid nanoparticles，LNP）制劑遞送的進行主動免疫的mRNA和自擴增mRNA（self-amplifying mRNA，sa-mRNA），也提出了適當情況下開發(fā)多價mRNA疫苗或改變某些病原體的現(xiàn)有疫苗株（例如流感病毒或SARSCoV-2病毒）的具體注意事項，而且除了常規(guī)研發(fā)注冊考量之外，此指南也對在公共衛(wèi)生緊急情況下對優(yōu)先疫苗的快速開發(fā)提供了建議。該指南的發(fā)布對業(yè)界和監(jiān)管都具有重要的指導意義，本文對該指南的技術(shù)要點進行了一些歸納，結(jié)合我國的實際情況對mRNA疫苗監(jiān)管的關注點進行了探討，并展望了未來相關指南體系的發(fā)展。

1 WHO關于mRNA疫苗的技術(shù)指南體系

考慮到mRNA疫苗相對新型的結(jié)構(gòu)和生產(chǎn)模式[8]，結(jié)合此次發(fā)布的WHO技術(shù)指南，應在評估m(xù)RNA疫苗的質(zhì)量、安全和有效性時考慮如下方面：所有和特定病原體和疾病相關的免疫學信息（保護性和免疫致病性）；目標抗原的選擇及其編碼序列的修飾；非編碼序列的組成結(jié)構(gòu)和功能（包括polyA尾結(jié)構(gòu)和5cap結(jié)構(gòu)）；疫苗的處方及原輔料（包括LNP的構(gòu)成組分）；LNP的生產(chǎn)方法、毒理學和免疫原性；所引入新型輔料的生產(chǎn)方法和針對安全性的臨床/非臨床研究[如國家監(jiān)管機構(gòu)（national regulatory authorities，NRA）有要求，應提供藥理學研究信息]；疫苗的劑型和給藥途徑；LNP和疫苗產(chǎn)品的關鍵質(zhì)量屬性和控制，以及滅菌工藝。

目前mRNA疫苗在只改變目標抗原序列的情況下，被認為可以在同一個平臺上進行生產(chǎn)。應分別思考每種疫苗產(chǎn)品的生產(chǎn)控制、非臨床和臨床開發(fā)，同時與NRA早期的溝通咨詢也是確保在研疫苗得到有效開發(fā)的關鍵因素。對于組合疫苗和多價疫苗而言，前期同類產(chǎn)品的發(fā)展過程可以作為有益參考。

WHO曾發(fā)布過適用于疫苗的技術(shù)指南，范圍包括疫苗非臨床/臨床研究、藥品生產(chǎn)、藥品運輸和貯存、疫苗穩(wěn)定性研究和疫苗上市后變更等多個方面。這組成了WHO的疫苗相關指南體系。此次發(fā)布的mRNA技術(shù)指南可以結(jié)合WHO其他相關指南進行綜合參考（表1）[7]。

2 指南要點

相對于其他疫苗分支，mRNA疫苗具有開發(fā)速度快、生產(chǎn)時間短和有效性強等主要優(yōu)勢[9]。但開發(fā)mRNA疫苗須跨越相當高的技術(shù)門檻，除mRNA編碼序列的修飾和優(yōu)化、質(zhì)粒DNA模板的制備、mRNA原液生產(chǎn)和LNP制備以外，mRNA疫苗的穩(wěn)定性貯存和運輸、疫苗劑量的選擇也是須解決的技術(shù)問題[10]。根據(jù)WHO此次發(fā)布的技術(shù)指南內(nèi)容，結(jié)合mRNA疫苗不同階段的研發(fā)和生產(chǎn)特點，歸納出mRNA疫苗研發(fā)過程中應關注的重點問題（表2）。關注要點涵蓋原液生產(chǎn)、LNP制備、對mRNA疫苗的非臨床和臨床評估等環(huán)節(jié)。

3 對我國mRNA疫苗產(chǎn)業(yè)的啟示

針對包括mRNA疫苗在內(nèi)的疫苗研發(fā)，我國已發(fā)布多項技術(shù)指導原則[11-15]。

此次發(fā)布的WHO技術(shù)指南對NRA在疫苗開發(fā)過程中的重要作用進行了相關闡述。指南建議疫苗開發(fā)機構(gòu)在整個開發(fā)過程中針對藥學研究和非臨床審評等問題與NRA展開廣泛討論并得到批準，以保證疫苗開發(fā)的順利開展，例如應針對生產(chǎn)和質(zhì)量控制中可能影響mRNA疫苗質(zhì)量、安全性和有效性的任何重大變更與NRA討論并經(jīng)其批準；如果已針對雜質(zhì)的去除進行了完整的工藝驗證并證明了生產(chǎn)連續(xù)性，則相關雜質(zhì)殘留水平的檢測作為質(zhì)量控制的一部分經(jīng)NRA批準可以減少或停止；生產(chǎn)商應向NRA提供足夠的數(shù)據(jù)證明產(chǎn)品在貯存、流通和使用條件下的穩(wěn)定性；NRA可能會要求針對mRNA和LNP（或脂質(zhì)成分）在機體組織內(nèi)的分布、所分布的組織以及持續(xù)時間進行非臨床研究，應尋求這些研究經(jīng)NRA批準。

在現(xiàn)階段國內(nèi)企業(yè)紛紛開始布局mRNA疫苗研發(fā)和生產(chǎn)管線的背景下，此次發(fā)布的WHO技術(shù)指南對研發(fā)和生產(chǎn)過程的諸多關注要點進行了闡述，有利于mRNA疫苗在開發(fā)過程中的質(zhì)量提升和質(zhì)量可控，也將促進國內(nèi)mRNA疫苗產(chǎn)業(yè)的有序和健康發(fā)展。

4 展望

此次發(fā)布的WHO技術(shù)指南針對mRNA疫苗的關鍵質(zhì)量控制點如細胞庫的建立、質(zhì)粒DNA的質(zhì)量控制、LNP脂質(zhì)的質(zhì)量標準、以及其他原輔料來源等進行了闡述，將和國內(nèi)指南一道促進我國mRNA疫苗開發(fā)和生產(chǎn)的有序及質(zhì)量可控，也有助于推動產(chǎn)品全球注冊審評協(xié)調(diào)。該技術(shù)指南根據(jù)現(xiàn)有知識發(fā)展而形成，仍存在待進一步完善和細化的內(nèi)容，例如當前適用范圍僅限于采用LNP形式傳遞靶抗原編碼序列至體內(nèi)形成主動免疫的mRNA和sa-mRNA，而可復制因子、病毒載體和組裝于病毒蛋白或轉(zhuǎn)錄自質(zhì)粒DNA的RNA復制子不在該指南的適用范圍內(nèi)；用于治療的mRNA和sa-mRNA產(chǎn)品、可以表達單克隆抗體的mRNA產(chǎn)品（被動免疫預防或治療）同樣不在該指南的適用范圍內(nèi)。此外還存在mRNA疫苗的生產(chǎn)和質(zhì)量控制尚未標準化、一些關鍵質(zhì)量屬性的分析方法和標準尚未標準化、基于動物的分析方法不穩(wěn)定且難以驗證、mRNA疫苗產(chǎn)品新穎性等問題。現(xiàn)有指南偏原則性，尚缺乏具體細則。鑒于疫苗制造技術(shù)和臨床試驗的動態(tài)發(fā)展，mRNA疫苗是一個快速發(fā)展的領域。隨著新的研發(fā)數(shù)據(jù)和成果涌現(xiàn)，相信各監(jiān)管機構(gòu)還會制定更多相關指南體系的細則來指導相關細分領域的研發(fā)和審評。

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