曹雙燕?邵戰(zhàn)琴 ?古潔若

【摘要】目的 探討阿達(dá)木單抗治療成年活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎（AS）患者在改善生存質(zhì)量方面的效果。方法 本研究為阿達(dá)木單抗與安慰劑隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)的事后分析，在臨床研究中，AS患者按照2∶1的比例隨機(jī)分配至阿達(dá)木單抗組或安慰劑組治療12周，其中阿達(dá)木單抗組予阿達(dá)木單抗治療，每次40 mg，每2周1次。在用藥前和用藥第12周發(fā)放健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36），讓患者對(duì)其健康狀況自行評(píng)分。結(jié)果 接受阿達(dá)木單抗治療的AS患者，在生理機(jī)能、軀體疼痛和社會(huì)功能方面的改善均優(yōu)于安慰劑組（P均< 0.05）。阿達(dá)木單抗組在生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、精力和社會(huì)功能評(píng)分中均較基線期有所提高（P均< 0.05）。結(jié)論 阿達(dá)木單抗可有效提高成年活動(dòng)性AS患者的生存質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎；阿達(dá)木單抗；生存質(zhì)量；成年；健康調(diào)查簡(jiǎn)表

Effect of adalimumab on quality of life in patients with active ankylosing spondylitis Cao Shuangyan， Shao Zhanqin， Gu Jieruo. Department of Rheumatology and Immunology， the Seventh Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Shengzhen 517108， China

Corresponding author， Gu Jieruo， E-mail： gujieruo@163.com

【Abstract】Objective To evaluate the efficacy of adalimumab in improving the quality of life of adult patients with active ankylosing spondylitis （AS）. Methods This was a post-hoc study of the randomized， double-blind controlled clinical trial of adalimumab and placebo in AS patients. In this clinical trial， AS patients were randomly divided into the 12-week adalimumab and placebo groups according to the proportion of 2∶1. In the adalimumab group， AS patients were treated with adalimumab at a single dose of 40 mg， once every two weeks. The SF-36 Quality of Life Questionnaire was distributed to patients to self-evaluate health status before and at the 12th week after medication， respectively. Results AS patients in the adalimumab group obtained significant improvement in the scores of physiological functioning， bodily pain and social functioning compared with their counterparts in the placebo group （all P < 0.05）. In the adalimumab group， the scores of physical functioning， role-playing physical functioning， bodily pain， overall health， vitality and social functioning after 12-week medication therapy were improved compared with the baseline scores（all P < 0.05）. ConclusionAdalimumab is beneficial to enhancing the quality of life of adult patients with active AS.

【Key words】Active ankylosing spondylitis； Adalimumab； Quality of life； Adult； SF-36 Quality of Life Questionnaire

強(qiáng)直性脊柱炎（AS）是一種慢性全身性炎性疾病，主要累及中軸骨骼。它以骶髂關(guān)節(jié)炎為主要特征，并可累及外周關(guān)節(jié)、肌腱端和其他器官。有報(bào)道指，AS的平均發(fā)病率在歐洲為23.8/萬(wàn)，在亞洲為16.7/萬(wàn)，在北美洲為31.9/萬(wàn)，在拉丁美洲為10.2/萬(wàn)，在非洲為7.4/萬(wàn)［1］。在中國(guó)漢族人群中，AS的患病率在0.20%～0.54%［2］。AS患者以男性更為常見(jiàn)，起病年齡早，致殘性強(qiáng)，需要長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年甚至終身的治療。研究顯示，該病引起的殘疾與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）相似，無(wú)論在直接費(fèi)用還是間接費(fèi)用方面均對(duì)患者和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)［3］。在AS患者中，功能殘疾是預(yù)測(cè)總治療費(fèi)用最重要的因素［4］。早期診斷、早期治療及盡可能保全患者的軀體功能是減少疾病社會(huì)負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵點(diǎn)。隨著近年來(lái)對(duì)AS致病機(jī)制的深入研究，研究者發(fā)現(xiàn)促炎細(xì)胞因子TNF-α與AS的發(fā)病及疾病活動(dòng)度密切相關(guān)［5］。臨床研究顯示，TNF-α拮抗劑對(duì)包括RA和AS在內(nèi)的多種自身免疫性疾病療效良好［6］。阿達(dá)木單抗為T(mén)NF-α拮抗劑之一，是一種全人源化的單克隆抗體，國(guó)內(nèi)外大規(guī)模的研究證實(shí)阿達(dá)木單抗治療AS患者臨床療效顯著［7］。近年來(lái)隨著生物醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，提高患者生存質(zhì)量成為越來(lái)越多的學(xué)者所關(guān)注的重要指標(biāo)，同時(shí)也是評(píng)價(jià)藥物療效的重要方面。本研究通過(guò)比較阿達(dá)木單抗或安慰劑治療成年活動(dòng)性AS患者的健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36）變化情況，分析其對(duì)提高AS患者生存質(zhì)量的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

本研究為多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)事后分析，僅納入2013－2015年在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科參加臨床試驗(yàn)的52例成年活動(dòng)性AS患者。主要入組標(biāo)準(zhǔn)包括：①年齡18～65歲，配合度高；②根據(jù)1984年改良紐約標(biāo)準(zhǔn)診斷為AS；③活動(dòng)性AS患者，即滿足下列2項(xiàng)及以上條件者，a. BASDAI評(píng)分≥4 cm，b. 在視覺(jué)模擬評(píng)分表（VAS）中，總背痛VAS≥40 mm，c. 晨僵≥1 h；④女性受試者要求在整個(gè)研究期間和研究藥物末次給藥后150 d內(nèi)采取避孕措施；⑤在篩選時(shí)，如受試者的結(jié)核菌素純蛋白衍生物（PPD）試驗(yàn)和X線胸片（正位和側(cè)位）均為陰性結(jié)果，可予入組，若PPD試驗(yàn)為陽(yáng)性或曾經(jīng)對(duì)PPD注射有潰瘍性反應(yīng)或X線胸片提示有既往結(jié)核病暴露史，受試者同意接受預(yù)防性TB治療者可入組。本研究經(jīng)中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（批件號(hào)：中大附三醫(yī)倫［2009］1-35），所有患者均簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①脊椎完全僵直（竹節(jié)樣脊柱）；②在基線前2個(gè)月內(nèi)脊柱或關(guān)節(jié)曾行相應(yīng)手術(shù)治療者；③在基線前28 d內(nèi)接受過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)、脊柱或脊柱旁注射過(guò)糖皮質(zhì)激素（激素）者；④曾使用TNF抑制劑治療者；⑤在基線訪視之前30 d內(nèi)曾行全身抗感染治療或者在基線訪視之前14 d內(nèi)曾口服抗菌藥、抗病毒藥或抗真菌藥治療者；⑥有李斯特菌病史、網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞真菌疾病史、慢性或活動(dòng)性HBV感染、HIV感染、免疫缺陷綜合征、慢性復(fù)發(fā)感染或活動(dòng)性結(jié)核者；⑦中等或重度充血性心力衰竭或近期發(fā)生腦血管意外者。

二、試驗(yàn)分組與給藥

入組患者按照2∶1的比例通過(guò)數(shù)字化隨機(jī)系統(tǒng)分配到阿達(dá)木單抗或安慰劑組，每2周進(jìn)行40 mg阿達(dá)木單抗或安慰劑皮下注射一次。受試者與研究者均不知道分配組別。所有患者均服用NSAID（本中心患者使用的NSAID包括塞來(lái)昔布、美洛昔康、美諾芬、布洛芬、雙氯芬酸鈉、洛索洛芬鈉、萘丁美酮）作為基礎(chǔ)治療，參加臨床試驗(yàn)期間的劑量保持不變。

三、評(píng)價(jià)方法

采用美國(guó)波士頓健康研究所研制的SF-36進(jìn)行生存質(zhì)量的評(píng)估［8］。該量表廣泛應(yīng)用于多個(gè)領(lǐng)域，如生存質(zhì)量評(píng)估、評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)效果及評(píng)估衛(wèi)生政策等領(lǐng)域。SF-36對(duì)受試者的生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會(huì)功能、情感職能及精神健康等8個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行評(píng)估，共36個(gè)條目。根據(jù)計(jì)分方法進(jìn)行每一領(lǐng)域評(píng)分，每一領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)化得分為0～100分，分?jǐn)?shù)越高，說(shuō)明健康狀況越好。在基線期和第12周隨訪時(shí)，由受試者本人完成該問(wèn)卷，完成后交給研究護(hù)士。醫(yī)護(hù)人員需要在受試患者離開(kāi)醫(yī)院前，仔細(xì)核查其調(diào)查問(wèn)卷與評(píng)估回答情況，一人一份，避免遺漏。

四、不良事件統(tǒng)計(jì)

收集研究期間出現(xiàn)的不良事件及嚴(yán)重不良事件，并詳細(xì)記錄處理經(jīng)過(guò)及結(jié)果，根據(jù)不良事件與藥物相關(guān)性進(jìn)行判定。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用STATA 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；治療前后的生存質(zhì)量比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、阿達(dá)木單抗組與安慰劑組成年活動(dòng)性AS患者的基線期一般情況比較

本研究共納入52例成年活動(dòng)性AS患者，年齡（27.62±6.90）歲，其中男45例、女7例，阿達(dá)木單抗組33例、安慰劑組19例。阿達(dá)木單抗組及安慰劑組患者的年齡、背痛時(shí)間、總背痛分?jǐn)?shù)、CRP、Bath AS疾病活動(dòng)性指數(shù)（BASDAI）和CRP相關(guān)疾病活動(dòng)度評(píng)分（ASDAS-CRP）在基線期相對(duì)均衡（P均> 0.05），提示2組受試患者具有可比性。見(jiàn)表1。

二、阿達(dá)木單抗組與安慰劑組成年活動(dòng)性AS患者的臨床療效比較

在第12周，阿達(dá)木單抗組患者的背痛VAS得分、BASDAI、ASDAS較安慰劑組患者均有所下降（P均< 0.05），見(jiàn)圖1。在炎癥指標(biāo)方面，阿達(dá)木單抗組CRP為6.3（0.6， 15.9）mg/L，而安慰劑組為10.8（6.0， 25.0）mg/L，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

三、阿達(dá)木單抗組與安慰劑組成年活動(dòng)性AS患者的生存質(zhì)量評(píng)估

阿達(dá)木單抗組與安慰劑組患者在基線期的8個(gè)維度生存質(zhì)量評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），具有可比性。經(jīng)過(guò)12周的治療，阿達(dá)木單抗組患者在生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、精力和社會(huì)功能評(píng)分中均有所改善，治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05），而安慰劑組患者在一般健康狀況、精力和情感職能評(píng)分中均較治療前提高（P均< 0.05）。治療后，阿達(dá)木單抗組患者在生理機(jī)能、軀體疼痛、社會(huì)功能3個(gè)方面均優(yōu)于安慰劑組（P均< 0.05）。見(jiàn)表2。

四、阿達(dá)木單抗組與安慰劑組成年活動(dòng)性AS患者的不良事件比較

在治療期間共發(fā)生不良事件39例，無(wú)嚴(yán)重不良事件。其中以上呼吸道感染最為常見(jiàn)，共20例，消化道不良事件如胃部不適或轉(zhuǎn)氨酶升高8例，皮膚病變6例，結(jié)膜炎2例，其他共4例（包括白細(xì)胞減少1例、胸痛1例、頭暈2例）。2組患者的不良事件發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。見(jiàn)表3。

討論

對(duì)一般健康人群生命質(zhì)量評(píng)估方式中，以SF-36應(yīng)用率最高，重復(fù)測(cè)量可靠性高［9］。國(guó)外學(xué)者認(rèn)為，該問(wèn)卷更適用于臨床試驗(yàn)、患病人群群體之間的比較、對(duì)患者身體健康和功能的療效評(píng)定，以及評(píng)估干預(yù)措施對(duì)健康的影響。在慢性風(fēng)濕性疾病中，SF-36可評(píng)估疾病對(duì)患者軀體、精神健康及功能的影響，同時(shí)可幫助評(píng)價(jià)藥物治療前后對(duì)生存質(zhì)量的影響。在RA中，SF-36可同時(shí)評(píng)估身體因素和精神因素對(duì)患者生活質(zhì)量的影響［10-11］。多項(xiàng)研究顯示，SF-36能較好地反映AS患者的生存質(zhì)量，為調(diào)整臨床治療方案提供依據(jù)［12］。

AS患者因起病早、致殘率高，需要長(zhǎng)期的藥物治療。有研究顯示，AS患者產(chǎn)生抑郁、焦慮等負(fù)面情緒的比例高于健康對(duì)照組，約35%的患者達(dá)到抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)；與健康對(duì)照組相比，AS患者出現(xiàn)抑郁的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.76［13］。AS導(dǎo)致患者持續(xù)的疼痛、關(guān)節(jié)畸形及身體活動(dòng)度的下降，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，同時(shí)患者的工作能力也受到損害，給個(gè)人和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)［14］。評(píng)估AS患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量，能更好地了解患者疾病相關(guān)的痛苦，也能幫助醫(yī)生和衛(wèi)生政策制定者優(yōu)化醫(yī)療決策。近年研發(fā)的生物制劑能迅速緩解AS患者的軀體疼痛和改善身體活動(dòng)度，但是高昂的費(fèi)用限制了其應(yīng)用范圍。另外，生物制劑的使用能在短時(shí)間內(nèi)減輕患者的癥狀和體征，提高患者的工作能力，或許能彌補(bǔ)昂貴的藥費(fèi)帶來(lái)的社會(huì)負(fù)擔(dān)。有研究顯示，阿達(dá)木單抗可迅速改善患者的癥狀及體征，改善其生存質(zhì)量和工作能力，從而減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［15］。近年的系統(tǒng)綜述評(píng)估了生物制劑對(duì)脊柱關(guān)節(jié)炎患者生存質(zhì)量的影響，共納入16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，涉及5種TNF抑制劑和2種IL-17A抑制劑，結(jié)果顯示與安慰劑相比，生物制劑治療與SF-36、歐洲五維健康量表（EQ-5D）和AS生活質(zhì)量量表（ASQoL）評(píng)分明顯改善相關(guān)［16］。

在本研究中，與基線相比較，經(jīng)阿達(dá)木治療第12周時(shí)，SF-36中6個(gè)維度評(píng)分均明顯升高，包括生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、精力和社會(huì)功能。阿達(dá)木治療組在生理機(jī)能、軀體疼痛、社會(huì)功能3個(gè)方面的改善優(yōu)于安慰劑組，結(jié)合患者疼痛及疾病活動(dòng)度改善情況，表明阿達(dá)木單抗治療能迅速通過(guò)改善AS患者的背痛、疾病活動(dòng)度，從而改善生存質(zhì)量。這與國(guó)外研究結(jié)果相似，生物制劑在改善患者癥狀和體征的同時(shí)能提高生存質(zhì)量。

本研究中未觀察到與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，無(wú)患者因?yàn)槌霈F(xiàn)不良事件而退出本研究。不良事件中以上呼吸道感染多見(jiàn)，程度較輕，其他多見(jiàn)的有消化道不良反應(yīng)、皮膚病變等。阿達(dá)木單抗組和安慰劑組間的不良事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示阿達(dá)木單抗在AS患者中的安全性及耐受性良好。

綜上所述，活動(dòng)性AS患者接受阿達(dá)木單抗治療后其生存質(zhì)量有明顯的提高。盡管阿達(dá)木單抗價(jià)格昂貴，但相比其在迅速減輕患者疼痛、提升身體機(jī)能和提高生存質(zhì)量方面的明顯效果而言，仍然是AS患者治療的一個(gè)較好的選擇。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-11-15）

（本文編輯：林燕薇）