曹芳 陸國(guó)琴 胡佳文 周慶女 黃華飛

腦室內(nèi)出血是早產(chǎn)兒常見(jiàn)的并發(fā)癥。近年研究表明，早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血的患病率達(dá)到9.3%，其中重度率達(dá)2 .1%，是造成早產(chǎn)兒死亡和殘疾的一個(gè)重要因素[1]。因此，探尋敏感、針對(duì)性強(qiáng)的生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)改善早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血預(yù)后、減少致殘和死亡的發(fā)生均有重要意義。臨床研究顯示，低血細(xì)胞比容、低PLT等可輔助評(píng)估臨床不良結(jié)局[2]。紅細(xì)胞體積分布寬度（red cell volume distribution width，RDW）是反映外周血紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)。有研究顯示，臨床危重患者的不良結(jié)局與RDW 有關(guān)[3]。平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）是表示血小板體積和活化度的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，可反映巨核細(xì)胞增生與血小板生成的狀況。有研究顯示，MPV 與支氣管肺發(fā)育不良、腦室內(nèi)出血和新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎等多種新生兒疾病有關(guān)[4]?；诖耍狙芯刻接慠DW、MPV 與腦室內(nèi)出血早產(chǎn)兒不良預(yù)后的關(guān)系，從而為臨床診治提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2018 年6 月至2022 年6 月嘉興市婦幼保健院新生兒ICU 收治的早產(chǎn)兒185 例為研究對(duì)象，其中男91 例，女94 例；順產(chǎn)101 例，剖宮產(chǎn)84 例；孕周25～31（28.7±1.5）周；日齡1～5（2.1±0.5）d；出生體重1.3～1.7（1.5±0.1）kg。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡24～32周；（2）無(wú)畸形、先天性心臟病等；（3）臨床資料完整，且可配合隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）放棄治療；（2）出生24 h 內(nèi)接受血液制品治療；（3）先天宮內(nèi)感染。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)（批準(zhǔn)文號(hào)：嘉婦保倫審2023研第001號(hào)-快），所有患兒家屬均知情同意。

1.2 腦室內(nèi)出血診斷標(biāo)準(zhǔn)和分組 出生3 d 內(nèi)經(jīng)床旁頭顱B 超或MRI 檢查確診，符合《早產(chǎn)兒腦損傷診斷與防治專家共識(shí)》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。根據(jù)早產(chǎn)兒有無(wú)腦室內(nèi)出血，分為腦室內(nèi)出血組和無(wú)出血組。

1.3 MPV、RDW 水平檢測(cè) 所有患兒均于出生24 h內(nèi)抽取2 ml 外周靜脈血，3 000 r/min 離心10 min，取上層血清，應(yīng)用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（型號(hào)：DC-7500，邁瑞醫(yī)療國(guó)際股份有限公司）測(cè)定MPV、RDW 水平。

1.4 預(yù)后評(píng)估 腦室內(nèi)出血早產(chǎn)兒均給予積極治療，后續(xù)跟蹤觀察，每周應(yīng)用格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（Glasgow outcome scale，GOS）評(píng)估患兒預(yù)后情況，5分表示恢復(fù)良好，4 分表示輕度殘疾，3 分表示重度殘疾、清醒狀態(tài)，2分表示植物生存僅存在最小反應(yīng)，1 分表示死亡。所有患兒均隨訪30 d。在出生30 d時(shí)根據(jù)GOS評(píng)分，分為預(yù)后良好組（評(píng)分≥4分）和預(yù)后不良組（評(píng)分＜4分）。

1.5 觀察指標(biāo) （1）比較腦室內(nèi)出血組和無(wú)出血組早產(chǎn)兒出生孕周、性別、日齡、出生體重、出生1 min Apgar評(píng)分、分娩方式等基本情況。（2）比較不同預(yù)后患兒RDW、MPV 水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson 相關(guān)分析腦室內(nèi)出血患兒RDW、MPV 水平與GOS 評(píng)分的相關(guān)性。采用ROC 曲線評(píng)估MPV、RDW 單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血不良預(yù)后的效能。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦室內(nèi)出血組和無(wú)出血組早產(chǎn)兒基本情況比較 185 例早產(chǎn)兒中，經(jīng)檢查確診腦室內(nèi)出血80 例（43.24%），無(wú)腦室內(nèi)出血105 例（56.76%）。腦室內(nèi)出血組和無(wú)出血組早產(chǎn)兒出生孕周、性別、日齡、出生體重、出生1 min Apgar 評(píng)分、分娩方式比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但腦室內(nèi)出血組患兒RDW、MPV 水平均高于無(wú)出血組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 腦室內(nèi)出血組和無(wú)出血組早產(chǎn)兒基本情況比較

2.2 不同預(yù)后患兒RDW、MPV水平比較 80 例腦室內(nèi)出血患者中，預(yù)后良好66 例（82.50%），預(yù)后不良14 例（17.50%）。預(yù)后不良組患兒RDW、MPV 水平均高于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 不同預(yù)后患兒RDW、MPV 比較

2.3 腦室內(nèi)出血患兒RDW、MPV 水平與GOS 評(píng)分的相關(guān)性分析 Pearson 相關(guān)分析顯示，腦室內(nèi)出血患兒RDW、MPV 水平與GOS 評(píng)分均呈正相關(guān)（r=0.589、0.602，均P＜0.05）。

2.4 RDW、MPV 單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血不良預(yù)后的效能分析 ROC 曲線分析顯示，MPV 預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血不良預(yù)后的AUC 為0.671，靈敏度為0.925，特異度為0.654；RDW 預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血不良預(yù)后的AUC為0.619，靈敏度為0.400，特異度為0.631；RDW聯(lián)合MPV預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血不良預(yù)后的AUC為0.502，靈敏度為0.963，特異度為0.901，見(jiàn)圖1。

圖1 RDW、MPV單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血不良預(yù)后的ROC曲線

3 討論

顱內(nèi)出血是胎齡在32 周內(nèi)的早產(chǎn)兒常見(jiàn)病癥，依照出血部位分為腦室內(nèi)出血、腦實(shí)質(zhì)出血、硬膜下出血、小腦出血等，其中以腦室內(nèi)出血多見(jiàn)，在所有早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血中占到85%以上，是導(dǎo)致早產(chǎn)兒死亡和傷殘的主要原因[6]。血管形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，新生兒富含未成熟、脆性極大幼稚毛細(xì)血管，當(dāng)受高危因素影響時(shí)會(huì)引起顱內(nèi)壓與腦血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，易破裂而出血[7]。但早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血作為出血性疾病，除毛細(xì)血管壁完整性外，血液內(nèi)血小板、各種凝血與抗凝因子，任何一個(gè)出現(xiàn)異常，都會(huì)引起和加重病情。因此，為了對(duì)患兒進(jìn)行針對(duì)性診治和做好早期預(yù)后監(jiān)測(cè)、評(píng)估，有必要探尋監(jiān)測(cè)便捷、有效的標(biāo)志物。

血小板源于骨髓巨核細(xì)胞，其作用就是止血，但這項(xiàng)功能取決于PLT 及其內(nèi)部超微結(jié)構(gòu)，倘若其超微結(jié)構(gòu)有改變，那么就會(huì)造成血小板形態(tài)發(fā)生改變，所以通過(guò)對(duì)血小板的計(jì)數(shù)和形態(tài)參數(shù)監(jiān)測(cè)能間接掌握其功能狀態(tài)。MPV 表示單個(gè)血小板平均體積，主要反映血小板生成情況。而血小板活化、黏附、聚集及釋放在血栓形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，血栓的形成又進(jìn)一步加重血管阻塞并促使顱內(nèi)出血的發(fā)生和進(jìn)展[8]。在血小板的活化中，血小板形態(tài)從盤狀轉(zhuǎn)變成球狀，因而其表面積會(huì)明顯增大，而這又會(huì)導(dǎo)致血小板功能提升，更快地與相關(guān)激活物相結(jié)合，如膠原、腎上腺素等，進(jìn)而形成血管活性因子和促凝因子。

本研究顯示，腦室內(nèi)出血組患兒MPV 水平高于無(wú)出血組，推測(cè)可能與早產(chǎn)兒發(fā)生腦室內(nèi)出血時(shí)，機(jī)體代償性發(fā)生血小板活化，其表面積會(huì)明顯增大有關(guān)。與此同時(shí)，在血小板活化時(shí)還可以釋放出多種類似P選擇素等黏附分子。因而，在代謝與酶促方面比較小血小板有更為活躍的促血栓形成潛力[9]。而血栓形成會(huì)加重血管阻塞，進(jìn)而導(dǎo)致顱內(nèi)出血發(fā)生和進(jìn)展。已有研究證實(shí)，腦出血后機(jī)體IL-3 或IL-6 等細(xì)胞因子水平增高，這些因子會(huì)激活巨核細(xì)胞，并增加其活性，進(jìn)而引起更具活性、更大體積的血小板釋放，導(dǎo)致MPV水平升高[10]。有研究將MPV 進(jìn)行二分類，分成高M(jìn)PV和低MPV 兩組，結(jié)果顯示高M(jìn)PV 患者腦血管疾病發(fā)生率比低MPV 組高2.28 倍。本研究結(jié)果表明，MPV 的變化與早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血發(fā)生進(jìn)展密切相關(guān)，可作為早期監(jiān)測(cè)早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血發(fā)生和進(jìn)展的指標(biāo)。

現(xiàn)有研究推測(cè)紅細(xì)胞可能參與了炎癥過(guò)程，炎性細(xì)胞因子抑制紅細(xì)胞的成熟，導(dǎo)致不成熟紅細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，使紅細(xì)胞大小異質(zhì)性增加，從而使RDW 水平升高，RDW 水平高可能預(yù)示著更大程度氧化應(yīng)激[11-13]。炎癥反應(yīng)對(duì)于心腦血管的破壞作用是病情加重和預(yù)后轉(zhuǎn)歸的重要影響因素，其可能病理生理學(xué)機(jī)制是血管暴露在氧化應(yīng)激環(huán)境中，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，膽固醇結(jié)晶在血管壁沉積，引發(fā)炎癥-纖維化反應(yīng)，增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)[14]。本研究中，腦室內(nèi)出血組患兒RDW 水平也高于無(wú)出血組。提示腦室內(nèi)出血會(huì)引起RDW 水平增高，而高水平的RDW 可能預(yù)示著更嚴(yán)重的氧化應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)一步加重出血的發(fā)生，這可能是腦血管疾病發(fā)生的潛在前兆，與相關(guān)研究的結(jié)果基本一致[15]。研究表明，高RDW 會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞變形能力下降，促進(jìn)紅細(xì)胞凝集，引起局部血液黏度增加，損害顱腦局部血流動(dòng)力學(xué)，致顱腦損傷[16]。因此，RDW 水平增高可反映腦室內(nèi)出血的發(fā)生及嚴(yán)重程度。

同時(shí)，從本組患兒預(yù)后看，預(yù)后不良組患兒RDW水平高于預(yù)后良好組。Pearson 相關(guān)分析表明RDW、MPV 與早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血患兒的不良預(yù)后呈正相關(guān)。同時(shí)ROC 曲線分析表明，RDW 聯(lián)合MPV 評(píng)估預(yù)后AUC為0.502，靈敏度為0.963，特異度為0.901。因此，RDW聯(lián)合MPV 對(duì)預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血不良預(yù)后具有重要的價(jià)值，且有著良好的預(yù)測(cè)效能，可作為預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血的有力證據(jù)。

綜上所述，腦室內(nèi)出血早產(chǎn)兒的RDW、MPV 水平會(huì)發(fā)生改變，相比正常早產(chǎn)兒的水平明顯增高，且與腦室內(nèi)出血的預(yù)后有關(guān)，在早期病情監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估中有著重要意義，在臨床診治中應(yīng)重視和加強(qiáng)該類指標(biāo)的監(jiān)測(cè)。