陸維怡,楊美成,蔡榮,陳蕾

(1.上海市食品藥品包裝材料測試所,上海 201203;2.國家藥典委員會,北京 100061)

藥品包裝材料和容器是藥品上市流通的載體,其質(zhì)量優(yōu)劣對于藥品質(zhì)量的重要性毋庸置疑。隨著藥品監(jiān)管模式的改變,在落實企業(yè)主體責(zé)任的同時,積極鼓勵行業(yè)創(chuàng)新和發(fā)展。以藥品質(zhì)量為核心,藥包材生產(chǎn)企業(yè)與藥品生產(chǎn)企業(yè)的合作正在不斷深入[1]。從《中華人民共和國藥典》(簡稱《中國藥典》)(2015年版)開始,我國已開啟藥包材標(biāo)準(zhǔn)的建設(shè), 《中國藥典》(2020年版)已收入部分藥包材通用技術(shù)要求以及應(yīng)用比較廣泛、較成熟的16個通用檢測方法,并不斷探索藥包材標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步完善提高[2-5]。目前《中國藥典》(2025年版)正在編制,其時也正是貫徹落實《中華人民共和國國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展第十四個五年規(guī)劃和2035年遠(yuǎn)景目標(biāo)綱要》《“十四五”國家藥品安全及促進(jìn)高質(zhì)量發(fā)展規(guī)劃》的重要契機(jī)。如何進(jìn)一步完善我國藥包材標(biāo)準(zhǔn)建設(shè),滿足各方需求,顯得尤為迫切。本文通過對《日本藥局方》中藥包材內(nèi)容的研究和思考,提出我國藥典藥包材標(biāo)準(zhǔn)制定工作中可借鑒之處。

1 《日本藥局方》概述

《日本藥局方》[6]是由日本厚生勞動省藥品和醫(yī)療器械局編撰出版的日本藥品標(biāo)準(zhǔn)(Japanese Pharmaceutical,JP,也稱《日本藥典》)。自1886年出版以來(1886年6月25號頒布第一版JP1版),根據(jù)《醫(yī)藥品醫(yī)療儀等法規(guī)》第41條第2項的規(guī)定,至少每10年修訂一次。自JP9版起,每5年更新一次。自JP12版起,為及時反映科學(xué)進(jìn)步和標(biāo)準(zhǔn)國際化要求,再版期間出版增補(bǔ)本2個?，F(xiàn)行版JP18版,于2021年6月7日實施生效,2022年12月發(fā)布第一增補(bǔ)本?？刹樵兊摹度毡舅幘址健窔v史版本中,藥包材相關(guān)內(nèi)容也經(jīng)歷了不斷完善和發(fā)展的階段,統(tǒng)計結(jié)果見表1。

JP由凡例、生藥通則、制劑通則、通用試驗法以及各論、通用信息組成。JP18中藥品包裝材料和容器相關(guān)內(nèi)容主要分布在通則、測試方法、通用信息中,見表2。

2 JP(18版)包材部分介紹

2.1制劑包裝通則 包含制劑包裝的原則以及制劑和包裝適用性要求。制劑包裝的原則強(qiáng)調(diào)了在制劑開發(fā)階段對包裝充分評估的重要性,結(jié)合制劑特性開展評估,設(shè)定產(chǎn)品質(zhì)量控制的項目,如最終產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)、試驗方法,生產(chǎn)過程中的控制試驗以及用于制劑包裝的材料的評價,并通過制劑的穩(wěn)定性試驗最終確認(rèn)該包裝適用于制劑。

包裝的適用性主要從包裝的保護(hù)性、相容性、安全性、功能性四個方面進(jìn)行評估。包裝變更后需再次評估。

對于注射劑包裝設(shè)計的適用性評估,按照7.01注射劑用玻璃容器試驗法、7.02塑料容器試驗法、7.03輸液用橡膠密封件試驗法、容器密封完整性測試、光穩(wěn)定性測試、制劑各論相應(yīng)要求等進(jìn)行考察。

2.2容器和包裝材料試驗法 包裝材料包含玻璃、塑料、橡膠3種材質(zhì),重點是注射劑用包裝。試驗法內(nèi)容除了測試項目和方法,還包含了產(chǎn)品要求,采用了產(chǎn)品通則形式。此外在下列各部分均強(qiáng)調(diào)了所列項目的非強(qiáng)制性及對保證藥品質(zhì)量的非充分性、關(guān)注藥包材與藥品相容性的研究,這也是JP中很重要的一個內(nèi)容。

2.2.1注射劑用玻璃容器試驗法(7.01) 概述注射用玻璃容器不能與內(nèi)容物發(fā)生相互作用影響藥品的質(zhì)量,通過適宜的密封方式避免藥品被微生物污染,內(nèi)表面處理過的水性注射液用玻璃容器的耐水性要求。列舉質(zhì)量控制項目有:容器外觀,可溶性堿試驗,避光容器的可溶性鐵試驗和透光率試驗。重點介紹了可溶性堿即耐水性試驗的2個方法,可以根據(jù)容器的類型或藥物的劑型進(jìn)行選擇。對于熔封容器或不熔封但容量不超過100 mL的輸液容器,可采用顆粒法;對于不熔封且容量超過100 mL的容器,采用內(nèi)表面耐水性方法。

表1 《日本藥局方》中藥包材相關(guān)內(nèi)容

表2 《日本藥局方》18版中藥包材內(nèi)容

2.2.2塑料容器試驗法(7.02) 主要分為2個部分,第一部分是測試方法,列舉了材料灰化試驗:熾灼殘渣、重金屬、鉛、鎘、錫;溶出物試驗項目:泡沫試驗、pH值、易氧化物、紫外吸收度、不揮發(fā)物;不溶性微粒;透明度;水蒸氣透過量(模擬液體制劑及固體制劑兩種方法);泄漏試驗;細(xì)胞毒性。第二部分分別對水性注射液用聚乙烯或聚丙烯容器、水性注射液用聚氯乙烯容器和其他水性注射劑用塑料容器需進(jìn)行的測試項目進(jìn)一步明確。見表3。

2.2.3輸液用橡膠密封件試驗法(7.03) 明確橡膠產(chǎn)品指容量為≥100 mL輸液容器用橡膠密封件(包含涂覆或?qū)訅河兴芰系炔馁|(zhì)的材料)。要求密封件不得與藥品發(fā)生相互作用影響藥品質(zhì)量,密封后能防止微生物污染。列舉測試項目包括材料測試:鎘、鉛;溶出物試驗項目:性狀、pH、鋅、易氧化物、紫外吸收度、不揮發(fā)物;生物安全性能:細(xì)胞毒性、急性全身毒性。

2.3通用信息部分對藥品包裝材料和容器的要求 通用信息有G0和G7兩個部分,G0為藥品包裝的基本要求及術(shù)語,G7有5個章節(jié),包括固體泡罩的水蒸氣透過量測定方法,玻璃、塑料、橡膠材料要求,以及新增的無菌藥品包裝密封完整性評估和泄漏測試章節(jié)。

2.3.1藥品包裝的基本要求及術(shù)語(G0-5-170) 除術(shù)語部分外,此章節(jié)根據(jù)制劑包裝通則(2)中“開展適用性評估”的要求,進(jìn)一步展開闡述。主要內(nèi)容包括:設(shè)計階段應(yīng)從包裝材料的安全性、與內(nèi)容物的相容性、包裝的保護(hù)性、容器完整性(防止微生物污染)、包裝的功能性評估,根據(jù)適用性評估所用的試驗方法和(或)評價技術(shù),建立保證包裝適用性的必要和充分的質(zhì)量控制項目;為保證藥品質(zhì)量,在包裝開發(fā)和生產(chǎn)階段,通過適當(dāng)?shù)淖兏刂?、穩(wěn)定性監(jiān)測以確認(rèn)包裝的適用性。根據(jù)評估建立質(zhì)量控制項目,對包裝適用性進(jìn)行必要和充分的控制。此外本章節(jié)列舉了固體口服劑型包裝、注射劑容器、容器封閉系統(tǒng)中金屬雜質(zhì)、避光包裝等適用性評估需關(guān)注內(nèi)容。

表3 《日本藥局方》18版中不同材質(zhì)塑料容器測試項目

2.3.2醫(yī)藥產(chǎn)品用玻璃容器(G7-1-171) 闡述玻璃容器的基本信息和制劑設(shè)計階段藥品玻璃容器的質(zhì)量評價要求?；拘畔úＡУ牟馁|(zhì)構(gòu)成,藥用玻璃容器內(nèi)表面處理方式。制劑設(shè)計階段藥品玻璃容器的質(zhì)量評價包括玻璃容器與藥品的相容性研究;根據(jù)制劑特點,選擇適宜的組件滿足藥品對密封性能的要求;有色玻璃容器透光率的考察;無菌產(chǎn)品玻璃包裝的耐滅菌性能;注射用藥品用玻璃容器的異物(脫片、碎屑等)。根據(jù)這些評價原則列舉了口服固體制劑的玻璃瓶和注射用安瓿或管制瓶需設(shè)立的控制項目。

2.3.3藥用塑料容器和輸液容器用橡膠密封件的基本要求(G7-2-162) 明確不得使用結(jié)構(gòu)未知的回收塑料材料;根據(jù)制劑對光、水分、氧氣敏感程度,考慮塑料產(chǎn)品遮光性、氧氣透過性、水蒸氣透過性等性能指標(biāo)是否滿足要求。塑料包裝材料容器須具備與其用途相適應(yīng)的硬度、柔韌性、耐沖擊性、拉伸強(qiáng)度、撕裂強(qiáng)度、彎曲度、耐熱性等物理性能等。對于需要目視檢測是否有異物或渾濁的藥品,容器需要具備一定的透明度。

輸液用橡膠密封件不得使用可能引起過敏的天然橡膠或未知材料組分的再生材料。橡膠密封件,應(yīng)具備密封性、穿刺保持性、柔韌度(防落屑性)、穿刺后的自密封性等物理性能。本章節(jié)還根據(jù)塑料和橡膠材料的特點,提出在設(shè)計階段需對容器進(jìn)行毒性評價,并建議參考相關(guān)醫(yī)療器械和材料的評價方法進(jìn)行。

2.3.4固體制劑吸塑包裝的水蒸汽滲透試驗(G7-3-171) 介紹以PTP為代表的吸塑包裝水蒸氣滲透測定方法,包括樣品制備、設(shè)備要求、試驗條件、測試方法、結(jié)果計算等。說明該方法可用于開發(fā)階段對塑料材料、厚度、成型條件等進(jìn)行篩選,也可用于在開發(fā)或生產(chǎn)階段發(fā)生材料及工藝的變更后,比較變更前后泡罩水蒸氣滲透結(jié)果的差異。列舉了影響水蒸氣滲透結(jié)果的因素包括成型材料的材質(zhì)、厚度,泡罩成泡的方法和條件,泡罩的大小和壁厚均勻性,泡罩的儲存條件。

2.3.5無菌制劑包裝密封完整性評估和泄漏測試(G7-4-180、G7-5-180) 密封完整性評價是JP(18版)新增內(nèi)容,分為G7-4-180無菌藥品包裝完整性評價和G7-5-180無菌藥品包裝泄漏試驗。前者主要介紹完整性、泄漏測試等基本概念和術(shù)語;將泄漏試驗分為定性泄漏試驗和定量泄漏試驗,并列舉了4種定性試驗方法和7種定量試驗方法;介紹密封質(zhì)量和微生物挑戰(zhàn)試驗;包裝密封完整性測試和評估涵蓋制劑開發(fā)和制造過程(設(shè)計階段、制造階段、穩(wěn)定性監(jiān)測階段);測試方法選擇原則以及方法驗證的概述。后者是對定性及定量方法的進(jìn)一步展開,JP參考信息中這兩節(jié)的內(nèi)容也參考了《美國藥典》相關(guān)內(nèi)容。

從上述分析可知,JP(18版)主要采用通則收錄不同材質(zhì)藥包材的質(zhì)量控制,雖然與《美國藥典》和《歐洲藥典》相比,通則涉及的具體材料種類較少;也沒有材料提取、遷移等研究指南,但是質(zhì)量控制從總述到分述整體有比較清晰的脈絡(luò):制劑包裝通則總體闡述制劑包裝需評估的基本原則以及開展評估的4個方面(保護(hù)性、相容性、安全性、功能性);通用信息部分結(jié)合材料特點和用途對玻璃、塑料、橡膠進(jìn)一步提出評估的要求;在測試方法部分對玻璃、塑料、橡膠3類包材質(zhì)量控制設(shè)立了具體測試方法和控制指標(biāo)。此外無菌產(chǎn)品密封性評價、泡罩透濕方法、包裝基本要求和術(shù)語作為旁支構(gòu)成《日本藥局方》包材質(zhì)量控制內(nèi)容。

JP(18版)藥包材質(zhì)量控制體現(xiàn)了幾個特點:一是強(qiáng)調(diào)對藥包材進(jìn)行評估的重要性,通過評估設(shè)立質(zhì)量控制項目;二是強(qiáng)調(diào)評估的覆蓋范圍,從制劑研發(fā)階段開始,到穩(wěn)定性考察以及包材變更;三是包材質(zhì)量控制關(guān)注點與制劑特點密切相關(guān);四是關(guān)注無菌產(chǎn)品包裝完整性評價。

3 啟示

結(jié)合我國目前藥品監(jiān)管模式以及藥包材行業(yè)發(fā)展的現(xiàn)狀,從藥典標(biāo)準(zhǔn)的視角,構(gòu)建我國藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系過程中,可從以下幾個思維角度進(jìn)行思考以獲得借鑒。

3.1推動科學(xué)監(jiān)管

3.1.1藥包材標(biāo)準(zhǔn)從藥品全生命周期的角度,考慮藥包材的質(zhì)量控制 JP(18版)多個章節(jié)均提及在制劑研發(fā)中考慮包裝材料和容器的設(shè)計、選擇、穩(wěn)定性考察階段以及變更后的評價。同時通則的檢測項目也不局限于僅僅針對終端藥包材的考察,而是從設(shè)計階段開始就可以采用的質(zhì)量控制手段,如7.02塑料容器試驗法中就明確“塑料容器的試驗方法可用于設(shè)計和保證塑料容器的質(zhì)量”。

3.1.2藥包材質(zhì)量控制要求與包裝制劑的特點密切聯(lián)系 在JP玻璃產(chǎn)品通則中,與口服玻璃容器比較,注射用玻璃容器的評價和控制增加“對耐滅菌和脫片碎屑等異物控制”,這也體現(xiàn)了質(zhì)量控制從風(fēng)險出發(fā)的理念,在我國標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)中也可借鑒其不同風(fēng)險制劑所用的藥包材質(zhì)量控制各有側(cè)重的理念,使藥包材質(zhì)量控制更加科學(xué)合理。

3.2夯實企業(yè)責(zé)任

3.2.1以藥品質(zhì)量為核心,標(biāo)準(zhǔn)中體現(xiàn)藥包材在選擇、使用、變更等環(huán)節(jié)均需開展質(zhì)量評估的要求 在JP的3類產(chǎn)品通則中,都強(qiáng)調(diào)了需從安全性、相容性、保護(hù)性、功能性等多個角度去評估包裝材料和容器的適用性。目前我國無論從藥品上市許可持有人制度還是藥包材的備案管理方式來看,都是以藥品質(zhì)量為核心,在這個前提下,藥品生產(chǎn)企業(yè)對包材的選擇和評估是保證藥品質(zhì)量的前提。因此藥包材標(biāo)準(zhǔn)僅僅只體現(xiàn)包材本身的質(zhì)量控制已不能滿足要求,有必要圍繞藥品所需體現(xiàn)相應(yīng)的評估要求。

3.2.2標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)涵蓋對包裝系統(tǒng)密封性評價的要求 藥品包裝系統(tǒng)密封性對保證藥品尤其是無菌制劑在生命周期的質(zhì)量有重要作用。在歐美國家經(jīng)過多年的研究積累,對藥品包裝系統(tǒng)密封性的考察已形成了一套比較完整的體系,尤其是《美國藥典》[7-10]。JP(18版)也新增了無菌產(chǎn)品包裝完整性概述,以及泄漏測試的內(nèi)容。隨著對藥品包裝與藥品質(zhì)量認(rèn)識的不斷深入,從藥品安全出發(fā),開展密封性評價既是和國際標(biāo)準(zhǔn)的接軌,更是企業(yè)保證藥品質(zhì)量的需要。目前《中國藥典》(2025年版)藥包材標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)中,已充分認(rèn)識到密封性研究對藥品質(zhì)量的重要性,現(xiàn)階段已開展相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的起草工作,發(fā)布了《藥品包裝系統(tǒng)密封性研究指導(dǎo)原則》征求意見稿[11],可為行業(yè)開展密封性評價提供技術(shù)支持。

3.3服務(wù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展

3.3.1采用通則的形式收載對藥包材進(jìn)行質(zhì)量控制,強(qiáng)化《中國藥典》藥包材標(biāo)準(zhǔn)對藥品質(zhì)量控制的導(dǎo)向作用 在JP(18版)塑料通則中明確說明所列的方法和技術(shù)要求并不是所有的塑料產(chǎn)品均需開展并符合要求,對不同的產(chǎn)品以及不同的質(zhì)量控制階段,必要時需考慮對補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)所列之外的項目進(jìn)行測試。體現(xiàn)通則標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性,對藥包材質(zhì)量控制需結(jié)合產(chǎn)品具體情況開展。隨著我國藥包材行業(yè)水平的不斷提升,創(chuàng)新產(chǎn)品的不斷涌現(xiàn),《中國藥典》藥包材標(biāo)準(zhǔn)以通則形式收錄,可以具有更好的靈活性,結(jié)合不同制劑的風(fēng)險程度,在檢測項目和限量設(shè)置方面,既保障藥品安全的底線,對一些非關(guān)鍵項目可以由企業(yè)雙方協(xié)商質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),又能更好發(fā)揮企業(yè)質(zhì)量控制的主動性。企業(yè)必須對產(chǎn)品及標(biāo)準(zhǔn)都有準(zhǔn)確的認(rèn)識和理解才可對產(chǎn)品進(jìn)行合理的控制,也有助于進(jìn)一步落實企業(yè)主體責(zé)任。

3.3.2推進(jìn)與國際標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào) JP(18版)玻璃材質(zhì)通則中,對玻璃材質(zhì)分類引用了《美國藥典》和《歐洲藥典》分類的內(nèi)容;在對元素雜質(zhì)的控制中,凡例中增加了基于 ICH Q3D“元素雜質(zhì)指南”的元素雜質(zhì)條款。并對“2.66 元素雜質(zhì)測定”章節(jié)進(jìn)行了相應(yīng)的修訂;新增的密封性評價章節(jié)也參考了《美國藥典》的相關(guān)要求等。在全球經(jīng)濟(jì)一體化的大背景下,我國藥包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)不斷推進(jìn)和國際標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范的協(xié)調(diào),助力我國藥品進(jìn)入全球藥品供應(yīng)鏈,促進(jìn)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)高質(zhì)量發(fā)展[12]。

《中國藥典》2025年版包材標(biāo)準(zhǔn)的制訂工作是我國包材標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)完善的重要契機(jī),發(fā)揮自身優(yōu)勢,借鑒他人長處,才能更好適應(yīng)藥品生產(chǎn)企業(yè)對包裝質(zhì)量的需求,充分發(fā)揮藥包材標(biāo)準(zhǔn)在推動產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展中的重要作用[13]。