冀威文,張寶喜,龔利香,張麗,胡堃,楊世穎,呂揚(yáng)

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院&中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所,晶型藥物研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100050)

藥物共晶是藥物活性成分(active pharmaceutical ingredient,API)和共晶形成物(cocrystal former,CCF)以氫鍵或其他非共價鍵結(jié)合形成的固態(tài)晶體[1],《中華人民共和國藥典》2020年版晶型指導(dǎo)原則將共晶藥物納入晶型物質(zhì)范疇。共晶藥物不僅能提高原料藥的溶解度[2]、滲透性[3]、生物利用度[4]、穩(wěn)定性[5]以及機(jī)械加工性能[6],而且作為新型藥物聯(lián)用方式[7],很大程度上可以提高藥物聯(lián)用價值,成為新藥開發(fā)的研究思路,進(jìn)而通過專利對新藥研究成果進(jìn)行有力的技術(shù)保護(hù)。

國內(nèi)外共晶領(lǐng)域經(jīng)歷了長期探索[8],共晶體最早于1783年在從尿素水溶液中結(jié)晶出氯化鈉(NaCl)時被發(fā)現(xiàn),但直到十九世紀(jì)中葉才被分離和分析[9-11];DESIRAJU[12]在1995年引入超分子合成子概念;直到2004年,“藥物相組成的晶體工程”的概念才出現(xiàn)[13]。國內(nèi)學(xué)者在呂揚(yáng)、杜冠華等專家的組織下于2009年出版我國首部《晶型藥物》學(xué)術(shù)專著,2019年出版《晶型藥物》第2版,上述兩本專著均提到共晶概念[1]。2011年,美國食品藥品管理局(FDA)頒布《行業(yè)指南:藥物共晶的監(jiān)管分類》[14],2015年版《中華人民共和國藥典》首次收載“9015藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則”[15],2020年版《中華人民共和國藥典》四部通則9015新增“共晶物”內(nèi)容,均明確了共晶屬晶型藥物范疇[16]。2021年,國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 (Center For Drug Evaluation,CDE)發(fā)布《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[17]。近年來,藥物共晶研究越來越引起我國企業(yè)及藥物學(xué)家的重視[18-20]。

隨著藥物共晶技術(shù)的發(fā)展以及其在藥物研究中優(yōu)勢的體現(xiàn),近年來藥物共晶專利申請量呈上升趨勢,國內(nèi)專利申請量增長迅速。專利是對新藥研發(fā)成果及新產(chǎn)品最有力的技術(shù)保護(hù)手段[21],專利文獻(xiàn)可以提供科學(xué)技術(shù)發(fā)展的發(fā)明創(chuàng)造印記,對專利進(jìn)行分析可以獲得技術(shù)發(fā)展新動態(tài),預(yù)測技術(shù)發(fā)展新趨勢。筆者在本文歸納分析我國藥物共晶領(lǐng)域近20年的專利申請情況,從專利申請時間與數(shù)量、專利申請單位類別、專利法律狀態(tài)、專利申請保護(hù)類型、涉及的API及CCF類別、專利記載的技術(shù)效果等方面,闡述我國藥物共晶相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)現(xiàn)狀與趨勢,以期為制藥領(lǐng)域科技工作者把握我國藥物共晶研究現(xiàn)狀與未來發(fā)展方向提供基礎(chǔ)參考,也為促進(jìn)共晶藥物的專利布局規(guī)劃提供啟示。

1 專利檢索和篩查方法及結(jié)果分析

筆者在國家知識產(chǎn)權(quán)局專利檢索及分析系統(tǒng)中進(jìn)行查詢,以“((共晶OR cocrystal OR eutectic))) AND (IPC=((C07 OR A61)))”為檢索式進(jìn)行檢索,其中C07與A61分別表示有機(jī)化學(xué)與藥物領(lǐng)域的專利分類號。檢索截止日期為2022年10月15日。經(jīng)過人工篩選,剔除材料、炸藥、電池、導(dǎo)體及光學(xué)元件等無關(guān)的共晶專利信息,得到符合篩選要求的專利1064項(xiàng)。在上述專利中,一部分是直接以藥物或先導(dǎo)物的共晶物、共晶物制備方法、共晶物制藥用途為主題的發(fā)明專利,將其歸為藥物共晶專利,共629項(xiàng);另一部分專利未直接保護(hù)共晶物本身,而是在保護(hù)新化合物的基礎(chǔ)上,將共晶作為一種新的擴(kuò)展保護(hù)形式,與專利中常出現(xiàn)的藥學(xué)上可接受的鹽、晶型、溶劑化物、立體異構(gòu)體、前藥、代謝產(chǎn)物等被并列提及,這部分專利定義為化合物擴(kuò)展保護(hù)專利,共435項(xiàng)。

鑒于發(fā)明專利申請自申請日起(有優(yōu)先權(quán)的,自優(yōu)先權(quán)日起)滿18個月公開,同時數(shù)據(jù)庫更新存在一定程度時滯,因此截止本文數(shù)據(jù)檢索日,尚有2021—2022年提出的部分專利申請未被數(shù)據(jù)庫收錄,導(dǎo)致本文2021—2022年期間的專利申請數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)不完全,但對藥物共晶領(lǐng)域近20年的現(xiàn)狀趨勢分析影響不大,后文對此不再贅述。

1.1藥物共晶相關(guān)的中國專利申請概況分析 結(jié)果見圖1。FDA先后于2013和2016年分別發(fā)布了關(guān)于藥物共晶監(jiān)管分類的指導(dǎo)原則及其修訂版,最終于2018年2月發(fā)布《工業(yè)指南:藥物共晶的監(jiān)管分類》最終版。2006年,我國出現(xiàn)首個涉及共晶的化合物擴(kuò)展保護(hù)專利,2007年我國首次有國外申請人申請的藥物共晶專利。從2008年開始,國內(nèi)申請人提交的藥物共晶專利以迅猛的速度發(fā)展。

圖1 藥物共晶專利年度申請趨勢

1.1.1專利申請的時間分布 結(jié)果見圖2。2006—2010年共晶技術(shù)領(lǐng)域?qū)＠暾埩枯^低,申請數(shù)量不足10項(xiàng),均以化合物擴(kuò)展保護(hù)專利為主,之后隨著該領(lǐng)域研究技術(shù)的進(jìn)步與研究熱度的發(fā)展,申請量逐年增加,并呈現(xiàn)出持續(xù)上升的趨勢。2011—2014年,專利申請主要以共晶專利為主,化合物擴(kuò)展保護(hù)專利占比較小,2015年后,化合物擴(kuò)展保護(hù)專利的申請數(shù)量明顯提高;2021和2022年兩類專利的申請量都維持在較高水平。這體現(xiàn)出藥物共晶領(lǐng)域的研究成果增多,專利申請人保護(hù)共晶專利的意識增強(qiáng)。

分析藥物共晶專利申請人的分布情況(圖2 b)可知,該領(lǐng)域?qū)＠暾堉?國內(nèi)申請人的專利申請總量803項(xiàng),國外申請人的專利申請總量302項(xiàng)。2014年開始,國內(nèi)專利數(shù)量穩(wěn)步增長,顯示我國制藥領(lǐng)域?qū)λ幬锕簿У年P(guān)注度持續(xù)增加。

從藥物共晶專利和化合物擴(kuò)展保護(hù)專利的申請人分布情況(圖2c、2d)可以看出,2011年之前國內(nèi)外申請人相對較少,此后國內(nèi)藥物共晶專利申請占據(jù)了中國相關(guān)專利總申請量的主體部分,進(jìn)入了快速發(fā)展期。但就化合物擴(kuò)展保護(hù)專利而言,申請數(shù)量的波動也顯示出國內(nèi)專利申請策略存在很大進(jìn)步空間。有策略地申請藥物共晶專利,將其作為繼藥物結(jié)構(gòu)保護(hù)之后的二次知識產(chǎn)權(quán)專利保護(hù),可以從固體物質(zhì)層面對化學(xué)藥物的專利保護(hù)期限進(jìn)行延長[1]。由于部分專利申請尚未公開或部分國外申請尚未申請進(jìn)入中國等原因,共晶專利的實(shí)際申請量均存在高于目前統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的可能。

鑒于化合物擴(kuò)展保護(hù)專利的申請文本中,未涉及具體共晶物的技術(shù)特征和技術(shù)效果,僅僅是本領(lǐng)域?qū)簿У恼J(rèn)識提高與關(guān)注度增加的一種體現(xiàn),故后續(xù)的專利分析中,均以629項(xiàng)藥物共晶專利作為分析基礎(chǔ)。

圖2 藥物共晶專利申請量的時間分布情況

1.2專利申請人分析 對藥物共晶技術(shù)專利第一專利申請人分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì),結(jié)果見圖3,能發(fā)現(xiàn)該技術(shù)領(lǐng)域的第一申請人中國內(nèi)外制藥企業(yè)占比58.1%,大專院校占比30.5%,科研單位占比8.4%,制藥企業(yè)的創(chuàng)新主體作用愈發(fā)顯現(xiàn),且可見藥物共晶是理論研究與實(shí)際工業(yè)應(yīng)用緊密聯(lián)系的研究領(lǐng)域[1]。其中制藥企業(yè)排名前三的是魯南制藥集團(tuán)股份有限公司(38項(xiàng))、吉林三善恩科技開發(fā)有限公司(15項(xiàng))和廣東東陽光藥業(yè)有限公司(14項(xiàng)),大專院校中排名前三的是中國藥科大學(xué)(30項(xiàng))、天津理工大學(xué)(15項(xiàng))和天津大學(xué)(14項(xiàng)),科研院所排名前三的是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所(21項(xiàng))、中國科學(xué)院上海藥物研究所(19項(xiàng))和國家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所(11項(xiàng))。

圖3 藥物共晶專利第一專利申請人分布

1.3專利申請的法律狀態(tài) 結(jié)果見圖4。在統(tǒng)計(jì)的629項(xiàng)專利申請中,已獲得授權(quán)且維持有效的專利209項(xiàng),占比33.2%;已公開并進(jìn)入實(shí)質(zhì)審查階段的185項(xiàng),占比達(dá)29.6%;失效的包括駁回、未繳年費(fèi)和放棄的占比18.5%,其中駁回62項(xiàng)、未繳年費(fèi)35項(xiàng)、放棄2項(xiàng)。保護(hù)擴(kuò)大化專利已公開和實(shí)質(zhì)審查329項(xiàng),占比75.6%;已獲得授權(quán)且維持有效的申請79項(xiàng),占比18.2%;失效的包括駁回、未繳年費(fèi)和放棄的占比9.0%,其中駁回11項(xiàng),未繳年費(fèi)22項(xiàng),撤回5項(xiàng),放棄1項(xiàng)。

圖4 藥物共晶專利當(dāng)前法律狀態(tài)分布

我國共晶專利中授權(quán)且維持有效的專利只占四成,表明申請人在申請文本的撰寫過程中,對專利三性——新穎性、創(chuàng)造性、實(shí)用性的認(rèn)識與把握尚不夠充分,專利申請質(zhì)量有待提高。

1.4專利保護(hù)主題 在制藥領(lǐng)域,藥物共晶專利與藥物晶型專利類似,是繼化合物結(jié)構(gòu)之后在物質(zhì)層面的二次保護(hù),其保護(hù)力度類似于新化學(xué)實(shí)體,屬核心專利,優(yōu)于制劑、制備方法、制藥用途、藥物組合物等其他外圍專利。共晶專利保護(hù)的內(nèi)容也多種多樣,如新共晶固體物質(zhì)、共晶物質(zhì)的制備工藝技術(shù)、共晶藥物制劑技術(shù)以及臨床適應(yīng)證等相關(guān)的用途等。

在629項(xiàng)藥物共晶專利中,保護(hù)共晶物質(zhì)及制備方法的占60.3%,保護(hù)共晶物質(zhì)、制備方法及其臨床適應(yīng)證的占33%,保護(hù)共晶藥物制劑方法的占3.8%,保護(hù)共晶制劑制備方法及用途的占3.0%,見圖5。由此可見,藥物共晶專利的保護(hù)中心在重要保護(hù)內(nèi)容——共晶物質(zhì)狀態(tài)及制備方法,而在藥物共晶的臨床適應(yīng)證方面稍有欠缺。對于共晶制劑方法和共晶制劑制備方法及用途,因其技術(shù)領(lǐng)域研發(fā)耗時長、研發(fā)難度大的問題,在保護(hù)對象中沒有很大的占比。

圖5 藥物共晶專利保護(hù)對象分布

1.5API分類 在藥物共晶中,API是發(fā)揮藥理作用的主要成分,CCF與API以非共價鍵結(jié)合后,可能改善API溶解度、引濕性、穩(wěn)定性及生物利用度等物理化學(xué)及生物學(xué)性質(zhì),當(dāng)兩種活性成分形成藥物-藥物共晶時還會發(fā)揮協(xié)同作用或互補(bǔ)作用。通過對API進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì),分析共晶中API的特點(diǎn),可以為后續(xù)共晶的設(shè)計(jì)提供思路。

1.5.1化學(xué)合成藥物、先導(dǎo)化合物或天然產(chǎn)物 將共晶專利中涉及的API按照其所屬的研發(fā)階段并結(jié)合化合物來源分為已上市藥物、來源于合成的先導(dǎo)化合物、來源于天然的先導(dǎo)化合物(天然產(chǎn)物)三類,以時間為軸進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)果見圖6。由圖6可知,從2007年有藥物共晶專利以來,以上市藥物為API一直是藥物共晶專利申請中的主體部分,且隨著該領(lǐng)域技術(shù)的發(fā)展逐年增長,這是由于上市藥物多以固體制劑形式給藥,且大多數(shù)上市藥物屬BCSⅡ和Ⅳ類,溶解性較差,具有很大的提高溶解性改善成藥性需求,這為藥物共晶技術(shù)的發(fā)展提供了巨大的市場。以合成來源的先導(dǎo)化合物和天然產(chǎn)物為API的共晶專利申請分別在2009年和2012年開始出現(xiàn),并整體呈上升趨勢。這表明在先導(dǎo)物開發(fā)過程中,共晶技術(shù)憑借其能夠改善API成藥性的優(yōu)勢越來越受到關(guān)注,并且在新藥的專利布局中發(fā)揮著越來越重要的作用。

圖6 藥物共晶技術(shù)專利API種類時間分布

1.5.2疾病藥物種類 為更深入地了解共晶專利中API的分布,筆者對共晶專利中API藥物的疾病種類進(jìn)行歸納統(tǒng)計(jì),結(jié)果見圖7。由圖7可知,心腦血管藥物共晶研究最多,包括地平類(尼莫地平、氨氯地平等)、沙坦類(替米沙坦、纈沙坦等)等,申請的專利量高達(dá)111項(xiàng),占總申請量的19.9%;排名第二的是抗腫瘤藥物共晶,包括替尼類(伊馬替尼、吉非替尼等)、非尼類(瑞戈非尼、索拉非尼等)等,申請的專利103項(xiàng),占總申請量的18.1%;抗炎藥物共晶排名第三,共78項(xiàng);排并列第四的是抗感染類藥物共晶和抗糖尿病藥物共晶,均有70項(xiàng)以上,中樞神經(jīng)藥物、糖尿病藥物、激素類和腸胃類藥物緊隨其后,申請的專利量分別是49,47,22,16項(xiàng);其他疾病種類專利申請量不超過15項(xiàng),合計(jì)63項(xiàng)。隨著我國老年人口增多,心腦血管類和降血糖藥物市場巨大,其中降血壓類、口服抗凝血類以及降血脂類藥物的共晶研究都相對活躍。腫瘤作為人類高頻殺手一直受到國內(nèi)外醫(yī)藥界廣泛關(guān)注,此類藥物普遍存在成藥性短板,如水溶性差、生物利用度低等,藥物共晶技術(shù)在該領(lǐng)域擁有巨大發(fā)展?jié)摿Α?/p>

圖7 藥物共晶技術(shù)專利API種類分布

1.5.3CCF種類 CCF種類影響藥物共晶性質(zhì),在選擇合適的CCF時,不僅要考慮其與API是否能形成較強(qiáng)的分子間相互作用,還必須保證CCF安全無毒無副作用。通過對專利CCF統(tǒng)計(jì)分析可知,在629項(xiàng)共晶專利中,有140項(xiàng)為藥物-藥物共晶,該類專利主要目的是利用共晶技術(shù)達(dá)到藥效協(xié)同和拮抗作用;居第二的CCF是藥物-芳香族酸共晶,如水楊酸、苯甲酸、苯磺酸等多達(dá)129項(xiàng);排名第三的是藥物-脂肪族羧酸共晶,共91項(xiàng)專利,其中包括草酸、富馬酸、馬來酸等;接下來是氮雜環(huán)衍生物(吡啶、呋喃、哌嗪類)、氨基酸、藥用輔料(糖精、乳糖、山梨醇等)及無機(jī)物(水占主導(dǎo)),分別有82,50,35和14項(xiàng),其共有結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是含有電負(fù)性大的O、N元素,易與API生成X(O、N)-H…Y形式的分子間相互作用,且具有方向性和飽和性[22]。其他如脂肪酸、芳族化合物、人體營養(yǎng)物質(zhì)(維生素、膽固醇等)、酰胺類衍生物及脂肪醇等均不足10項(xiàng),結(jié)果見圖8。由此可見,藥物-藥物共晶占市場主體,這因其有諸多顯著的優(yōu)勢所致,此種新型聯(lián)合用藥方法不僅具有藥物共晶本身的特點(diǎn),還能實(shí)現(xiàn)降低藥物劑量、毒性、耐藥性以及提高治療效果的潛在優(yōu)勢[23]。但CCF的設(shè)計(jì)選擇不僅局限于此,還可根據(jù)API分子構(gòu)象、所需要達(dá)到制備、運(yùn)輸和儲存穩(wěn)定性以及各項(xiàng)設(shè)計(jì)目的來選擇其他惰性CCF。

1.6專利記載的技術(shù)效果分類 藥物共晶可能從穩(wěn)定性、溶解性、滲透性、生物利用度、熔點(diǎn)、機(jī)械加工性能及生物活性[24-26]等多個方面來改善API性質(zhì),這些改善常常作為體現(xiàn)專利技術(shù)方案具有創(chuàng)造性的有益技術(shù)效果而被記載在申請文件中。通過統(tǒng)計(jì)專利申請中公開的主要技術(shù)效果發(fā)現(xiàn),有280項(xiàng)專利改善了API穩(wěn)定性,緊跟其后的是生物利用度、溶解性、機(jī)械加工性能和熔點(diǎn)等方面技術(shù)效果的記載,分別有174,100,40和11項(xiàng),還有少數(shù)專利記載了滲透性方面改善(圖9)。專利不僅僅只針對一種技術(shù)效果進(jìn)行保護(hù),統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),只保護(hù)一種技術(shù)效果的專利僅55項(xiàng),記載兩種技術(shù)效果者574項(xiàng),但總專利授權(quán)數(shù)為235項(xiàng),只占專利總數(shù)的37%。

圖8 藥物共晶技術(shù)專利CCF種類分布

圖9 藥物共晶專利中達(dá)到技術(shù)效果的分類統(tǒng)計(jì)

2 藥物共晶技術(shù)知識產(chǎn)權(quán)布局策略

藥物共晶逐漸成為晶型領(lǐng)域關(guān)注的新重點(diǎn)[27],不僅因?yàn)槠渚哂芯湍軌蚋纳扑幬锓€(wěn)定性、療效及制備工藝的優(yōu)點(diǎn),還因其篩選得到非共價鍵結(jié)合的新型單體結(jié)構(gòu),實(shí)現(xiàn)藥物聯(lián)用新思路。重視藥物共晶專利就能優(yōu)化專利管理和占據(jù)市場優(yōu)勢,既降低了研發(fā)成本,又有效延長了專利保護(hù)周期[28]。因此,藥物共晶專利經(jīng)常在專利保護(hù)中被提起,在侵權(quán)訴訟中被利用,成為晶型領(lǐng)域新的發(fā)展方向。

藥物共晶專利自2006年出現(xiàn)至今,其技術(shù)研發(fā)日趨成熟,相關(guān)專利申請量逐漸增加,權(quán)威機(jī)構(gòu)的專利審查機(jī)制也在不斷更新和發(fā)展。但該領(lǐng)域?qū)＠跈?quán)率不高,且授權(quán)后無效訴訟發(fā)生率較高,這對專利申請時的撰寫質(zhì)量提出了更高要求。為提高共晶專利授權(quán)率并保證授權(quán)后專利穩(wěn)定性,應(yīng)重點(diǎn)從新穎性、創(chuàng)造性、說明書充分公開3個方面入手。

2.1新穎性 2020年版《中華人民共和國專利法》第22條第2款規(guī)定:新穎性是指該發(fā)明或者實(shí)用新型不屬于現(xiàn)有技術(shù);也沒有任何單位或者個人就同樣的發(fā)明或者實(shí)用新型在申請日以前向國務(wù)院專利行政部門提出過申請,并記載在申請日以后公布的專利申請文件或者公告的專利文件中。

就藥物共晶專利所保護(hù)的是共晶物質(zhì)而言,因技術(shù)的發(fā)展很難做到發(fā)明間參數(shù)的完全對比,因此在專利撰寫時必須確保已經(jīng)正確、詳盡地表征和記錄參數(shù)并且公開地指出區(qū)別特征,尤其是共晶物質(zhì)要對比參照API和CCF標(biāo)注形成新的特征峰,詳盡地記錄發(fā)生變化的數(shù)據(jù),并必須在提交申請材料的時候正確地并且公開的區(qū)別特征。根據(jù)歐洲專利局的實(shí)踐,已知的晶型并不能通過用其新的制備方法來使其具有新穎性[29],所以對于保護(hù)方法的共晶專利而言,必須明確通過方法定義共晶的形式新穎來滿足專利申請的需要。

2.2創(chuàng)造性 2020年版《中華人民共和國專利法》第22條第3款規(guī)定:創(chuàng)造性是指與現(xiàn)有技術(shù)相比,該發(fā)明具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步,該實(shí)用新型具有實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和進(jìn)步。

藥物共晶專利申請人在撰寫該專利時,應(yīng)該提供所要求保護(hù)的發(fā)明專利與最接近的現(xiàn)有共晶之間的對比數(shù)據(jù),在這種情況下依據(jù)共晶技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員所提供的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),詳盡地描述技術(shù)效果可以改進(jìn)諸如穩(wěn)定性、溶解度、生物利用度等性能,因?yàn)樗幬锏墓簿г诮Y(jié)構(gòu)上與API接近的化合物,所以在評判共晶的創(chuàng)造性時,評審重點(diǎn)在于相較于現(xiàn)有技術(shù)是否取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。因此,在藥物共晶專利的撰寫過程中,有益技術(shù)效果的記載尤為重要[30]。

2.3公開充分性 2020年版《中華人民共和國專利法》第26條第3款規(guī)定:說明書應(yīng)當(dāng)對發(fā)明或者實(shí)用新型作出清楚、完整的說明,以所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)為準(zhǔn);必要的時候,應(yīng)當(dāng)有附圖。摘要應(yīng)當(dāng)簡要說明發(fā)明或者實(shí)用新型的技術(shù)要點(diǎn)。即通過參照說明書公開的內(nèi)容,本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)專利技術(shù)、解決實(shí)際問題及產(chǎn)生預(yù)期效果。

為了使專利內(nèi)容得到充分的公開,同時避免專利挑戰(zhàn)帶來的隱患,需要注意以下內(nèi)容:就共晶物質(zhì)而言,專利撰寫中必須對所述共晶表征的參數(shù)描述清楚,共晶表征的方法有很多種,如單晶X-射線衍射法(single crystal X-ray diffraction,SXRD)、紅外光譜法(fourier transform infrared spectroscopy,IR)、差示掃描量熱法(differential scanning calorimetry,DSC)和熱重分析法(thermogravimetric analysis,TG)等。相比共晶物質(zhì)的參數(shù),共晶的制備技術(shù)和方法更復(fù)雜,撰寫藥物共晶專利方法時應(yīng)將方法描述得足夠清晰和完整,以便本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過有限的實(shí)驗(yàn)重復(fù)再現(xiàn)出來。如果申請人為避免他人很容易復(fù)制而在專利申請中提供不完整的信息,所缺少的信息是該領(lǐng)域普通技術(shù)無法獲得的,則認(rèn)為其不具有充分公開性[31-32]。

3 討論

從上述藥物專利的統(tǒng)計(jì)可以看出,我國藥物共晶技術(shù)在發(fā)展中日趨成熟,專利申請數(shù)量也在不斷增加,體現(xiàn)了國內(nèi)制藥企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)及高等院校對藥物共晶研究的關(guān)注與重視。從共晶技術(shù)應(yīng)用的對象分析發(fā)現(xiàn),不僅包括有成藥性改善需求的先導(dǎo)物,還包括已上市的藥物,因此共晶技術(shù)不僅成為成藥性改善技術(shù)的重要分支,也為已上市藥物的再利用與再開發(fā)提供了技術(shù)支撐。從專利公開的技術(shù)內(nèi)容看,解決API溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度問題仍然是共晶技術(shù)的主要需求,但共晶技術(shù)在改善API滲透性、機(jī)械加工性、熔點(diǎn)等方面的技術(shù)效果也逐漸引起藥學(xué)領(lǐng)域的關(guān)注。最后,雖然藥物共晶專利的書寫有一定的規(guī)范要求,專利申請文件的撰寫質(zhì)量是影響共晶專利能否授權(quán)及授權(quán)后是否穩(wěn)定的關(guān)鍵。從本文分析結(jié)果可知,藥物共晶領(lǐng)域的專利授權(quán)率不高,本領(lǐng)域科技人員可以重點(diǎn)從新穎性、創(chuàng)造性、公開充分等關(guān)鍵角度加以重視,充分挖掘,合理布局,恰當(dāng)公開,高質(zhì)量申請保護(hù)。