包薩如拉, 杜曉旭, 戈宏焱

1 內(nèi)蒙古民族大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院, 內(nèi)蒙古 通遼 028000; 2 內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科, 內(nèi)蒙古 通遼 028000; 3 內(nèi)蒙古民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 內(nèi)蒙古 通遼 028000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)目前已被國(guó)際專家更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD),MAFLD與多種代謝狀況密切相關(guān),主要表現(xiàn)為超重/肥胖,2型糖尿病和代謝功能障礙等[1]。

MAFLD的全球患病率高達(dá)25%,在慢性肝病病因構(gòu)成中占50%,目前為全球第一大慢性肝病[2]。MAFLD的發(fā)病率不斷升高與久坐少動(dòng)、高熱量飲食及膳食結(jié)構(gòu)不合理等有著密切的關(guān)系,值得關(guān)注的是有低齡化趨勢(shì)[3]。MAFLD與胰島素抵抗和代謝異常關(guān)系密切。有研究[4-5]發(fā)現(xiàn),幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,HP)感染可能與胰島素抵抗有關(guān),并且HP感染與NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),影響糖脂代謝。

MAFLD代替NAFLD概念,但與往的NAFLD相比較,MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及覆蓋人群都有一定程度上的差異[6]。因此開展本研究探索MAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是否與HP感染有關(guān),以及HP感染與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素聯(lián)合與MAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院2017年1月—2021年12月收治的接受碳13尿素呼氣試驗(yàn)的350例患者資料。依據(jù)腹部超聲是否為脂肪肝將其分為MAFLD組(n=190例)和非脂肪肝組(n=160)。MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]:基于肝細(xì)胞脂肪變性的影像學(xué)檢查(腹部彩超檢查)基礎(chǔ)上并以超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙為其診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 至少存在下列因素中的兩項(xiàng):(1)血壓≥130/85 mmHg或在特定藥物治療期間;(2)TG≥1.7 mmol/L或在特定藥物治療期間;(3)HDL-C<1.0 mmol/L(男性),<1.3 mmol/L(女性);(4)糖尿病前期:空腹血糖5.6～6.9 mmol/L或餐后2 h血糖7.8～11.0 mmol/L或糖化血紅蛋白為5.7%～6.4%;這一標(biāo)準(zhǔn)不受飲酒量及其肝病的影響,可以在任何臨床情境下使用。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)伴有嚴(yán)重肝腎、心肺功能不全,腦血管疾病,消化道出血,肝硬化,急重感染;(2)惡性腫瘤病史;(3)糖尿病酮癥酸中毒,糖尿病高滲昏迷;(4)伴有認(rèn)知障礙、精神異常;(5)伴有血液系統(tǒng)疾病及免疫系統(tǒng)疾病;(6)胃大部手術(shù)史;(7)在過(guò)去4周內(nèi)使用了抗生素、PPI、H2R拮抗劑以及鉍劑等藥物;(8)既往清除HP感染治療的患者。

1.4 指標(biāo)收集 體格檢查:住院當(dāng)日測(cè)量血壓、身高、體質(zhì)量;超重、肥胖:BMI≥23 kg/m2。實(shí)驗(yàn)室檢查:空腹血糖、血脂(TC、TG、HDL-C、LDL-C)、肝功能(AST、AST、GGT);高甘油三酯血癥:TG≥1.7 mmol/L。碳13尿素呼氣試驗(yàn):受檢者空腹?fàn)顟B(tài)下維持正常呼吸,吹滿一個(gè)氣并擰緊(為0分鐘呼氣),然后100 mL溫水送服1粒尿素13C顆粒(國(guó)藥準(zhǔn)字 H20061169,北京華亙安邦科技有限公司),靜坐30 min后吹滿另一個(gè)氣袋并擰緊,收集2個(gè)氣袋,在CB240833型碳13呼氣檢測(cè)儀上進(jìn)行13CO2檢測(cè)。13C-UBT陽(yáng)性參考值為≥4。

脂肪肝診斷應(yīng)用腹部彩色多普勒超聲檢查并有下列表現(xiàn)的兩項(xiàng)為確診脂肪肝:(1)肝區(qū)近場(chǎng)彌漫性點(diǎn)狀高回聲,回聲強(qiáng)度高于脾臟和腎臟,遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減,光點(diǎn)稀疏;(2)肝內(nèi)膽道結(jié)構(gòu)顯示不清。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 患者年齡18～80歲。與非脂肪肝組相比,MAFLD組受試者的BMI、收縮壓、舒張壓、TG、空腹血糖、AST、GGT水平,以及男性、高血壓、糖尿病、超重/肥胖,高甘油三酯血癥、HP感染等比例均較高,HDL-C水平較低(P值均<0.05)(表1)。

表1 MAFLD組與非脂肪肝組臨床資料比較結(jié)果Table 1 Comparison of clinical data between MAFLD and non-fatty liver groups

2.2 MAFLD患者中HP陽(yáng)性與陰性組的其他相關(guān)疾病的分析結(jié)果 190例MAFLD患者中HP陽(yáng)性75例,陰性115例。2組間各指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。

表2 MAFLD患者中HP陽(yáng)性組與陰性組的其他相關(guān)疾病的分布特征Table 2 Distribution characteristics of other related diseases in HP positive and negative groups in MAFLD group

2.3 MAFLD危險(xiǎn)因素分析 以脂肪肝為因變量(存在=1,不存在=0),以是否存在HP感染(陽(yáng)性=1,陰性=0)、性別(男=1、女=0)、是否存在糖尿病(存在=1,不存在=0)、是否存在高血壓(存在=1,不存在=0),是否存在超重/肥胖(存在=1,不存在=0),是否存在高甘油三酯血癥(存在=1,不存在=0)、年齡、LDL-C、 HDL-C、空腹血糖作為自變量,進(jìn)行二元Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,HP感染、高血壓病史、糖尿病、超重/肥胖、空腹血糖和高甘油三酯血癥為MAFLD的危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表3)。

表3 MAFLD的危險(xiǎn)因素多因素分析Table 3 Multivariate analysis of risk factors for MALD

2.4 HP感染和傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素對(duì)MAFLD的聯(lián)合作用的分析結(jié)果 Logistic回歸分析結(jié)果顯示:HP感染提高了糖尿病、超重/肥胖、高甘油三酯血癥、高血壓受試者的MAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR分別為12.267、14.005、7.911、7.364,P值均<0.001)(表4)。

3 討論

以往研究[7-8]表明NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不僅有傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病)等,還有可能跟HP感染有關(guān)。本研究也得出同樣的結(jié)論:MALFD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與NAFLD相似,MAFLD發(fā)病的危險(xiǎn)因素是超重/肥胖、高血壓、糖尿病、高甘油三酯血癥、血糖、HP感染,說(shuō)明該病的發(fā)生除了與血脂等危險(xiǎn)因素相關(guān)外, HP感染也是主要的危險(xiǎn)因素。

該研究表明MAFLD組在BMI、收縮壓、舒張壓、甘油三酯、空腹血糖、AST、GGT、男性、高血壓、高甘油三酯血癥、肥胖與超重比方面均較非脂肪肝組高,MAFLD組的HDL-C較對(duì)照組低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,上述研究結(jié)果和國(guó)內(nèi)外的有關(guān)研究[6,9]結(jié)果基本一致。同時(shí)MAFLD組的HP感染比例(38.9%)、糖尿病比例(65.8%)都較高(P值均<0.05),這也與以往研究基本吻合[10-11],表明MAFLD患者易發(fā)生HP感染及糖尿病。

既往有很多臨床研究探討HP感染與NAFLD的關(guān)系,伊朗的一項(xiàng)薈萃分析[8]結(jié)果表明,感染HP患者發(fā)生NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)增加22%～27%,HP是NAFLD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;我國(guó)一項(xiàng)橫斷面調(diào)查[12]結(jié)果表明,NAFLD的發(fā)生與HP感染呈正相關(guān),特別在女性和高血脂人群中。埃及一項(xiàng)前瞻性研究[13]結(jié)果表明在沒(méi)有NAFLD基線的無(wú)癥狀受試者中HP感染被確定為NAFLD發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn),HP感染為NAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;包括以上三項(xiàng)研究在內(nèi)的大量研究表明HP感染為NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但同時(shí),也有些研究指出HP感染與NAFLD無(wú)關(guān),一項(xiàng)橫斷面研究[14]結(jié)果表明感染HP的受試者代謝狀況與未感染的受試者相比較差,危險(xiǎn)因素分析結(jié)果顯示NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與HP感染無(wú)關(guān);另一項(xiàng)研究結(jié)果[15]顯示,對(duì)照組與NAFLD患者的HP感染率之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上研究結(jié)果不一致,可能與地域差異、種族差異、HP感染診斷方法不同等有關(guān)。

MAFLD的概念提出后關(guān)于HP感染的研究較少,發(fā)病機(jī)制尚不明確,但HP感染與NAFLD發(fā)生的機(jī)制已經(jīng)提出幾種可能[16-18]:(1)炎性介質(zhì)和脂肪因子:特別是CRP、IL-6、TNF-α;(2)胰島素抵抗;(3)脂質(zhì)譜改變;(4)腸道通透性及腸道微生態(tài)的改變。既往有些HP感染與NAFLD相關(guān)研究入選研究對(duì)象包含合并肥胖、糖尿病、代謝功能障礙,因此發(fā)病機(jī)制有可能一致。

本研究不僅分析HP感染、糖尿病、高血壓、高甘油三酯血癥、肥胖與MAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性,還分析HP感染聯(lián)合其他危險(xiǎn)因素(糖尿病、高血壓、高甘油三酯血癥、肥胖)對(duì)MAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合因素的風(fēng)險(xiǎn)比均高于單一因素的風(fēng)險(xiǎn)比,說(shuō)明可能HP感染合并其他危險(xiǎn)因素更進(jìn)一步增加MAFLD的發(fā)生,這可能與HP感染導(dǎo)致了強(qiáng)烈的促炎細(xì)胞因子環(huán)境有關(guān),也被認(rèn)為與腸道菌群有密切的關(guān)系[17-18]。此前有大量證據(jù)[19-21]表明MAFLD是與糖尿病相關(guān)的疾病,糖尿病是MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一,本研究證實(shí)糖尿病與MAFLD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān),并且HP陽(yáng)性的糖尿病受試者患MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)高于HP陰性的糖尿病受試者。此外還觀察到,超重/肥胖可增加MAFLD的風(fēng)險(xiǎn),HP陽(yáng)性超重/肥胖的受試者的MALFD風(fēng)險(xiǎn)高于HP陰性非超重/肥胖的受試者,HP感染和超重/肥胖可能會(huì)進(jìn)一步提高M(jìn)AFLD的風(fēng)險(xiǎn)性。以往研究[22]表明,肥胖可能在胰島素抵抗和炎癥的發(fā)生方面扮演了重要角色。也注意到高血壓和MAFLD發(fā)病危險(xiǎn)有密切的關(guān)系,和大量的研究結(jié)果相一致[23]。目前數(shù)據(jù)顯示HP感染并發(fā)高血壓使MAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)增加。本研究發(fā)現(xiàn)空腹血糖和高甘油三酯血癥是MAFLD發(fā)病的危險(xiǎn)因素,與以往研究一致[24-25]。該研究還發(fā)現(xiàn)HP陽(yáng)性的高甘油三脂血癥受試者發(fā)生MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)比HP陰性的無(wú)高甘油三酯血癥受試者高,但低于HP陰性的高甘油三脂血癥受試者,這種結(jié)果可能與HP陰性的高甘油三酯血癥受試者服用降血脂藥物或者其他運(yùn)動(dòng)、飲食等干預(yù)有關(guān)。

NAFLD患者合并HP感染后影響脂質(zhì)譜、肝功能及其他相關(guān)并發(fā)癥(肝纖維化、高血壓、糖尿病等)[4-5,13,26-27]。首先,關(guān)于血脂方面,研究[28-29]表明NAFLD合并HP感染改變脂質(zhì)譜,包括低HDL-C、高LDL-C和TG、膽固醇;但本研究未發(fā)現(xiàn)MAFLD患者中HP陽(yáng)性組和陰性組之間有血脂方面的差異,與其他研究[7,30]結(jié)果一致。這些差異可能與流行病學(xué)分布、HP感染評(píng)估方法的不同,以及患者飲食、生活方式等有關(guān)。另外,本研究未發(fā)現(xiàn)MAFLD患者中HP陽(yáng)性和陰性組之間肝功能(ALT、AST、GGT等)有差異。Goo等[31]一項(xiàng)動(dòng)物模型試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),HP感染處理組肝纖維化評(píng)分及血清ALT、AST均比HP陰性組高;另外一項(xiàng)研究[27]中HP感染是肝硬化的危險(xiǎn)因素。結(jié)果提示慢性HP感染可能在肝纖維化中發(fā)揮作用。高血壓、糖尿病是代謝相關(guān)疾病,在MAFLD的發(fā)病中起重要作用。還有研究[32]發(fā)現(xiàn)單一HP陽(yáng)性組或NAFLD組合并2型糖尿病、高血壓的比例高,但NAFLD合并HP陽(yáng)性組中這一比例與對(duì)照組(NAFLD無(wú)HP感染組)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,與本研究一致。此外,另有研究[13]顯示,NAFLD合并HP感染者更易患2型糖尿病及高血壓,以上結(jié)果不一致可能與研究人群用藥情況、生活方式、飲食等相關(guān)。本研究未在MAFLD的嚴(yán)重程度與HP感染之間進(jìn)行分析,但以往研究[33]表明,HP感染與NAFLD患者的嚴(yán)重程度分級(jí)或脂肪變性狀態(tài)呈正相關(guān),重度NAFLD患者的HP感染率更高。MAFLD可以合并酒精性肝炎、病毒性肝炎,本研究中合并的患者比較少,無(wú)法確定HP感染和乙型肝炎、酒精性肝炎對(duì)MAFLD的交互作用,這是本研究的局限性。

本研究受試者既往無(wú)根除HP病史。以往研究評(píng)估HP根除治療對(duì)NAFLD患者的效果仍存在爭(zhēng)議。有研究[34]結(jié)果表明,根除HP本身可能不會(huì)影響消化不良的NAFLD患者的肝臟脂肪含量、肝功能、脂質(zhì)譜、胰島素抵抗和人體測(cè)量值。但另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[35]證實(shí)了根除NAFLD患者的HP感染的顯著效果,HP根除治療可通過(guò)減少體內(nèi)炎癥指標(biāo)來(lái)改善NAFLD的代謝指標(biāo)和肝臟脂肪變性程度。

綜上,MAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與NAFLD相似,HP感染與MAFLD風(fēng)險(xiǎn)之間存在正相關(guān),HP感染聯(lián)合一些傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、超重/肥胖、高甘油三酯血癥)可能會(huì)進(jìn)一步加重MAFLD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。為了澄清這一關(guān)系,可進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性研究,調(diào)查HP是否在MAFLD的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮病因?qū)W作用。此外,本研究結(jié)果也提示臨床醫(yī)生,當(dāng)發(fā)現(xiàn)MAFLD合并HP感染時(shí),應(yīng)在控制其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上積極清除HP感染,以便更好地預(yù)防MAFLD的發(fā)生。

倫理學(xué)聲明:本研究由內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)于2022年4月6日批準(zhǔn),批號(hào)為NM-LL-2022-04-06-03。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明:包薩如拉負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì),搜集資料,統(tǒng)計(jì)分析,論文撰寫等工作;杜曉旭負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)搜集和整理資料;戈宏焱負(fù)責(zé)寫作思路的制訂,論文的寫作指導(dǎo),修稿以及最終定稿等工作。