葉永安

北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)肝病研究院, 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院, 北京 100700

乙型肝炎病毒(HBV)感染可引起肝炎、肝硬化甚至肝癌等相關(guān)疾病,至今仍是全球重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。據(jù)統(tǒng)計(jì),全球每年因HBV相關(guān)死亡約100萬(wàn)例,而我國(guó)HBV感染者有8 600萬(wàn),約占全球三分之一[1-3]。盡管近年來(lái)我國(guó)因疫苗防護(hù)措施的推行,新發(fā)感染已明顯降低,但慢性乙型肝炎(CHB)高人群基數(shù)、低診斷率和低治療率[4],使得我國(guó)距離實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織要求的2030年消除CHB的目標(biāo)仍有較大差距。此外,CHB高人群基數(shù)所帶來(lái)的“次生災(zāi)害”同樣不能忽視,即便CHB本身的治療取得突破性進(jìn)展,在未來(lái)的若干年,CHB相關(guān)的疾病依然是重要的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

對(duì)于CHB的治療,根據(jù)2022年指南[5],以最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制,減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生,延緩和減少肝衰竭、肝硬化失代償、肝癌和其他并發(fā)癥的發(fā)生,改善患者生命質(zhì)量,延長(zhǎng)其生存時(shí)間為目標(biāo);同時(shí)建議放寬抗病毒治療“門檻”,降低ALT治療閾值,對(duì)于HBV攜帶者以及輕癥纖維化等患者采取擴(kuò)大治療,但ALT治療閾值仍未達(dá)成共識(shí)。此外,CHB的治療手段仍以核苷(酸)類似物(NUC)及干擾素(IFN)α為主,但隨著治療方案不斷優(yōu)化,以及具有抗病毒和調(diào)節(jié)免疫作用的多種藥物不斷出現(xiàn),為CHB的治療提供了新思路。盡管肝炎-肝硬化-肝癌的發(fā)生是一個(gè)連續(xù)過(guò)程,但當(dāng)前指南對(duì)于各階段的治療相對(duì)獨(dú)立,缺乏連貫性、一體化的治療措施。中醫(yī)藥在治療CHB上具有獨(dú)到優(yōu)勢(shì),包括根據(jù)患者的個(gè)體情況和在不同疾病階段的主要矛盾,采用辨證施治的策略,能夠制定個(gè)體化的治療方案,并多靶位地作用于CHB的各個(gè)環(huán)節(jié),單用或聯(lián)合西藥標(biāo)準(zhǔn)治療,在改善臨床癥狀、恢復(fù)肝臟功能、調(diào)整免疫功能、阻斷和逆轉(zhuǎn)肝纖維化以及促進(jìn)CHB臨床治愈等方面具有一定的優(yōu)勢(shì),并在西醫(yī)學(xué)尚缺乏有效手段的疾病關(guān)鍵階段(如免疫耐受期、肝細(xì)胞癌癌前病變階段)取得先發(fā)優(yōu)勢(shì)。對(duì)于CHB及其相關(guān)疾病,中醫(yī)藥不僅是標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療方案的有力補(bǔ)充,也能夠建立具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的治療體系。因此,形成中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合的一體化治療體系,對(duì)于CHB及其相關(guān)疾病的治療具有重要意義。

1 CHB及其相關(guān)疾病的一體化治療及優(yōu)化策略

1.1 關(guān)口前移,早期干預(yù) 目前對(duì)于HBV攜帶者及HBV輕癥纖維化等患者的抗病毒指征在2022年指南中已放開,但ALT治療閾值還未充分達(dá)成國(guó)際共識(shí)[5]。由于越來(lái)越多證據(jù)[6-7]表明這些患者有隱匿進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn),因此針對(duì)此類患者治療關(guān)口前移,做好風(fēng)險(xiǎn)防控是十分必要的。

1.2 現(xiàn)有治療方案的優(yōu)化 即采用多學(xué)科聯(lián)合治療方案以進(jìn)一步提升治療效果,包括抗病毒,逆轉(zhuǎn)肝纖維化,阻斷早期癌癥進(jìn)展,降低肝衰竭病死率等。

1.3 建立新方案 調(diào)節(jié)免疫以恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài),抗病毒治療是CHB治療的重點(diǎn),而免疫調(diào)控是CHB治療的核心。在未接種疫苗的成年人中有約5%在感染病毒后,由于自身免疫功能失調(diào)進(jìn)而發(fā)展為CHB[8],同時(shí)部分抗病毒治療效果不佳的患者也需要進(jìn)行免疫調(diào)節(jié),因此在CHB治療中,不能僅考慮抗病毒考慮,更需要調(diào)節(jié)人體免疫功能,改善肝臟免疫微環(huán)境,提高人體自身抗病毒能力,才能達(dá)到對(duì)病毒的免疫控制,達(dá)到臨床治愈的效果。

1.4 對(duì)傳統(tǒng)治療終點(diǎn)的再認(rèn)識(shí) 我國(guó)指南[9]對(duì)CHB治療理想的治療終點(diǎn):即停藥后獲得持久的HBsAg消失,可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。此外,根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》[5],對(duì)于部分符合條件的患者,應(yīng)追求臨床治愈,即停止治療后仍保持HBsAg陰性(伴或不伴抗-HBs出現(xiàn))、 HBV DNA檢測(cè)不到、肝臟生化指標(biāo)正常、肝臟組織病變改善。但在實(shí)際臨床中HBsAg陰轉(zhuǎn)的目標(biāo)是較難實(shí)現(xiàn)的,盲目追求此目標(biāo),對(duì)患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及治療依從性也會(huì)產(chǎn)生影響。因此,CHB治療終點(diǎn)應(yīng)考慮合理追求“臨床治愈”,最大限度防止復(fù)發(fā),減輕患者負(fù)擔(dān)。

1.5 新指標(biāo)的臨床應(yīng)用 近年來(lái),血清HBV前基因組RNA(pgRNA)、HBV核心相關(guān)抗原(HBcrAg)和高爾基體跨膜糖蛋白73(GP73)等新指標(biāo)相繼用于評(píng)價(jià)CHB疾病進(jìn)展和預(yù)后。其中pgRNA和HBcrAg與傳統(tǒng)病毒學(xué)指標(biāo)相比,能夠更真實(shí)地反映肝內(nèi)HBV DNA的活性[10-11]。因此,這些新型指標(biāo)既可在CHB患者傳統(tǒng)病毒學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常后持續(xù)監(jiān)測(cè)病毒活性以及治療效果,又可以深入反映病毒狀態(tài),識(shí)別高危人群,及早反饋疾病進(jìn)展;同時(shí)還可用于預(yù)測(cè)NUC治療的部分患者在“臨床治愈”前的停藥風(fēng)險(xiǎn),優(yōu)化治療策略,減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

CHB的一體化治療方案是優(yōu)化治療時(shí)機(jī)與優(yōu)化治療方案的有機(jī)結(jié)合,其目標(biāo)是強(qiáng)化治療效果,預(yù)防和延緩并發(fā)癥的發(fā)生以及早期監(jiān)測(cè)防止疾病反復(fù),這也充分體現(xiàn)出“未病先防、既病防變”和“瘥后防復(fù)”的中醫(yī)“治未病”和“整體觀”的診療思路。

2 CHB一體化治療的分階段診治實(shí)踐

2.1 CHB攜帶狀態(tài) CHB攜帶狀態(tài)包括慢性HBV攜帶狀態(tài)和非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài),根據(jù)2022年指南[5],前者處于免疫耐受期,后者處于免疫控制期,雖然都存在血清HBV DNA和HBsAg陽(yáng)性,但血清ALT和AST持續(xù)正常,無(wú)肝臟病理反應(yīng),而這類患者并不符合指南中HBV DNA陽(yáng)性且ALT大于正常值上限(ULN)的抗病毒治療指征。但實(shí)際上,其中一定比例的患者仍有較高的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),且越來(lái)越多的證據(jù)支持這類患者同樣需要抗病毒治療[6,12]。目前,包括IFN-α、NUC以及疫苗等多項(xiàng)臨床研究[13-15]卻表明,這些治療措施對(duì)于CHB攜帶狀態(tài)的治療無(wú)法發(fā)揮最佳優(yōu)勢(shì)。

重大傳染病專項(xiàng)(中醫(yī)部分)在“十一五”期間開始關(guān)注HBV攜帶者的治療,其中深圳市中醫(yī)院周大橋和童光東團(tuán)隊(duì)主持的國(guó)家“十一五”“十二五”“十三五”科技重大專項(xiàng),主要開展慢性HBV攜帶者的中醫(yī)藥治療方案研究,針對(duì)慢性HBV攜帶者開展了多中心的證候研究,為慢性HBV攜帶者的中醫(yī)辨證提供證據(jù),相關(guān)研究成果寫入了《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》[16];在中醫(yī)證型基礎(chǔ)上提出了“腎虛邪伏”是慢性HBV攜帶者的核心病機(jī)[17];并且臨床研究結(jié)果顯示,“補(bǔ)腎健脾方”和“補(bǔ)腎清透方”可以顯著降低慢性HBV攜帶者病毒載量,提高HBeAg轉(zhuǎn)換率,減少肝硬化和肝癌的發(fā)生率[18-21]。

2.2 CHB CHB是由HBV持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病[22]?，F(xiàn)有西藥治療以NUC和IFN-α為主,二者均無(wú)法清除肝內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀 DNA(cccDNA)。NUC面臨治愈率低,停藥復(fù)發(fā)率高,患者需終身服藥及耐藥,而IFN-α存在適應(yīng)證受限及副作用大等諸多問(wèn)題[23-24]。

上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光醫(yī)院高月求團(tuán)隊(duì)在“十一五”至“十三五”的國(guó)家科技重大專項(xiàng)系列研究期間,發(fā)現(xiàn)CHB(ALT<2×ULN)患者中醫(yī)證型以脾虛濕熱證、脾虛濕熱兼肝腎陰虛證、脾虛濕熱兼氣陰兩虛證、脾虛濕熱兼脾腎陽(yáng)虛證、脾虛濕熱兼肝氣郁結(jié)證為主[25];明確CHB基本病機(jī)是“脾腎虧虛兼濕熱未盡”,建立了“補(bǔ)腎健脾利濕”為主論治CHB的治療方案[26]。開展的全國(guó)多中心、隨機(jī)、雙盲臨床研究[27]證實(shí),補(bǔ)腎健脾利濕中藥聯(lián)合恩替卡韋(ETV)可提高CHB患者HBeAg和HBsAg的血清學(xué)應(yīng)答率,改善患者肝臟病理。開展機(jī)制研究[28-30]表明,補(bǔ)腎健脾利濕中藥可能通過(guò)提高CHB患者樹突狀細(xì)胞、自然殺傷T淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞數(shù)量和功能,抑制調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞表達(dá)和功能、調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡、調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞等多個(gè)免疫環(huán)節(jié)改善機(jī)體的免疫功能治療CHB。

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院葉永安及杜宏波團(tuán)隊(duì)主持了“十一五”至“十三五”的CHB系列研究,主要在建立提高CHB(ALT>2×ULN)臨床應(yīng)答率的中西醫(yī)結(jié)合治療方案和建立治療終點(diǎn)解決方案進(jìn)行了多中心、隨機(jī)、雙盲臨床研究,并首次提出“正虛濕毒”是 CHB(ALT>2×ULN) 的中醫(yī)核心病機(jī),核心癥候?yàn)椤案斡羝⑻?、肝膽濕熱”?fù)合證[31-32],同時(shí)提出“郁、虛、濕、毒、瘀”貫穿慢性肝病全程,五者既可單獨(dú)致病,亦可復(fù)合兼夾、互為因果。其中,“郁、虛”為核心和致病之本, “濕、毒、瘀”為標(biāo),治療當(dāng)以“肝脾同調(diào)”為基本治法。在“十一五”和“十二五”研究中,葉永安團(tuán)隊(duì)首次提出并將“免疫孵育”概念引入CHB的中西醫(yī)結(jié)合治療實(shí)踐中,即通過(guò)中藥“增敏劑”調(diào)節(jié)宿主免疫狀態(tài),繼而聯(lián)合NUC使用中藥“增效劑”進(jìn)一步提高抗病毒效果[33];研究結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療方案較單純西藥標(biāo)準(zhǔn)治療能明顯提高 HBeAg 陰轉(zhuǎn)率,對(duì)于包括傳統(tǒng)抗病毒治療的“難治性”人群也能取得明顯療效[34-35];“十三五”期間,葉永安團(tuán)隊(duì)以探索治療終點(diǎn)解決方案為目標(biāo),發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì),力求建立可協(xié)助安全停用NUC的中藥?kù)柟讨委煼桨?明確了調(diào)肝補(bǔ)虛解毒顆粒聯(lián)合ETV鞏固治療可降低CHB患者ETV停藥后病毒學(xué)復(fù)發(fā)率;同時(shí)結(jié)合當(dāng)前的病毒學(xué)先導(dǎo)指標(biāo),建立可用于預(yù)測(cè)停藥可行性的評(píng)價(jià)指標(biāo)體系和復(fù)發(fā)預(yù)警方案[36-38]。

2.3 肝衰竭 HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)是指在CHB或肝硬化基礎(chǔ)上,短期內(nèi)出現(xiàn)肝功能急性失代償?shù)呐R床綜合征,其臨床表現(xiàn)多樣,病情惡化迅速,死亡率高,但其發(fā)病機(jī)制仍然不夠明確,且缺乏特效藥物治療手段[39-40]。在治療方面,有研究表明,早期抗病毒治療可為肝細(xì)胞再生爭(zhēng)取寶貴時(shí)間[41],改善肝功能[42]。由于肝衰竭存在諸多并發(fā)癥,對(duì)于肝衰竭的臨床管理尤為重要。由于肝臟移植的供體稀缺和手術(shù)費(fèi)用昂貴,該方法難以廣泛普及。在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上,結(jié)合中醫(yī)藥治療可提高治療肝衰竭的臨床療效。在過(guò)去的三個(gè)五年計(jì)劃中,以解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心李筠及宮嫚團(tuán)隊(duì)主持的重大專項(xiàng)課題研究確立了HBV-ACLF以濕熱瘀黃證和氣虛瘀黃證為核心證侯,并提出“涼血解毒化瘀法”及“益氣解毒化瘀法”的核心治法[43-44];同時(shí)開展多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了中西醫(yī)結(jié)合治療方案能較好地降低HBV-ACLF 患者 48 周病死率[45]。中藥對(duì)緩解肝衰竭癥狀、體征、減少并發(fā)癥的產(chǎn)生有較好的作用?；诒娌”孀C相結(jié)合的中醫(yī)體系對(duì)于治療病因病機(jī)較為復(fù)雜的肝衰竭具有較大優(yōu)勢(shì),應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療可以為肝衰竭患者創(chuàng)造更好的生存條件,提高患者生存質(zhì)量。

2.4 肝纖維化 CHB肝纖維化是CHB過(guò)程中的一種肝組織損傷過(guò)度修復(fù)的反應(yīng),其持續(xù)存在會(huì)逐漸形成肝硬化甚至門靜脈高壓或肝癌,導(dǎo)致肝衰竭[46]。目前,對(duì)于肝纖維化的近期治療目標(biāo)是抑制肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展,遠(yuǎn)期目標(biāo)是逆轉(zhuǎn)肝纖維化,改善患者肝臟功能與結(jié)構(gòu)[47]。對(duì)于肝纖維化的治療可分為針對(duì)原發(fā)病的病因治療以及抗纖維化治療[48]。其中,肝纖維化的病因治療是根本,例如長(zhǎng)期有效抑制肝炎病毒復(fù)制可減輕肝臟持續(xù)損傷,進(jìn)而促進(jìn)纖維化肝組織的修復(fù),研究表明,有效抑制HBV的復(fù)制可明顯改善CHB患者的肝纖維化程度,部分患者可逆轉(zhuǎn)肝纖維化[49-50],然而單一抗病毒治療不能完全阻止肝硬化或肝癌的發(fā)生[50-52]。目前抗纖維化治療包括細(xì)胞保護(hù)與抗氧化、控制炎癥和宿主免疫反應(yīng)、抑制肝星狀細(xì)胞的活化和增殖、促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的凋亡以及抑制膠原的合成,然而目前尚無(wú)明確可用的臨床抗纖維化化學(xué)藥物[47],因此結(jié)合中醫(yī)藥治療尤為重要。

在“十二五”和“十三五”研究期間,北京大學(xué)第一醫(yī)院王貴強(qiáng)團(tuán)隊(duì)以及廣東省中醫(yī)院池曉玲團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn),安絡(luò)化纖聯(lián)合恩替卡韋改善肝臟炎癥和肝組織學(xué)逆轉(zhuǎn)率均優(yōu)于單純恩替卡韋治療[53-55];池曉玲團(tuán)隊(duì)研究表明運(yùn)用以疏肝健脾法組方治療肝郁脾虛型CHB肝纖維化,可以明顯改善患者臨床癥狀,有效促進(jìn)肝功能復(fù)常,逆轉(zhuǎn)CHB肝纖維化進(jìn)程[56]。解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心楊永平團(tuán)隊(duì)在主持“十二五”和“十三五”課題期間研究發(fā)現(xiàn),復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合ETV的“雙抗治療”對(duì)肝纖維化逆轉(zhuǎn)率明顯高于ETV單藥組,且對(duì)肝硬化逆轉(zhuǎn)率達(dá)到54%[57-58]。因此將抗病毒等病因治療的西藥與抗纖維化治療的中藥相互結(jié)合,優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),可以更好的改善肝纖維化患者預(yù)后,為公共醫(yī)療減輕更多壓力。

2.5 肝硬化 肝硬化是慢性肝病遞進(jìn)性發(fā)展歷程的終末期表現(xiàn)。對(duì)未經(jīng)治療的成人CHB患者而言,肝硬化的5年累積發(fā)生率為8%～20%;對(duì)肝硬化患者而言,肝代償失調(diào)的5年累積風(fēng)險(xiǎn)為20%,肝細(xì)胞癌(HCC)的風(fēng)險(xiǎn)為2%～5%[59]。由于目前的藥物不能治愈已經(jīng)發(fā)生的肝硬化,即對(duì)肝硬化人群的治療主要針對(duì)其病因或控制相關(guān)并發(fā)癥,因此,最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制,應(yīng)用抗病毒治療,從組織學(xué)上干預(yù)肝硬化病理過(guò)程,能夠延緩和減少肝硬化、肝硬化失代償、HCC 和其他并發(fā)癥的發(fā)生,降低肝臟相關(guān)和全因死亡率,改善患者生命質(zhì)量,延長(zhǎng)生存時(shí)間[22]。

有研究[60-61]表明,對(duì)CHB而言,有效的抗病毒治療可減少肝代償失調(diào)和肝衰竭等與該疾病相關(guān)的并發(fā)癥,并降低HCC的風(fēng)險(xiǎn)。但仍有一定比例的患者即便獲得了完全血清學(xué)及病毒學(xué)應(yīng)答,肝纖維化仍持續(xù)存在或進(jìn)展,特別是經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期抗病毒治療后的進(jìn)展期肝纖維化患者[62-64]。 因此,即使長(zhǎng)期采用抗病毒治療,仍會(huì)存在耐藥性、遠(yuǎn)期療效不穩(wěn)定等問(wèn)題[65-66],這不僅是CHB患者需要面對(duì)的問(wèn)題,也是肝硬化患者需要解決的主要矛盾。

近幾十年來(lái)經(jīng)過(guò)不斷的研究和試驗(yàn),中醫(yī)藥在治療肝硬化方面已取得顯著進(jìn)展。上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院劉成海團(tuán)隊(duì)[67-68]在主持“十二五”課題研究期間發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(guò)前后肝穿刺對(duì)比發(fā)現(xiàn),扶正化瘀片聯(lián)合ETV的“雙抗”治療對(duì)CHB肝硬化的改善率達(dá)64.6%,相較單純ETV組提高14.6%,對(duì)于在經(jīng)抗病毒治療后,肝組織病理仍有重度纖維化表現(xiàn)的患者,使用“雙抗”治療方案48周后有56.06%的患者獲得纖維化的逆轉(zhuǎn)。同時(shí)多項(xiàng)研究[66-70]表明,扶正化瘀片可減輕CHB肝硬化患者肝星狀細(xì)胞活化,降低食管靜脈曲張破裂出血/再出血的發(fā)生率,并顯著降低肝癌發(fā)生率。

2.6 HCC癌前病變 HCC癌前病變是目前的臨床焦點(diǎn)、診斷難點(diǎn)和研究熱點(diǎn),在肝硬化患者中,及時(shí)發(fā)現(xiàn)并有效控制癌前病變的進(jìn)展,對(duì)于降低肝癌發(fā)生率有重要意義,但由于其診斷難度大,缺乏易于操作的診斷方法,因此,未納入國(guó)家重大專項(xiàng)的研究當(dāng)中。但這一疾病階段具有很高的診斷價(jià)值和治療意義。HCC癌前病變是HBV相關(guān)疾病立體防控中不可或缺的關(guān)鍵環(huán)節(jié),更是凸顯中醫(yī)治療特色的優(yōu)勢(shì)環(huán)節(jié)。中醫(yī)自古就有“治未病”理念,未病先防對(duì)HCC癌前病變的治療及降低HCC發(fā)生率具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。葉永安團(tuán)隊(duì)多項(xiàng)研究[71-75]證實(shí)“抗纖抑癌方”在治療HCC癌前病變,延緩HCC發(fā)生具有明顯優(yōu)勢(shì),能夠減輕二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的HCC癌前病變大鼠的肝細(xì)胞變性壞死、結(jié)締組織增生和肝細(xì)胞異型增生程度,降低包括GST-Pi、PCNA、AFP、AFP-L3及COL-1在內(nèi)的多項(xiàng)HCC癌前病變及HCC相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)水平,延緩HCC的發(fā)生與發(fā)展。除了中藥復(fù)方研究,目前亦有報(bào)道[76-78]如丹皮酚、黃芩苷、姜黃素等單藥提取物能延緩HCC癌前病變的進(jìn)展以及治療的作用。已有研究從抑制HCC癌前病變細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)癌前病變細(xì)胞的凋亡、促進(jìn)癌前病變細(xì)胞的分化及抗氧化損傷、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等方面對(duì)逆轉(zhuǎn)或阻斷HCC癌前病變的可能作用機(jī)制做了初步探索,肯定了中藥單體、單味中藥和復(fù)方中藥制劑在降低HCC發(fā)生率和復(fù)發(fā)率,抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),改善肝臟微環(huán)境等方面的價(jià)值。

2.7 肝癌 原發(fā)性肝癌是世界常見的惡性腫瘤之一,目前居我國(guó)常見惡性腫瘤發(fā)病率第4位及腫瘤致死率第2位[79-80]。HBV感染是導(dǎo)致我國(guó)肝癌發(fā)生的最主要原因。目前,手術(shù)切除仍然是首選治療手段,尤其在肝功能儲(chǔ)備良好的早期肝癌患者中[81]。但目前的肝癌治療手段存在局限性,手術(shù)治療存在預(yù)后不佳,復(fù)發(fā)率高等問(wèn)題[82]。而單純抗病毒治療雖可使肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降低,但不能完全治愈,另一方面達(dá)到耐藥位點(diǎn)后反而可能增加肝癌風(fēng)險(xiǎn)。

近年來(lái),中醫(yī)藥在肝癌的臨床和實(shí)驗(yàn)研究方面取得一定進(jìn)展。在“十三五”期間,河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研團(tuán)隊(duì)[83]通過(guò)主持“十三五”課題,開展多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),研究表明扶正消瘤顆粒能夠有效延長(zhǎng)CHB相關(guān)肝癌患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間,改善肝功能,提高生存質(zhì)量。其中,陳欣菊?qǐng)F(tuán)隊(duì)針對(duì)CHB相關(guān)肝癌微創(chuàng)術(shù)后Ⅰ期復(fù)發(fā)率高的問(wèn)題,通過(guò)優(yōu)化治療方案,經(jīng)中藥治療1年后,使Ⅰ期CHB相關(guān)肝癌綜合微創(chuàng)術(shù)后1年復(fù)發(fā)率降低37.33%;該院馬素平團(tuán)隊(duì)針對(duì)CHB相關(guān)肝癌微創(chuàng)術(shù)后Ⅱ期臨床獲益率低的問(wèn)題,通過(guò)優(yōu)化治療方案,經(jīng)中藥治療1年后,使Ⅱ期CHB相關(guān)肝癌綜合微創(chuàng)術(shù)后1 年臨床獲益率提高35.99%,進(jìn)而形成《原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后中西醫(yī)結(jié)合康復(fù)專家共識(shí)》[84]并推廣應(yīng)用。北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心汪曉軍團(tuán)隊(duì)在“十三五”期間,基于病-證-癥結(jié)合的辨治模式,采用多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),研究結(jié)果表明槲芪癥消湯能夠有效提高晚期肝癌患者生存率;同時(shí)體外驗(yàn)證了槲芪癥消湯能夠有效抑制HepG2肝癌皮下移植瘤的生長(zhǎng),通過(guò)提高血清TNF-α表達(dá)水平、降低組織端粒酶活性發(fā)揮抗癌作用[85]。上述研究從中醫(yī)角度提出正虛是肝癌發(fā)生的內(nèi)在基礎(chǔ),針對(duì)由HBV感染發(fā)展而來(lái)的肝癌,在治療上積極抗病毒治療的同時(shí),需佐以中藥調(diào)肝理氣、養(yǎng)陰柔肝、清肝降火、平調(diào)陰陽(yáng)為法[86]。

3 總結(jié)和展望

HBV持續(xù)感染仍是全球范圍內(nèi)的一個(gè)重大公共衛(wèi)生問(wèn)題,目前的治療手段仍難達(dá)到對(duì)HBV徹底清除。作為難治慢性感染性疾病,對(duì)“病原”與“宿主”動(dòng)態(tài)關(guān)系的調(diào)控和抗病毒治療同等重要;對(duì)于疾病全鏈條的干預(yù)和對(duì)于HBV本身的治療同等重要。中醫(yī)藥理論對(duì)于疾病的認(rèn)識(shí)和治療框架有助于提高治療站位,適用于治療以HBV慢性感染為代表的難治性病毒感染性疾病。

中醫(yī)、中西醫(yī)一體化治療可以在疾病不同階段集中力量解決關(guān)鍵矛盾,相比單一抗病毒治療,一體化治療可根據(jù)患者個(gè)體化特點(diǎn)和疾病階段,在控制炎癥、提升宿主對(duì)病毒的免疫清除水平、改善免疫微環(huán)境、阻斷、逆轉(zhuǎn)纖維化、阻止或延緩肝癌進(jìn)展、降低終末期肝病病死率方面提升治療效果。

CHB作為貫穿于HBV感染整個(gè)過(guò)程的關(guān)鍵因素和疾病進(jìn)展的主因,筆者認(rèn)為其核心病機(jī)包括“正虛濕毒”,而郁、虛、濕、毒、瘀貫穿疾病全程,其中,“郁、虛”為核心和致病之本, 濕、毒、瘀為致病之標(biāo),治療以“肝脾同調(diào)”為基礎(chǔ)。因此“肝脾同調(diào)”治療理念是一體化治療的重要線索,即“見肝之病,知肝傳脾,當(dāng)先實(shí)脾”。在此基礎(chǔ)上,同時(shí)可兼顧其他臟腑的治療,從而以應(yīng)對(duì)CHB及其相關(guān)疾病治療的復(fù)雜性,而使中醫(yī)藥治療更加完善。

近年來(lái)學(xué)界在CHB的基礎(chǔ)及臨床研究中取得了重要進(jìn)展,包括對(duì)HBV分子生物學(xué)、免疫學(xué)認(rèn)識(shí)進(jìn)一步加深,為臨床治療策略提供了新方向,但在該領(lǐng)域還存在諸多亟待解決的問(wèn)題。如CHB抗病毒治療“Treat all”時(shí)代的抗病毒指征如何界定?CHB何時(shí)停藥以及如何優(yōu)化治療以降低停藥后復(fù)發(fā)率?新型血清學(xué)指標(biāo)如HBcrAg、pgRNA等在疾病預(yù)后或停藥復(fù)發(fā)中的預(yù)測(cè)效能如何,以及在臨床中如何應(yīng)用?明確延緩CHB肝纖維化和肝硬化進(jìn)展機(jī)制以及肝癌的早期診斷等方面。因此,如何優(yōu)化CHB治療,造?；颊?還需要廣大科研工作者和臨床醫(yī)生進(jìn)一步研究和探索。

利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

致謝:北京中醫(yī)藥大學(xué)博士研究生陳賀寧、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院脾胃科副主任醫(yī)師李小科協(xié)助了本文的撰寫與部分審校工作。