葛孝定 項波 劉斐 田洪飛

[摘要]?目的?探討慢性乙型肝炎患者長期口服核苷酸類抗病毒藥物（nucleoside?antiviral?drugs，NAs）治療后腎功能指標異常發(fā)生狀況及其影響因素。方法?回顧性分析2020年6月至2021年5月于杭州市西溪醫(yī)院就診的慢性乙型肝炎患者98例的臨床資料，按照服用藥物不同分為恩替卡韋組（ETV組，n=31）、恩替卡韋與富馬酸丙酚替諾福韋組（ETV/TAF組，n=18）、富馬酸丙酚替諾福韋組（TAF組，n=26）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯組（TDF組，n=23）。治療結(jié)束后選擇簡化腎臟病飲食調(diào)整工作組方程對所有患者的腎小球濾過率估算值（estimated?glomerular?filtration?rate，eGFR）進行估算，計算各組腎功能異常率，并選擇單因素、多因素Logistic回歸分析其影響因素。結(jié)果?ETV組、ETV/TAF組、TAF組患者的eGFR水平顯著高于TDF組（P<0.05），且腎功能異常發(fā)生率顯著低于TDF組（P<0.05）；單因素Logistic回歸分析顯示，年齡、使用TDF治療、伴有糖尿病是導致慢性乙型肝炎患者腎功能異常的影響因素，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、使用TDF治療、伴有糖尿病是導致慢性乙型肝炎患者腎功能異常的獨立危險因素。結(jié)論?長期口服NAs治療慢性乙型肝炎，腎功能指標異常發(fā)生率最高的是采用TDF治療的患者，年齡、使用TDF治療、伴有糖尿病為患者腎功能異常的獨立危險因素。

[關鍵詞]?慢性乙型肝炎；腎功能；核苷酸類抗病毒藥物；影響因素

[中圖分類號]?R512.62??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.019

Incidence?and?influencing?factors?of?abnormal?renal?function?indexes?in?chronic?hepatitis?B?patients?after?long-term?oral?NAs?therapy

GE?Xiaoding，?XIANG?Bo，?LIU?Fei，?TIAN?Hongfei

Department?of?Liver?Diseases，?Hangzhou?Xixi?Hospital，?Hangzhou?310023，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?occurrence?and?influencing?factors?of?abnormal?renal?function?indexes?after?long-term?oral?nucleotide?antiviral?drugs?（NAs）?treatment?for?chronic?hepatitis?B.?Methods?To?retrospectively?analyze?the?clinical?data?of?98?patients?with?chronic?hepatitis?B?who?attended?Hangzhou?Xixi?Hospital?from?June?2020?to?May?2021，?and?divided?into?entecavir?group?（ETV?group，?n=31），?entecavir?and?tenofovir?alafenamide?fumarate?group?（ETV/TAF?group，?n=18），?tenofovir?alafenamide?fumarate?group?（TAF?group，?n=26）?and?tenofovir?disoproxil?fumarate?group?（TDF?group，?n=23）?according?to?different?medications.?After?the?treatment，?the?estimated?glomerular?filtration?rate?（eGFR）?values?of?all?patients?were?estimated?by?selecting?the?simplified?kidney?disease?diet?adjustment?working?group?equation，?and?calculate?the?rate?of?renal?dysfunction，?and?the?influencing?factors?were?analyzed?by?univariate?and?multi-factor?Logistic?regression?analysis.?Results?Significantly?higher?eGFR?levels?in?the?ETV，?ETV/TAF?and?TAF?groups?than?that?in?the?TDF?group?（P<0.05），?and?a?significantly?lower?incidence?of?renal?function?abnormalities?than?that?in?the?TDF?group?（P<0.05）.?Univariate?Logistic?regression?analysis?showed?that?age，?use?of?TDF?treatment，?and?concomitant?diabetes?were?the?influential?factors?leading?to?abnormal?renal?function?in?patients?with?chronic?hepatitis?B，?the?difference?was?statistically?significant?（P<0.05）.?Multi-factor?Logistic?regression?analysis?showed?that?age，?use?of?TDF?treatment，?and?concomitant?diabetes?were?independent?risk?factors?leading?to?abnormal?renal?function?in?patients?with?chronic?hepatitis?B.?Conclusions?Long-term?oral?NAs?for?chronic?hepatitis?B?has?the?highest?incidence?of?abnormal?renal?function?indicators?in?patients?treated?with?TDF.?Age，?treatment?with?TDF，?and?concomitant?diabetes?are?independent?risk?factors?for?abnormal?renal?function?in?patients.

[Key?words]?Chronic?hepatitis?B;?Renal?function;?Nucleotide?antiviral?drugs;?Influencing?factors

慢性乙型肝炎在全球范圍內(nèi)屬于一個公共健康問題，相關數(shù)據(jù)顯示約有2.4億人感染乙型肝炎病毒（hepatitis?B?virus，HBV）[1]。國內(nèi)調(diào)查顯示，1～59歲人群中攜帶乙型肝炎表面抗原（hepatitis?B?surface?antigen，HBsAg）的概率為7.18%，感染HBV的人數(shù)約為9300萬，其中慢性乙型肝炎人數(shù)為2000萬[2]。有文獻顯示，慢性乙型肝炎初治病患發(fā)生腎臟病的概率顯著高于非慢性乙型肝炎人群[3]。核苷酸類抗病毒藥物（nucleoside?antiviral?drugs，NAs）治療慢性乙型肝炎，能夠快速抑制HBV復制，但治療后出現(xiàn)腎臟不良反應的相關報道不斷增加[4-5]。腎臟不良反應相關實驗室指標包括血尿、蛋白尿、鈣磷代謝失調(diào)、血肌酐值提升等[6]。有研究顯示，在使用NAs對慢性乙型肝炎人群進行治療時，需定時監(jiān)測腎功能，有助于盡早發(fā)現(xiàn)腎功能不全[7-8]?；诖?，本研究探討了慢性乙型肝炎患者長期口服NAs治療后腎功能指標的異常發(fā)生狀況及其影響因素。

1??資料與方法

1.1??一般資料

回顧性分析2020年6月至2021年5月于杭州市西溪醫(yī)院就診的98例慢性乙型肝炎患者的臨床資料，按照服用藥物不同分為恩替卡韋組（ETV組，n=31）、恩替卡韋與富馬酸丙酚替諾福韋組（ETV/TAF組，n=18）、富馬酸丙酚替諾福韋組（TAF組，n=26）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯組（TDF組，n=23）。納入標準：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[9]相關診斷標準；②本次就診前曾接受NAs治療。排除標準：①有慢性腎臟疾病史；②年齡不滿18歲；③NAs治療時間不足24周；④由于療效不佳或藥物耐藥導致患者在治療期間更換藥物；⑤伴有戊肝、丙肝或其他嗜肝病毒。各組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)杭州市西溪醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審議通過［倫理審批號：2021年（科）倫審第39號）］。

1.2??方法

ETV組患者口服恩替卡韋分散片（生產(chǎn)單位：蘇州東瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20100129，規(guī)格：0.5mg），1片/次，1次/d。TAF組患者口服富馬酸丙酚替諾福韋片（生產(chǎn)企業(yè)：華北制藥華坤河北生物技術有限公司，批準文號：國藥準字H20213590，規(guī)格：25mg），1片/次，1次/d。ETV/TAF組患者同時口服恩替卡韋分散片、富馬酸丙酚替諾福韋片，用藥劑量分別與ETV組、TAF組相同。TDF組患者口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20173185，規(guī)格：0.3g），1次/片，1次/d。4組均持續(xù)治療6個月。

治療結(jié)束后對所有患者的臨床資料進行回顧性分析，包括年齡、性別、HBV-DNA檢測結(jié)果、HBsAg檢測結(jié)果、治療史及合并癥（包括腎結(jié)石、高血壓、糖尿?。?。比較各組患者的腎小球濾過率估算值（estimated?glomerular?filtration?rate，eGFR）和腎功能異常發(fā)生率。腎功能異常評價[10]：選擇選擇簡化腎臟病飲食調(diào)整工作組方程對eGFR進行估算，若患者的eGFR<90ml/（min·1.73?m2）界定為腎功能異常。

1.3??統(tǒng)計學方法

采用SPSS?19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，多組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。采用單因素、多因素Logistic回歸分析腎功能異常的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2??結(jié)果

2.1??eGFR及腎功能異常發(fā)生率比較

ETV組、ETV/TAF組、TAF組患者的eGFR水平顯著高于TDF組（P<0.05），且腎功能異常發(fā)生率顯著低于TDF組（P<0.05），見表2。

2.2??單因素Logistic回歸分析腎功能異常影響因素

采用單因素、多因素Logistic回歸分析腎功能異常的影響因素，分別對年齡（≥35歲=1，<35歲=0）、性別（男=1，女=0）、HBV-DNA陽性（是=1，否=0）、HBsAg陽性（是=1，否=0）、使用ETV治療（是=1，否=0）、使用ETV/TAF治療（是=1，否=0）、使用TAF治療（是=1，否=0）、使用TDF治療（是=1，否=0）、伴有腎結(jié)石（是=1，否=0）、伴有高血壓（是=1，否=0）、伴有糖尿?。ㄊ?1，否=0）進行賦值。單因素Logistic回歸分析顯示，年齡、使用TDF治療、伴有糖尿病是導致慢性乙型肝炎患者腎功能異常的影響因素，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.3??多因素Logistic回歸分析腎功能異常影響因素

多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、使用TDF治療、伴有糖尿病是導致慢性乙型肝炎患者腎功能異常的獨立危險因素，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表4。

3??討論

臨床研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙肝患者長時間服用NAs類藥物可能會引起腎臟功能受損。相關研究顯示，部分NAs類藥物在人體代謝后所產(chǎn)生的物質(zhì)具有一定腎毒性，目前臨床對NAs類藥物治療慢性乙肝患者導致的腎功能異常狀況缺乏橫斷面的調(diào)查[11-13]，本研究對慢性乙型肝炎長期口服NAs治療后腎功能異常發(fā)生狀況及其影響因素進行橫斷面分析，結(jié)果顯示，98例慢性乙型肝炎患者中，有12例出現(xiàn)腎功能異常，占比12.50%，其中使用TDF治療患者的腎功能異常發(fā)生率最高。

本研究經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、使用TDF治療、伴有糖尿病是導致慢性乙型肝炎患者腎功能異常的獨立危險因素。伴隨患者年齡的逐漸增大，腎功能不全的發(fā)生率也不斷增加，這與相關研究結(jié)果一致[14]。分析原因，可能是年齡的增加致使腎臟入球小動脈血管的張力增加，同時提升了腎小球硬化比例，從而減少eGFR分泌。因此，對于年齡較大的慢性乙型肝炎患者來說，長期口服NAs治療期間需重視腎功能監(jiān)測，以便及早發(fā)現(xiàn)其異常情況，及時調(diào)整用藥方案，以免加重腎臟損傷。相對于ETV，TAF和TDF用于臨床治療慢性乙型肝炎的時間較短，使用人數(shù)較少，耐藥屏障高[15]。本研究結(jié)果顯示，ETV組、ETV/TAF組、TAF組患者的eGFR水平顯著高于TDF組，且腎功能異常發(fā)生率顯著低于TDF組。部分患者在接受TDF治療后會引起腎功能異常，其原因主要是TDF進入血液后迅速水解為替諾福韋[16-17]，部分會隨血液蓄積在腎臟等代謝器官引起毒性，TAF相對于TDF的穩(wěn)定性較高，半衰期較長，進入血液后只有少部分替諾福韋水解，血液中替諾福韋濃度較低，藥物蓄積在腎臟等代謝器官較少[18-19]。另外，本研究結(jié)果還顯示，糖尿病導致的腎小球濾過率增加能夠造成腎功能異常，是導致慢性乙型肝炎患者腎功能異常的危險因素。分析原因，當患者合并糖尿病時，機體長時間處于高血糖狀態(tài)，從而導致一系列血管活性因子反應性增強，引起腎小球濾過壓增加，腎小球內(nèi)高壓力導致腎小球毛細血管處于擴張狀態(tài)[20]，從而對腎臟的排泄功能造成影響，導致eGFR水平明顯下降而造成腎功能異常。

綜上所述，年齡、使用TDF治療、伴有糖尿病是慢性乙肝患者腎功能異常的獨立危險因素。對于年齡較大、合并糖尿病以及使用TDF治療的患者，治療期間要注意對其腎功能指標進行監(jiān)測。對于合并腎功能不全的患者，應盡可能避免使用TDF或轉(zhuǎn)為使用TAF進行治療。

[參考文獻][1] 王雪，?瞿發(fā)林，?戚偉利，?等.?慢性乙型肝炎患者外周血Treg/Th17比值平衡及其對替比夫定治療效果的影響[J].?實用肝臟病雜志，?2021，?24（3）：?339–342.

[7] 謝寧，?黃娟秀，?嚴柳媚，?等.?長期核苷（酸）類抗病毒治療的乙型肝炎肝硬化患者肝癌發(fā)生相關因素研究[J].?實用肝臟病雜志，?2021，?24（3）：?423–426.

[17] FISCHER?M?G，?NEWMAN?W，?HAMMER?K，?et?al.?Comparison?of?renal?function?between?tenofovir?disoproxil?fumarate?and?other?nucleos（t）ide?reverse?transcriptase?inhibitors?in?patients?with?hepatitis?B?virus?infection[J].?Fed?Pract，?2021，?38（8）：?363–367.