方征兵 鄢曹鑫

[摘要]?目的?探究超聲造影及剪切波彈性成像與乳腺癌生物學(xué)預(yù)后因子核增殖相關(guān)抗原（nuclear-associated?antigen?67，Ki-67）、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human?epidermal?growth?factor?receptor?2，HER2）、雌激素受體（estrogen?receptor，ER）相關(guān)性。方法?回顧性分析2019年6月至2021年6月義烏復(fù)元第一醫(yī)院收治的60例乳腺癌患者作為觀察組，選取同期接受超聲檢查的健康者56例作為對(duì)照組，兩組均進(jìn)行超聲檢查，采用受試者操作特征（receiver?operator?characteristic，ROC）曲線分析峰值強(qiáng)度（peak?intensity，Peak）、造影劑平均通過(guò)時(shí)間（mean?transit?time，MTT）、腫塊彈性最小值（minimum?elasticity?value，Emin）、彈性平均值（average?elasticity?value，Emean）、彈性最大值（maximum?elasticity?value，Emax）預(yù)測(cè)診斷效能。同時(shí)對(duì)觀察組進(jìn)行ER、HER2、Ki-67檢測(cè)，采用Spearman相關(guān)性分析對(duì)生物學(xué)預(yù)后因子與超聲定量參數(shù)相關(guān)性進(jìn)行檢驗(yàn)。結(jié)果?觀察組的Emean顯著低于對(duì)照組（P<0.05），Emax、Emin、Peak、MTT顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。ROC曲線分析顯示，Emean、Emax、Emin、Peak、MTT診斷乳腺癌的曲線下面積分別為0.830、0.822、0.900、0.892、0.885。Ki-67與Emean、Emax、Peak、MTT呈正相關(guān)（P<0.05）；ER與Emean、Emax、Emin、MTT呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）；HER-2與Emean、Emax、Emin、Peak、MTT呈正相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論?超聲造影、剪切波彈性成像定量值與乳腺癌生物學(xué)預(yù)后因子具有一定相關(guān)性，可作為疾病診斷、預(yù)后評(píng)估重要依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]?超聲造影；剪切波彈性成像；乳腺癌；生物學(xué)因子；相關(guān)性

[中圖分類號(hào)]?R445??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.001

Correlation?analysis?of?contrast-enhanced?ultrasound?and?shear?wave?elastography?with?biological?prognostic?factors?in?breast?cancer

FANG?Zhengbing，?YAN?Caoxin

1.Department?of?Ultrasound，?Yiwu?Fuyuan?First?Hospital，?Yiwu?330782，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Ultrasound，?the?Fourth?Affiliated?Hospital?of?Zhejiang?University?School?of?Medicine，?Yiwu?330782，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?explore?the?relationship?between?contrast-enhanced?ultrasound?and?shear?wave?elastography?and?breast?cancer?biological?prognostic?factors?nuclear?proliferation-related?antigen?（Ki-67），?human?epidermal?growth?factor?receptor?2?（HER2），?estrogen?receptor?（ER）.?Methods?A?retrospective?analysis?of?60?breast?cancer?patients?admitted?to?Yiwu?Fuyuan?First?Hospital?from?June?2019?to?June?2021?was?performed?as?the?observation?group，?and?56?healthy?individuals?who?underwent?ultrasound?examination?during?the?same?period?were?selected?as?the?control?group，?all?of?whom?underwent?ultrasound?examinations.?The?peak?intensity?（Peak），?the?mean?transit?time?（MTT）?of?the?contrast?agent，?the?minimum?elasticity?value?（Emin），?the?average?elasticity?value?（Emean）?and?the?maximum?elasticity?value?（Emax）?of?the?tumor?were?analyzed?by?receiver?operator?characteristic（ROC）?curve.?At?the?same?time，?ER，?HER2?and?Ki-67?tests?were?performed?in?the?observation?group，?and?the?correlation?between?biological?prognostic?factors?and?quantitative?ultrasound?parameters?was?tested?by?Spearman?correlation?analysis.?Results?Emean?in?the?observation?group?was?significantly?lower?than?that?in?the?control?group?（P<0.05），?and?Emax，?Emin，?Peak?and?MTT?were?significantly?higher?than?those?in?the?control?group?（P<0.05）.?ROC?curve?analysis?showed?that?the?area?under?the?curve?for?the?diagnosis?of?breast?cancer?was?0.830，?0.822，?0.900，?0.892?and?0.885?for?Emean，?Emax，?Emin，?Peak?and?MTT，?respectively.?Ki-67?was?positively?correlated?with?Emean，?Emax，?Peak?and?MTT?（P<0.05）;?ER?was?negatively?correlated?with?Emean，?Emax，?Emin?and?MTT?（P<0.05）;?HER-2?was?positively?correlated?with?Emean，?Emax，?Emin，?Peak?and?MTT?（P<0.05）.?Conclusion?The?quantitative?values?of?contrast-enhanced?ultrasound?and?shear?wave?elastography?have?a?certain?correlation?with?biological?prognostic?factors?of?breast?cancer，?which?can?be?used?as?an?important?basis?for?disease?diagnosis?and?prognosis?evaluation.

[Key?words]?Contrast-enhanced?ultrasound;?Shear?wave?elastography;?Breast?cancer;?Biological?factors;?Correlation

乳腺癌是女性高發(fā)的惡性腫瘤，起源于乳腺導(dǎo)管上皮，早期癥狀不典型，隨著病情惡化可累及多器官，危及生命安全，應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行治療[1]。人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human?epidermalgrowth?factor?receptor-2，HER2）、雌激素受體（estrogen?receptor，ER）、核增殖相關(guān)抗原（nuclear-associated?antigen?67，Ki-67）等生物學(xué)指標(biāo)在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后判定中均具有一定價(jià)值，但此類預(yù)后因子檢測(cè)需通過(guò)有創(chuàng)方法獲取活體組織標(biāo)本且結(jié)合病理進(jìn)行診斷，不適用于基層醫(yī)院[2-3]。在無(wú)創(chuàng)檢查技術(shù)中，超聲檢查因重復(fù)性強(qiáng)、無(wú)輻射、無(wú)創(chuàng)等特點(diǎn)備受臨床青睞，超聲剪切波彈性成像作為一種脈沖波觸診技術(shù)，可通過(guò)叩擊組織施加激勵(lì)，獲取彈性模量值，利于判斷組織硬度變化[4]，而超聲造影能夠反映腫瘤內(nèi)新生血管密度和腫瘤血供情況，為鑒別腫瘤性質(zhì)提供依據(jù)[5]?；诖?，本研究對(duì)超聲造影及剪切波彈性成像與乳腺癌生物學(xué)預(yù)后因子的相關(guān)性進(jìn)行了探討。

1??資料與方法

1.1??一般資料

回顧性分析2019年6月至2021年6月義烏復(fù)元第一醫(yī)院收治的60例乳腺癌患者作為觀察組，選取同期接受超聲檢查的健康者56例作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2021年版）》[6]中乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②超聲圖像質(zhì)量清晰，符合診斷要求；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期接受過(guò)乳腺相關(guān)手術(shù)者，如有隆胸史、乳腺炎病史者；②復(fù)發(fā)性乳腺癌者；③病灶緊鄰部位有瘢痕者；④妊娠期女性；⑤伴有嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎疾病者；⑥病理檢查時(shí)間超過(guò)乳腺超聲檢查時(shí)間>1個(gè)月。觀察組平均年齡（47.42±4.32）歲，平均體質(zhì)量（62.58±3.33）kg；對(duì)照組平均年齡（47.59±4.78）歲，平均體質(zhì)量（62.41±3.87）kg。兩組年齡、體質(zhì)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究通過(guò)義烏復(fù)元第一醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審核（倫理審批號(hào)：2021-倫審-K2021136）。

1.2??方法

1.2.1??超聲剪切波彈性成像??儀器采用邁瑞Resona?7超聲診斷儀，超聲頻率4～15MHz，探頭型號(hào)L11-3。首先進(jìn)行常規(guī)掃描，獲取較好二維圖像后，調(diào)整為剪切波彈性成像模式，將探頭置于病灶上方，囑咐患者屏息，獲取病灶正交直徑切面和最大直徑切面，調(diào)整取樣框大小，打開(kāi)質(zhì)控圖，確保覆蓋整個(gè)病灶，探頭靜置3～5s，獲取彩色儲(chǔ)存圖像。使用儀器內(nèi)定量分析軟件，勾選感興趣區(qū)，測(cè)量腫塊彈性最大值（maximum?elastic?modulus，Emax）、腫塊彈性最小值（minimum?elastic?modulus，Emin）、彈性平均值（mean?elastic?modulus，Emean），反復(fù)測(cè)量3次取平均值。

1.2.2??超聲造影??選取最佳切面切入造影狀態(tài)，經(jīng)肘靜脈注射2.4ml已配置好的造影劑，實(shí)時(shí)觀察病灶增強(qiáng)模式及動(dòng)態(tài)灌注過(guò)程，記錄全過(guò)程。在造影增強(qiáng)達(dá)到最高峰值時(shí)選取感興趣區(qū)，病灶邊緣帶取4個(gè)點(diǎn)，上下左右各1個(gè)，范圍3～4mm，使用QLAB軟件自動(dòng)處理得出，由時(shí)間-強(qiáng)度曲線獲得造影劑峰值強(qiáng)度（peak?intensity，Peak）、平均通過(guò)時(shí)間（mean?transit?time，MTT）。

1.2.3??免疫組織化學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)??使用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)ER、HER2、Ki-67表達(dá)情況。判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：①ER陽(yáng)性：超過(guò)10%腫瘤細(xì)胞核染色為棕色；②Ki-67陽(yáng)性：超過(guò)14%的細(xì)胞核棕黃色染色；③HER2：+++：腫瘤細(xì)胞呈完整細(xì)胞膜著色>30%；++：細(xì)胞呈弱至中度完整著色細(xì)胞>10%；+：完整腫瘤細(xì)胞著色；–：細(xì)胞未完全著色。+++判定為陽(yáng)性，++需再次進(jìn)行熒光原位雜交檢驗(yàn)，+或–為陰性。

1.3??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。超聲定量參數(shù)與ER、HER2、Ki-67相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析；采用受試者操作特征（receiver?operator?characteristic，ROC）曲線分析Emean、Emax、Emin、Peak、MTT診斷效能，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??乳腺超聲影像情況

60例乳腺癌患者均為單側(cè)發(fā)病，結(jié)節(jié)平均直徑（20.86±5.41）mm，其中5例為導(dǎo)管內(nèi)癌，1例髓樣癌，2例黏液癌，6例小葉癌，46例浸潤(rùn)型導(dǎo)管癌。經(jīng)超聲檢查，發(fā)現(xiàn)病灶形態(tài)不規(guī)則，凹凸不平，無(wú)包膜，部分患者界限不清，有邊緣角征；經(jīng)超聲造影檢查，39例（65.00%）以高增強(qiáng)、快速增強(qiáng)為主；27例（45.00%）腫塊出現(xiàn)造影劑灌注缺損；19例（31.67%）腫塊內(nèi)出現(xiàn)放射狀或穿支血管，見(jiàn)圖1。

2.2??超聲定量值比較

觀察組Emean低于對(duì)照組，Emax、Emin、Peak、MTT高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3??各項(xiàng)診斷方式對(duì)乳腺癌診斷效能預(yù)測(cè)

ROC曲線分析結(jié)果顯示，Emean、Emax、Emin、Peak、MTT診斷乳腺癌的曲線下面積（under?the?curve，AUC）分別為0.830、0.822、0.900、0.892、0.885，見(jiàn)表2、圖2。

2.4??各因子超聲定量參數(shù)水平比較

HER2、Ki-67陽(yáng)性表達(dá)者的Emean、Emax、Emin、Peak、MTT均顯著高于陰性表達(dá)者（P<0.05）；ER陽(yáng)性表達(dá)者的Emean、Emax、Emin、Peak、MTT均顯著低于陰性表達(dá)者（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.5??超聲定量參數(shù)與乳腺癌生物學(xué)預(yù)后因子相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，ER與Emean、Emax、Emin、MTT呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）；HER2與Emean、Emax、Emin、Peak、MTT呈正相關(guān)（P<0.05）；Ki-67與Emean、Emax、Peak、MTT呈正相關(guān)（P<0.05），見(jiàn)表4。

3??討論

流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌占女性癌癥發(fā)病人數(shù)的25%，是一種高度異質(zhì)性惡性腫瘤，若得不到及時(shí)治療可危及生命安全[8]。以往臨床常通過(guò)組織學(xué)分級(jí)、腫物直徑進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，以分子生物學(xué)檢查作為乳腺癌預(yù)后預(yù)測(cè)的主要指標(biāo)，但其依賴于組織病理檢查，不僅屬于有創(chuàng)性操作，也較難完整評(píng)

價(jià)乳腺癌腫物形態(tài)情況，無(wú)法徹底滿足臨床需求[9]。超聲能夠彌補(bǔ)分子生物學(xué)的此項(xiàng)不足，能對(duì)腫塊形態(tài)、直徑及周圍血流情況進(jìn)行更好、更全面的觀察，以便為臨床評(píng)估提供依據(jù)[10]。

剪切波彈性成像是一種新型超聲模式，可利用快速聲輻射力激勵(lì)產(chǎn)生線性振源，并通過(guò)評(píng)估位移時(shí)空分布圖獲取組織的彈性圖及楊氏模量、剪切波傳播速度，達(dá)到實(shí)時(shí)量化分析組織目的，同時(shí)根據(jù)組織硬度，還可用于分辨病灶的良惡性[11-12]。但良惡性腫塊的彈性模量值存在重疊，存在一定誤診概率。而超聲造影便可彌補(bǔ)此項(xiàng)不足，能夠顯示病灶內(nèi)血流灌注情況，為腫塊性質(zhì)分辨提供新的診斷途徑[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組Emean顯著低于對(duì)照組，Emax、Emin、Peak、MTT顯著高于對(duì)照組，與以往研究結(jié)果一致[14]。究其原因，腫瘤硬度受間質(zhì)水腫、內(nèi)部細(xì)胞構(gòu)成、血管形成等因素影響，且惡性腫瘤會(huì)影響病灶內(nèi)部結(jié)締組織發(fā)生增生反應(yīng)，侵襲周邊組織，降低組織彈性，加重腫瘤間質(zhì)水腫、血管生成，增加病變組織硬度。為了進(jìn)一步探索剪切波彈性成像、超聲造影診斷效能，本研究將定量數(shù)據(jù)納入ROC曲線模型分析，結(jié)果顯示Emean、Emax、Emin、Peak、MTT診斷乳腺癌的AUC分別為0.830、0.822、0.900、0.892、0.885，均具有較高效能，進(jìn)一步說(shuō)明剪切波彈性成像、超聲造影在診斷乳腺癌中具有一定價(jià)值，可為臨床防治提供科學(xué)依據(jù)。

在分子生物學(xué)預(yù)后指標(biāo)中，ER、HER2、Ki-67是典型乳腺癌預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)，其中ER在靶器官細(xì)胞分化、增殖、生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用，一旦上皮細(xì)胞異常增生，ER便會(huì)出現(xiàn)表達(dá)異常；Ki-67能夠根據(jù)細(xì)胞增殖活性狀態(tài)而改變；HER2能夠參與細(xì)胞分化、調(diào)控過(guò)程，在信號(hào)傳導(dǎo)中，能夠經(jīng)過(guò)跨膜蛋白或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)因子發(fā)揮影響基因轉(zhuǎn)錄作用[15-16]。本研究結(jié)果顯示，HER2、Ki-67陽(yáng)性表達(dá)者的Emean、Emax、Emin、Peak、MTT更高，ER陽(yáng)性表達(dá)者的Emean、Emax、Emin、Peak、MTT更低，其原因可能是HER2、Ki-67陽(yáng)性表達(dá)乳腺癌患者以微血管密度大、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主，腫瘤生長(zhǎng)速度快，局部侵襲度高，故該類型病變組織硬度大，Emean、Emax、Emin值更高，且因此類陽(yáng)性表達(dá)者在癌細(xì)胞快速增長(zhǎng)時(shí)，病灶內(nèi)部及周邊尚未完全建立代謝需要的氧供應(yīng)量，導(dǎo)致更易出現(xiàn)快進(jìn)增強(qiáng)模式及快速高增強(qiáng)、內(nèi)部充盈缺損影像特征，使得Peak、MTT增高[17-18]。而ER陽(yáng)性表達(dá)者相反，陽(yáng)性提示病灶惡性度越低，預(yù)后越好。本研究中相關(guān)性分析結(jié)果顯示，ER與Emean、Emax、Emin、MTT呈負(fù)相關(guān)；Ki-67與Emean、Emax、Peak、MTT呈正相關(guān)；HER2與Emean、Emax、Emin、Peak、MTT呈正相關(guān)，與曹春莉等[19]研究結(jié)果基本一致，進(jìn)一步說(shuō)明超聲定量參數(shù)與生物學(xué)分子具有一定相關(guān)性。

綜上所述，超聲定量參數(shù)與乳腺癌生物學(xué)預(yù)后因子有一定相關(guān)性，可替代生物學(xué)因子成為乳腺癌疾病診斷、預(yù)后評(píng)估重要依據(jù)。然而，本研究作為回顧性分析，存在樣本量較少的問(wèn)題，可能導(dǎo)致選擇偏倚，今后將通過(guò)大樣本、多中心進(jìn)一步深入研究。

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[19] 曹春莉，?李軍，?童瑾，?等.?剪切波彈性參數(shù)與乳腺癌免疫組化表達(dá)的相關(guān)性[J].?實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，?2020，?36（16）：?2244–2248，?2254.

（收稿日期：2022–08–03）

（修回日期：2023–05–09）