張麗 張輝 陳鐵龍

[摘要]?泛血管疾病以動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）為主要病理特征，危及全身多處血管。冠心寧片由常用的活血化瘀中藥丹參、川芎組成，主要用于治療穩(wěn)定性心絞痛。大量基礎和臨床研究證實，冠心寧片具有抗AS的作用，可用于動脈粥樣硬化性泛血管疾病的防治。本文從調節(jié)血脂水平、抑制炎癥反應、抗氧化應激、抗血小板聚集、保護血管內皮、調節(jié)腸道菌群及其代謝產物等方面，綜述近年來冠心寧片抗AS的研究進展，旨在為動脈粥樣硬化性泛血管疾病的防治提供理論依據(jù)。

[關鍵詞]?泛血管疾??；動脈粥樣硬化；冠心寧片

[中圖分類號]?R25；R54??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.024

泛血管疾病是一組以血管病變?yōu)楣餐±硖卣鞯闹饕＜靶呐K、大腦、腎臟、四肢及大動脈等重要器官的系統(tǒng)性血管疾病，其中95%的血管病變?yōu)閯用}粥樣硬化（atherosclerosis，AS）[1]。目前，我國的心血管疾病患病人數(shù)約3.3億，且患病率仍處于持續(xù)上升階段，是城鄉(xiāng)居民總死亡的首要原因[2]。中醫(yī)強調辨證施治，泛血管醫(yī)學是將多系統(tǒng)血管病變作為整體進行綜合治療。大部分中藥通過多機制、多靶點、多信號通路發(fā)揮作用，應用于泛血管疾病防治前景廣闊。丹參、川芎為冠心寧片的主要成分，是常見的活血化瘀中藥，其治療動脈粥樣硬化性泛血管疾病效果顯著[3]。本文從調節(jié)血脂水平、抑制炎癥反應、抗氧化應激、抗血小板聚集、保護血管內皮、調節(jié)腸道菌群及其代謝產物等方面，綜述冠心寧片防治動脈粥樣硬化性泛血管疾病的研究進展，旨在為其更好地應用于臨床提供參考。

1??冠心寧片防治動脈粥樣硬化性泛血管疾病的理論基礎

1.1??AS的發(fā)病機制

AS的發(fā)病機制較為復雜。目前認為，糖脂代謝和血流動力學異常引起的血管炎癥、免疫系統(tǒng)調控紊亂、氧化應激及內皮功能障礙等均參與AS的發(fā)生、發(fā)展[3]；腸道菌群及其衍生代謝產物通過改變腸道內皮細胞通透性，誘發(fā)炎癥，激活免疫系統(tǒng)等途徑亦可導致AS的發(fā)生、發(fā)展[4-5]。

中醫(yī)角度看，泛血管疾病因AS累及的血管不同，可有頭暈頭痛、猝然昏撲、半身不遂、沉默癡呆、胸部悶痛等不同表現(xiàn)，分屬于祖國醫(yī)學的眩暈、頭痛、中風、癡呆、胸痹心痛等范疇。祖國醫(yī)學認為AS病位在經脈，基本病機為氣不運血、血行瘀滯，臨床上常用益氣活血中藥防治AS[6]。

1.2??冠心寧片

冠心寧片由丹參、川芎兩味中藥經特殊提取工藝制成，主要用于治療以胸部固定位置刺痛、絞痛等為主要表現(xiàn)的心血瘀阻型冠心病、心絞痛。林飛等[7]對《中華人民共和國藥典》中治療冠心病心絞痛的中成藥進行配伍分析，發(fā)現(xiàn)活血化瘀是此病的核心治法，丹參、川芎是使用頻數(shù)最高的藥對。焦子貽等[8]分析2010～2020年中國知網、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛的用藥規(guī)律，亦得出相同結論。冠心寧片以丹酚酸B、阿魏酸為質量控制指標。丹酚酸B是丹參水溶性活性成分的重要代表，具有抗氧化、抗炎、抗纖維化的藥理作用，可通過清除氧自由基、調節(jié)抗氧化酶表達等途徑，發(fā)揮對心臟、大腦、肝臟、腎臟和腸道等器官的保護作用[9]；阿魏酸可作用于核轉錄因子-κB和p38絲裂原激活的蛋白激酶等多條信號通路，在氧化應激、炎癥、血管內皮損傷、纖維化、細胞凋亡和血小板聚集等多個方面具有生物活性[10]，兩者具有協(xié)同作用，臨床常用于治療多種泛血管疾病[11-12]。

2??冠心寧片在泛血管疾病防治中的作用

2.1??調節(jié)血脂水平

血脂異常包括低密度脂蛋白膽固醇（low?density?lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、總膽固醇（total?cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）升高，高密度脂蛋白膽固醇（high?density?lipoprotein-?cholesterol，HDL-C）降低或以上共同存在的混合型血脂異常，是AS重要的危險因素。動脈粥樣硬化性泛血管疾病患者的血脂異常較單血管（冠狀動脈）疾病患者更加明顯，LDL-C不達標者發(fā)生心血管事件的風險更高[13]。

冠心寧片可通過調節(jié)血清中TC、LDL-C、TG和HDL-C水平，干預AS進程。Zhang等[14]根據(jù)體質量和TC水平，將2～3月齡雄兔隨機分為正常對照組（予正常飼料）、阿爾茨海默病組（予2%膽固醇飲食）和冠心寧組（予2%膽固醇飲食聯(lián)合冠心寧片），12周后發(fā)現(xiàn)與阿爾茨海默病組相比，冠心寧組雄兔血清中的TC和LDL-C水平分別下降31.6%和37.8%。陳民利等[15]報道冠心寧片可明顯降低大鼠血清TC水平。余茂強等[16]觀察冠心寧片對糖尿病合并心血瘀阻證冠心病患者血脂的影響，發(fā)現(xiàn)冠心寧組血清TC、TG、LDL-C水平均低于對照組，而HDL-C水平高于對照組。

2.2??抑制炎癥反應

多項研究表明，AS是一種由動脈壁中脂質顆粒積聚引發(fā)的慢性低度炎癥性疾病，血漿中的C反應蛋白（C-reactive?protein，CRP）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumour?necrosis?factor-α，TNF-α）等炎癥因子水平升高與心血管疾病患者的臨床結局較差關系密切，抗炎治療已成為AS防治的新策略[17-18]。俞峰等[19]在常規(guī)西藥治療的基礎上加用冠心寧片，觀察急性心肌梗死患者行經皮冠狀動脈介入術（percutaneous?coronary?intervention，PCI）后其心肌灌注水平及炎癥因子變化情況，發(fā)現(xiàn)觀察組治療前后IL-6、CRP和TNF-α水平差值大于對照組，且冠心寧組總有效率大于對照組，說明冠心寧片可降低穩(wěn)定性心絞痛患者血清中超敏CRP及單核細胞趨化蛋白1水平[20]。綜上，冠心寧片聯(lián)合西藥治療可改善AS炎癥反應，延緩泛血管疾病AS的發(fā)生發(fā)展。

2.3??抗氧化應激

活性氧（reactive?oxygen?species，ROS）的過量產生引起氧化應激，導致血管損傷是AS的關鍵環(huán)節(jié)，靶向預防氧化應激是治療AS的重要策略[21]。超氧化物歧化酶（superoxide?dismutase，SOD）是一種抗氧化金屬酶，能清除體內有害氧自由基，維持機體氧化和抗氧化平衡[22]；丙二醛（malondialdehyde，MDA）被視為氧自由基生成的指標，常通過其含量高低評價脂質過氧化的程度[23]。冠心寧片通過降低ROS水平、提高機體清除氧自由基能力、抗脂質過氧化等方式發(fā)揮抗AS作用。胡飛等[24]研究表明冠心寧片可降低心肌缺血再灌注損傷大鼠的血漿MDA水平；齊澳等[25]研究發(fā)現(xiàn)冠心寧片中的丹參多糖和川芎多糖對苯肼誘導的斑馬魚氧化損傷有抑制作用；余善祖等[26]研究發(fā)現(xiàn)使用冠心寧片后患者的血清SOD水平明顯高于僅行PCI治療的患者。

2.4??抗血小板聚集

血小板是斑塊破裂和動脈血栓形成的關鍵媒介，血小板能感知血管微環(huán)境的改變，在內皮功能紊亂時迅速激活并黏附于受損血管，維持血管的完整性[27]。此外，被激活的血小板會促進免疫細胞在內膜上遷移，通過表面受體的參與或炎癥因子的釋放加速AS進程[28]。崔保星等[29]研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)西藥聯(lián)合冠心寧片可明顯降低心血瘀阻型冠心病心絞痛患者血小板聚集和紅細胞聚集指數(shù)的變化。另有實驗表明，冠心寧片結合小劑量氯吡格雷可增加其抗血小板聚集作用，使高出血風險不穩(wěn)定性心絞痛患者血小板聚集率明顯下降，延長凝血酶原時間、凝血酶時間、活化部分凝血活酶時間[30]。

2.5??保護血管內皮

血管內皮損傷是AS的觸發(fā)因素和關鍵因素。血管內皮生長因子（vascular?endothelial?growth?factor，VEGF）是調控血管穩(wěn)態(tài)和通透性的重要物質，可通過誘導微血管生成而參與AS的發(fā)生、發(fā)展[31]。內皮素-1（endothelin-1，ET-1）是一種具有收縮血管作用的多肽，一氧化氮（nitric?oxide，NO）是一種重要的血管擴張劑，二者均由內皮細胞分泌，NO介導的血管舒張與ET-1介導的血管收縮失衡是冠狀動脈微血管功能障礙的重要特征[32]。鄒煜等[33]觀察急性心肌缺血犬模型的心功能、血流動力學等情況，結果顯示冠心寧片可顯著提高心肌缺血犬的血漿NO濃度，持續(xù)時間達3h。步晨音等[34]將穩(wěn)定性冠心病患者分為冠心寧組和研究組（冠心寧片聯(lián)合依那普利），比較兩組的臨床療效和血清VEGF、ET-1、NO水平，結果顯示，治療后研究組的血清VEGF和NO水平均顯著高于對照組，ET-1水平顯著低于對照組。綜上，冠心寧片通過改善血管內皮細胞的分泌功能、調節(jié)血管舒縮，發(fā)揮保護血管內皮的作用，從而延緩AS進展。

2.6??調節(jié)腸道菌群及其代謝產物

近年研究表明，短鏈脂肪酸（short-chain?fatty?acid，SCFA）、氧化三甲胺（trimethylamine?oxide，TMAO）、膽汁酸（bile?acid，BA）等腸道菌群及其代謝產物與AS的發(fā)生、發(fā)展密切相關[35]。高脂飲食可誘導TMAO的生成，TMAO可導致TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1β等炎癥因子的表達及含膽固醇泡沫細胞的形成，促進動脈斑塊的發(fā)展，最終引起心血管疾病[36-37]。BA是膽固醇的主要代謝產物，腸道微生物亦能調節(jié)BA的比例，當機體處于失調和不健康狀態(tài)時，腸道微生物引起次級BA減少、鵝去氧膽酸等初級BA增加，激活法尼醇X受體，下調BA生成，促進冠心病AS的發(fā)展[38]。SCFA是腸道微生物通過發(fā)酵復雜碳水化合物而產生的代謝物，乙酸、丙酸和丁酸是含量最豐富的SCFA，SCFA可通過與相應受體結合，發(fā)揮調節(jié)血壓、抗炎、改善胰島素抵抗等作用[39-40]。

楊欽欽[41]研究揭示，冠心寧片可增加高脂誘導小型豬腸道菌群豐度和多樣性，有效改善腸道菌群的生態(tài)結構紊亂，其機制可能與靶向調節(jié)變形菌門、埃希菌屬、普氏菌屬、乳酸菌種等菌群功能有關，與郁晨[42]的研究結論一致。在微生物代謝產物方面，冠心寧片可明顯增加AS模型小型豬糞便中的丙酸、丁酸等SCFA含量，顯著降低初級BA含量，提高次級BA含量，表明冠心寧能通過調節(jié)腸道菌群促進初級BA轉化并增加BA排泄，從而降低膽固醇含量；同時，冠心寧可顯著降低AS模型小型豬糞便和肝臟中的膽堿水平、TMAO含量和糞便總TMAO相關代謝產物含量，推測冠心寧片抗西藏小型豬AS的形成可能與調節(jié)菌群及其代謝產物SCFA、TMAO、BA有關[43]。

綜上，冠心寧片可通過調節(jié)血脂水平、抗炎、抗氧化應激、抗血小板聚集、調節(jié)腸道菌群等多種方式干預AS進程，發(fā)揮防治泛血管疾病的作用。但目前相關研究多局限于臨床療效，對其具體分子機制及信號通路仍需進一步深入挖掘研究，且關于冠心寧片防治泛血管疾病的遠期療效及對長期終點心血管事件的改善尚不明確。

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