孫俊翔,殷云杰,莊乾,魏鵬飛,陳燕春,徐亮,周維,楊松

(江蘇大學(xué)附屬宜興醫(yī)院心血管內(nèi)科,江蘇 宜興 214200)

近年來(lái),我國(guó)冠心病的發(fā)病率和死亡率呈顯著上升趨勢(shì),在居民死亡構(gòu)成比中扮演了重要角色[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)已經(jīng)成為冠心病的主要治療手段之一,2018年我國(guó)PCI總量逾91.5萬(wàn)例,居全球首位[2]。而PCI相關(guān)圍術(shù)期心肌損傷(perioperative myocardial injury, PMI)因其顯著影響患者預(yù)后而備受關(guān)注。PMI是指術(shù)前肌鈣蛋白正常,術(shù)后超過(guò)正常值上限99個(gè)百分位數(shù);或術(shù)前值超上限但趨于穩(wěn)定或下降趨勢(shì),術(shù)后值較術(shù)前值增加>20%[3]。既往研究發(fā)現(xiàn),患者疾病狀態(tài)、冠狀動(dòng)脈病變情況、術(shù)中操作等因素影響PMI發(fā)生[4,5]。本研究對(duì)PMI危險(xiǎn)因素的研究發(fā)現(xiàn)脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、脂蛋白(a)與PMI具有相關(guān)性,可作為術(shù)前預(yù)測(cè)因子[6,7]。小而密低密度脂蛋白膽固醇(small dense low-density lipoprotein cholesterol, sdLDL-C)作為低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)的重要亞組,其致動(dòng)脈粥樣硬化(atherosis,AS)作用更明顯,與冠狀動(dòng)脈痙攣、血管病變嚴(yán)重程度具有顯著相關(guān)性[8],但其與PMI之間的關(guān)系鮮有報(bào)道。本研究旨在通過(guò)分析sdLDL-C與PMI之間的關(guān)系,闡明sdLDL-C對(duì)冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生PMI的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2021年1月至2022年6月在江蘇大學(xué)附屬宜興醫(yī)院確診為冠心病且行擇期PCI治療患者141例作為冠心病組,包括心絞痛98例、急性心肌梗死43例,以及同期經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography,CAG)或者冠狀動(dòng)脈CTA檢查明確排除冠心病共66例作為非冠心病組,收集所有對(duì)象臨床基線資料。冠心病組納入標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I, cTnI)陰性;(2)單次PCI治療并完成血運(yùn)重建。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前cTnI陽(yáng)性;(2)CAG顯示嚴(yán)重鈣化或血栓性病變;(3)急性感染性疾病;(4)嚴(yán)重器質(zhì)性疾病,如嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重心力衰竭(心功能紐約分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí));(5)急性腦卒中。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)倫理審批(倫審 2023 科 018)。

1.2 方法

所有納入冠心病組的急性心肌梗死患者因錯(cuò)過(guò)急診介入時(shí)間窗而行擇期血運(yùn)重建,且術(shù)前cTnI陰性。所有PCI患者術(shù)后8、16、24h共檢測(cè)cTnI3次,其中至少1次超過(guò)正常上限99個(gè)百分位數(shù)視為心肌損傷,為觀察組86例;術(shù)后3次cTnI均未升高為對(duì)照組55例。

1.2.1 臨床基線資料 收集所有對(duì)象一般臨床基線資料,包括性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、既往PCI手術(shù)史、甘油三酯(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、LDL-C、sdLDL-C,游離脂肪酸(free fatty acid,FFA),以及手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、冠狀動(dòng)脈病變情況、植入支架數(shù)、植入支架總長(zhǎng)度等指標(biāo)。

1.2.2 CAG及PCI術(shù) 在PMI的影響因素中,術(shù)者的操作是最主要因素之一,故本研究介入操作均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的介入醫(yī)師完成。根據(jù)CAG結(jié)果,冠狀動(dòng)脈狹窄≥50%且病變累及主要冠狀動(dòng)脈診斷為冠心病,靶病變是否需要血運(yùn)重建遵循介入治療指南[9]。術(shù)中盡可能采取“簡(jiǎn)單策略”處理病變血管,如減少球囊擴(kuò)張次數(shù)等以期減少不必要的心肌損傷。

1.2.3 血樣采集及檢測(cè) 所有對(duì)象術(shù)前清晨抽取肘靜脈血行生化檢測(cè)。術(shù)前及術(shù)后采集靜脈血3ml檢測(cè)cTnI,采用NRM411-S7型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀(南京NORMAN公司)及其配套試劑,嚴(yán)格遵循設(shè)備操作流程。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 臨床基線資料特點(diǎn)

PCI患者根據(jù)術(shù)后cTnI是否升高分為觀察組(n=86)和對(duì)照組(n=55),2組患者年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、既往PCI手術(shù)史、TG、HDL-C、FFA、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、多支病變、分叉病變及長(zhǎng)病變情況比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;sdLDL-C、LDL-C、TC、植入支架數(shù)及支架總長(zhǎng)度情況比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05;表1)。

表1 2組患者基線資料比較

2.2 冠心病患者PMI危險(xiǎn)因素分析

二分類logistic回歸分析結(jié)果顯示,sdLDL-C,LDL-C是冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生PMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05);而TC、植入支架數(shù)、支架總長(zhǎng)度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 冠心病患者PMI的危險(xiǎn)因素分析

2.3 sdLDL-C、LDL-C預(yù)測(cè)圍術(shù)期心肌損傷受試者工作特征曲線分析

受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析結(jié)果顯示,ROC曲線下面積在sdLDL-C為0.727(95%CI0.637～0.817;P<0.05),LDL-C為0.699(95%CI0.608～0.790;P<0.05),詳見(jiàn)圖1。根據(jù)Youden指數(shù)計(jì)算sdLDL-C在ROC上最佳截?cái)嘀禐?.518mmol/L,診斷PMI靈敏度、特異度分別為86.0%、56.4%,約登指數(shù)0.424;LDL最佳截?cái)嘀?.37mmol/L,診斷PMI靈敏度69.8%,特異度67.3%,約登指數(shù)0.371。

圖1 sdLDL-C和LDL-C預(yù)測(cè)圍術(shù)期心肌損傷的ROC曲線分析Figure 1 ROC curve analysis of sdLDL-C and LDL-C in predicting perioperative myocardial injuryROC: receiver operating characteristic; sdLDL-C: small dense low density lipoprotein cholesterol; PMI: perioperative myocardial injury.

圖2 sdLDL-C與疾病分組的關(guān)系Figure 2 Relationship between sdLDL-C and diseasessdLDL-C: small dense low-density lipoprotein cholesterol; non-CHD: non coronary heart disease; AMI: acute myocardial infarction. Compared with non-CHD group,*P<0.05; compared with angina group #P<0.05.

2.4 sdLDL-C與疾病分組的關(guān)系

比較非冠心病、心絞痛、急性心肌梗死3組結(jié)果顯示,sdLDL-C在3組中分別為(0.541±0.144),(0.621±0.257),(0.776±0.289)mmol/L,3組之間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),趨勢(shì)檢驗(yàn)結(jié)果顯示,sdLDL-C水平在上述3組中呈顯著上升趨勢(shì)(P<0.05;圖2)。而LDL-C在急性心肌梗死組[(2.93±0.78)mmol/L]顯著高于非冠心病組[(2.44±0.60)mmol/L]和心絞痛組[(2.41±0.78)mmol/L],差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),但非冠心病組和心絞痛組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

脂代謝異常是AS發(fā)展過(guò)程中重要的病理機(jī)制,LDL-C、TC、TG升高以及HDL-C降低均與AS具有顯著相關(guān)性[10]。然而臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)積極控制上述血脂達(dá)標(biāo)后仍有部分患者發(fā)生心血管事件且預(yù)后不良[11]。近期研究發(fā)現(xiàn)sdLDL-C是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估價(jià)值甚至優(yōu)于TC、LDL-C等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素[12,13]。sdLDL-C是由極低密度脂蛋白經(jīng)過(guò)水解、轉(zhuǎn)化、脫酯生成更小更致密的脂蛋白,其直徑<25.5nm,密度>1.034g/ml。LDL-C具有多分散度以及異質(zhì)性的特點(diǎn),而sdLDL-C被認(rèn)為是LDL-C促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的主要亞型已經(jīng)達(dá)成共識(shí)[14,15]。sdLDL-C的致病機(jī)制可能涉及以下幾個(gè)方面。(1)sdLDL-C分子內(nèi)的載脂蛋白B在脫酯水解過(guò)程中空間構(gòu)象發(fā)生變化,使肝細(xì)胞與LDL-C親和力降低,減緩分解速率,增強(qiáng)了對(duì)血管壁的“錨定”作用;又因?yàn)閟dLDL-C密度大,顆粒小,數(shù)量多,更容易穿過(guò)血管內(nèi)皮,從而促進(jìn)脂質(zhì)沉積加速動(dòng)脈硬化。(2)sdLDL-C中唾液酸含量少,表面易暴露,去乙?；饔蔑@著增加了sdLDL-C與血管壁上陰離子蛋白多糖的親和力,加速了脂質(zhì)的跨膜運(yùn)輸、沉積轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞。(3)sdLDL-C可介導(dǎo)LDL-C發(fā)生氧化反應(yīng)生成氧化型LDL-C,同時(shí)減少抗氧化物的生成,引起血管內(nèi)皮功能障礙,黏附分子、趨化因子聚集,介導(dǎo)單核細(xì)胞浸潤(rùn)轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞并大量吞噬脂質(zhì),這一過(guò)程加速了動(dòng)脈硬化進(jìn)程,同時(shí)增加了動(dòng)脈斑塊內(nèi)脂質(zhì)含量,使得斑塊不穩(wěn)定性增加[16,17]。由此可見(jiàn),相較于LDL-C,sdLDL-C具有更強(qiáng)的促動(dòng)脈粥樣硬化作用,而且圍術(shù)期高水平sdLDL-C容易導(dǎo)致急性內(nèi)皮功能障礙、泡沫細(xì)胞聚集以及不穩(wěn)定斑塊增加,促使冠狀動(dòng)脈內(nèi)急性血栓形成或者斑塊破裂造成微循環(huán)障礙。血栓形成和斑塊破裂是PMI發(fā)生的主要原因,由此我們推測(cè),sdLDL-C可作為PMI發(fā)生的潛在預(yù)測(cè)因子。

本研究發(fā)現(xiàn),sdLDL-C、LDL-C、TC、植入支架數(shù)、支架總長(zhǎng)度在對(duì)照組中明顯高于觀察組,logistic回歸分析結(jié)果顯示sdLDL-C、LDL-C是PMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可能原因是急性血栓形成、不穩(wěn)定斑塊破裂、微循環(huán)障礙致使心肌損傷。sdLDL-C、LDL-C的ROC曲線下面積分別為0.727、0.699,相較于LDL-C,sdLDL-C有更好的預(yù)測(cè)PMI價(jià)值。此外sdLDL-C在非冠心病組、心絞痛組、急性心肌梗死組呈顯著上升趨勢(shì),提示sdLDL-C與冠心病嚴(yán)重程度相關(guān),這與既往研究結(jié)果相一致[18]。由此本研究得出初步結(jié)論,sdLDL-C可作為冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生PMI的潛在預(yù)測(cè)因子。既往研究表明,他汀可有效降低sdLDL-C水平及心血管不良事件的發(fā)生率[19];中醫(yī)藥在降脂治療中也扮演重要角色,特別是他汀不耐受或者他汀治療仍未達(dá)標(biāo)患者具有良好的協(xié)同治療作用,能有效降低sdLDL-C水平[20]。常規(guī)檢測(cè)sdLDL-C可用于術(shù)前篩查高?；颊?優(yōu)化手術(shù)方案,術(shù)后加強(qiáng)監(jiān)測(cè)并及早干預(yù),改善患者預(yù)后。sdLDL-C僅需外周血即可常規(guī)檢測(cè),有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上,sdLDL-C是冠心病患者PCI術(shù)后圍術(shù)期心肌損傷的危險(xiǎn)因素,可作為PMI的預(yù)測(cè)因子;sdLDL-C與冠心病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究尚存在一些不足,為單中心研究且納入樣本量較小,后續(xù)將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,聯(lián)合多中心進(jìn)行驗(yàn)證,并將sdLDL-C與血脂家族內(nèi)其他指標(biāo)如Lp(a)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2等進(jìn)行聯(lián)合研究,尋找PMI的可靠預(yù)測(cè)因子及干預(yù)靶點(diǎn)。