賈紅丹,畢希樂,趙云鳳,宋婷婷,劉麗

(秦皇島市第一醫(yī)院心血管內(nèi)科,河北 秦皇島 066000)

任何心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常導(dǎo)致心室收縮和(或)舒張功能發(fā)生障礙均可以誘發(fā)心力衰竭(簡稱心衰)的發(fā)生,主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、液體潴留及灌注不足。心衰是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段,死亡率和再住院率居高不下[1]。心衰的發(fā)病過程中常累及體內(nèi)其他重要器官,其中腎臟是最常受累的器官之一。心臟泵功能衰竭導(dǎo)致的腎臟低灌注、全身高血壓、氧化應(yīng)激、炎癥、纖維化以及抗心衰藥物的影響使得心衰合并腎功能不全的發(fā)生率較高,而腎功能異常又會(huì)導(dǎo)致更加嚴(yán)重的水鈉潴留,引起血壓增高和水腫加重,從而導(dǎo)致惡性循環(huán)[2]。實(shí)現(xiàn)慢性心腎綜合征患者理想的容量管理頗具挑戰(zhàn)。PARADIGM-HF開啟了治療心衰的新時(shí)代,其研究結(jié)果顯示:與依那普利相比,沙庫巴曲纈沙坦可以進(jìn)一步降低心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)20%,且被最新歐美和中國心衰指南列為Ⅰ類推薦[3]。但如何在心衰合并腎功能不全的患者中獲得心腎雙重獲益,并探索理想的容量管理方案是我們一直不斷努力的目標(biāo)。本研究旨在探索沙庫巴曲纈沙坦在合并腎功能不全的慢性心衰患者中容量管理的優(yōu)效作用,并以超聲心動(dòng)圖評價(jià)、證實(shí)該藥物對于房室結(jié)構(gòu)和功能的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

前瞻性研究,連續(xù)入選自2020年12月至2022年3月于秦皇島市第一醫(yī)院就診的合并腎功能不全的慢性心衰患者84例,其中男性63例,女性21例,年齡31～81(63.68±13.32)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合慢性心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)且病程≥3個(gè)月,年齡18歲以上;(2)美國紐約心臟聯(lián)合會(huì)(New York Heart Association,NYHA)分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí),左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤ 40%;(3)容量超負(fù)荷已糾正,血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的住院和門診患者均接受標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療;(4)合并腎功能不全,估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<60ml/(min·1.73m2)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急性失代償性心衰、急性腎功能不全多尿期、尿崩癥;(2)收縮壓≤95mmHg(1mmHg=0.133kPa);(3)既往出現(xiàn)血管性水腫;(4)慢性腎臟病5期,eGFR<15ml/(min·1.73m2);(5)血清鉀≥5.2mmol/L;(6)重度肝功能損害。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者均自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究分組 將84例入選患者分為2組,其中沙庫巴曲纈沙坦組患者48例,其中男性39例,女性9例,年齡31～80(61.44±14.77)歲;同期因經(jīng)濟(jì)或其他原因不能應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦患者36例為對照組,男性24例,女性12例,年齡46～81(66.67±10.58)歲。收集首次接診的患者的一般資料及病史,患者的NYHA分級(jí)評定由同一研究者完成,檢測患者血漿生化、血漿B型腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)等,超聲心動(dòng)圖及心功能檢查由同一超聲科醫(yī)師完成。將接診時(shí)患者的一般情況和檢測指標(biāo)作為基線指標(biāo)。

1.2.2 干預(yù)方案 對照組患者給予單一纈沙坦、醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯、β受體阻滯劑、呋塞米等標(biāo)準(zhǔn)化抗心衰治療,依據(jù)病情逐漸將纈沙坦滴定至靶劑量(纈沙坦160mg,2次/d)或最大耐受劑量。沙庫巴曲纈沙坦組若既往無血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑類藥物應(yīng)用史,則入院時(shí)即給予沙庫巴曲纈沙坦;如既往長期服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物,必須在停止上述藥物至少36h后才開始應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦,選擇25mg,2次/d為起始劑量,依據(jù)血壓心率情況,逐漸滴定至靶劑量200mg,2次/d,或患者最大耐受劑量,保證患者血壓不低于90/60mmHg。對納入的所有患者進(jìn)行臨床隨訪,隨訪時(shí)間為用藥后6個(gè)月,采用門診或電話隨訪方式,記錄患者用藥前后相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)基本資料:年齡、性別、既往病史等;(2)容量狀態(tài)評估[4]及療效評價(jià)指標(biāo):對照組及沙庫巴曲纈沙坦組服藥前及服藥后6個(gè)月的24h尿量、BNP水平、服用利尿劑劑量及NYHA分級(jí);(3)超聲心動(dòng)圖評價(jià)指標(biāo):左房內(nèi)徑(left atrium,LA)、左室收縮末內(nèi)徑(left ventricular end-systolic diameter,LVESD)、左室舒張末內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)、左室收縮末容積(end-systolic volume,ESV)、左室舒張末容積(end-diastolic volume,EDV)、肺動(dòng)脈壓力(pulmonary artery pressure,PAP)、二尖瓣環(huán)E峰與A峰比值(mitral peak velocity of early filling E to late filling A,E/A)、每搏輸出量(stroke volume,SV)、心輸出量(cardiac output,CO)及LVEF。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

本研究納入患者84例,其中擴(kuò)張型心肌病患者45例(53.57%),冠心病心衰患者36例(42.86%),其他類型心衰患者(心動(dòng)過速性心肌病、心肌致密化不全)3例(3.57%)。

2組患者的年齡、性別、病史、24h尿量、服用利尿劑劑量、血肌酐、eGFR、尿素氮、尿酸、BNP、LA、LVESD、LVEDD、ESV、EDV、PAP、E/A、SV、CO、LVEF、NYHA分級(jí)情況比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 2組患者基線資料比較

2.2 2組患者治療6個(gè)月后容量狀態(tài)評估及療效評價(jià)指標(biāo)的比較

經(jīng)6個(gè)月治療后,沙庫巴曲纈沙坦組患者24h尿量較對照組明顯增多,NYHA分級(jí)明顯優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);而利尿劑劑量、BNP水平、eGFR在2組患者中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。沙庫巴曲纈沙坦組治療后6個(gè)月與治療前比較,患者服用利尿劑劑量、BNP水平明顯降低(均P<0.01),24h尿量明顯增加(P<0.01),eGFR無明顯變化;而單一應(yīng)用纈沙坦組治療后6個(gè)月與治療前比較,患者24h尿量增加,BNP水平降低(均P<0.01),但服用利尿劑劑量較治療前減少不明顯,而eGFR出現(xiàn)明顯下降(P<0.01;表2)。

表2 2組患者治療前后容量狀態(tài)評估及療效評價(jià)指標(biāo)比較

2.3 2組患者治療后6個(gè)月超聲心動(dòng)圖的比較

經(jīng)6個(gè)月治療后,沙庫巴曲纈沙坦組患者SV、CO、LVEF、E/A較對照組明顯升高(均P<0.05),LA較對照組縮小(P<0.01);而治療后的LVEDD、LVESD、EDV、ESV、PAP在2組患者中無顯著性差異。沙庫巴曲纈沙坦組治療后6個(gè)月與治療前比較,患者LVEDD、LVESD、LA明顯縮小(均P<0.01);SV、CO、E/A、LVEF明顯升高(均P<0.01)。而對照組治療后6個(gè)月與治療前比較,患者LVESD明顯縮小(P<0.01),其余超聲心動(dòng)圖指標(biāo)較治療前無明顯改善(表3)。

表3 2組患者治療前后超聲心動(dòng)圖比較

3 討 論

慢性心衰是各種心臟疾病的最終轉(zhuǎn)歸,而腎功能不全是慢性心衰的常見并發(fā)癥,ANCHOR等大型臨床研究結(jié)果證實(shí),慢性心衰患者中,合并有腎功能不全的發(fā)生率為36%～57%[5]。射血分?jǐn)?shù)減低的心衰患者,腎臟有效血容量減少,直接導(dǎo)致腎功能不全及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活,疾病狀態(tài)下,與腎血管收縮、腎功能惡化、水鈉潴留和促纖維化及炎性反應(yīng)有關(guān),加重體循環(huán)高血壓和腎性高血壓,進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和腎小球損傷[6]。此外,心衰急性加重時(shí),中心靜脈壓升高,逆?zhèn)髦聊I靜脈和腎臟,也導(dǎo)致eGFR下降[7]。雖然傳統(tǒng)的“金三角”方案改善了心衰患者的預(yù)后,但診斷后5年內(nèi)死亡的患者仍有約50%之多[8]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的過度激活及利鈉肽的相對或絕對缺乏和敏感性的降低是心衰發(fā)生發(fā)展的本質(zhì)。對于合并腎功能不全的心衰患者,其發(fā)生機(jī)制包括了血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制及非血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制[9],精準(zhǔn)有效的容量控制非常重要,且需考慮對腎臟的保護(hù)作用。因此,單一的RAAS系統(tǒng)拮抗劑尚存在上述作用機(jī)制方面的局限性。

沙庫巴曲纈沙坦實(shí)現(xiàn)了雙系統(tǒng)的雙重抑制作用,利鈉利尿及血管舒張作用的同時(shí)抑制血管緊張素,在血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)兩種機(jī)制上均對心腎綜合征患者的容量管理起到調(diào)節(jié)作用[10]。首先,血管緊張素Ⅱ受體拮抗類藥物拮抗AT1受體,抑制血管收縮、減少醛固酮生成并增加尿鈉排泄。其次,腦啡肽酶抑制劑減少利鈉肽降解的同時(shí)改善了利鈉肽抵抗。作為中性肽鏈內(nèi)切酶,腦啡肽酶可降解包括ANP、BNP、CNP、緩激肽、內(nèi)皮素-1、腎上腺髓質(zhì)激素等[11]在內(nèi)的多種肽類。抑制腦啡肽酶,內(nèi)源性利鈉肽的降解減少。在腎臟[12],利鈉肽增加了腎灌注,提高了eGFR,還抑制了近遠(yuǎn)端腎小管對鈉的重吸收。此外,利鈉肽還抑制了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng),減少了內(nèi)皮素的分泌,利鈉利尿作用顯著。再次,腦啡肽酶抑制劑減少了緩激肽的降解,發(fā)揮了緩激肽降壓、內(nèi)皮促纖溶作用及對不良事件的干預(yù)作用[13];同樣,腎上腺髓質(zhì)激素的增加可能會(huì)增加腎臟血流、增加尿鈉排泄和增強(qiáng)利尿作用。沙庫巴曲纈沙坦比單一纈沙坦通過更多途徑、更多機(jī)制降低了容量負(fù)荷,改善了心腎功能。本研究發(fā)現(xiàn),對比單一的纈沙坦,沙庫巴曲纈沙坦對合并腎功能不全的慢性心衰患者的容量管理起到優(yōu)化作用,超聲心動(dòng)圖證實(shí)了其對患者心臟結(jié)構(gòu)及功能的改善。

慢性心衰患者的容量狀態(tài)評估應(yīng)該根據(jù)患者癥狀體征、檢查、化驗(yàn)及相關(guān)的無創(chuàng)、有創(chuàng)監(jiān)測指標(biāo)來進(jìn)行。本研究結(jié)果顯示,在合并腎功能不全的心衰患者中,橫向組間比較,沙庫巴曲纈沙坦組患者服藥6個(gè)月后,24h尿量較纈沙坦組明顯增多;縱向組內(nèi)比較,沙庫巴曲纈沙坦組服藥6個(gè)月后與服藥前比較,患者服用利尿劑劑量、BNP水平明顯降低,24h尿量增加。心腎之間存在復(fù)雜的交互作用,容量狀態(tài)復(fù)雜且動(dòng)態(tài)變化,恰當(dāng)?shù)娜萘抗芾砭哂刑魬?zhàn)性,主要包括血流動(dòng)力學(xué)變化和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活[14]。容量管理的目標(biāo)是使心衰患者達(dá)到個(gè)體化的最佳容量平衡狀態(tài),改善容量超負(fù)荷,達(dá)到干體質(zhì)量狀態(tài),可明顯改善心臟的結(jié)構(gòu)和功能。在本研究結(jié)果中,超聲心動(dòng)圖證實(shí)了沙庫巴曲纈沙坦對心臟結(jié)構(gòu)和功能的改善?；颊叻?個(gè)月后,沙庫巴曲纈沙坦組每搏輸出量、心輸出量及左室射血分?jǐn)?shù)較單一纈沙坦組升高,E/A比值升高,左房內(nèi)徑較纈沙坦組縮小,NYHA分級(jí)較纈沙坦組明顯改善;沙庫巴曲纈沙坦組服藥6個(gè)月后與服藥前比較,左房內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑、左室舒張末內(nèi)徑均縮小,每搏輸出量、心輸出量及左室射血分?jǐn)?shù)均明顯升高,E/A比值升高。中國心衰診斷和治療指南中指出E/A比值異常(>2或<1)可能提示左心室舒張功能不全。慢性腎功能不全患者常合并不同程度的心肌肥厚、左室順應(yīng)性下降等,舒張性心衰更為常見。沙庫巴曲纈沙坦對E/A比值的改善優(yōu)于對照組,體現(xiàn)了沙庫巴曲纈沙坦對于合并腎功能不全的心衰患者左室舒張功能的改善和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)方面的優(yōu)越性。這與2020年發(fā)表在Circulation雜志上PARAGON-HF試驗(yàn)的相關(guān)研究結(jié)論一致[15]。心臟結(jié)構(gòu)和舒縮功能的改善間接證實(shí)了沙庫巴曲纈沙坦在容量管理方面的優(yōu)化作用。

本研究存在一定的局限性。(1)研究僅評價(jià)了患者用藥后6個(gè)月的容量狀態(tài)變化及超聲心動(dòng)圖的改善情況,而其長期的影響尚不清楚。(2)本研究除外了eGFR<15ml/(min·1.73m2)及接受腎臟透析的患者,對于這部分患者是否可以接受沙庫巴曲纈沙坦治療及其心腎獲益尚待進(jìn)一步證實(shí)。

綜上,本研究表明,對于合并腎功能不全的射血分?jǐn)?shù)減低的心衰患者,與單一纈沙坦比較,沙庫巴曲纈沙坦不受腎功能的影響,明顯改善合并腎功能不全的慢性心衰患者的容量超負(fù)荷。本研究嘗試性的探索了此類患者優(yōu)化容量管理的新方案,從而有效預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu),延緩房室腔的進(jìn)一步擴(kuò)大,改善患者心功能及預(yù)后。