田繡云 周美云 韓 瑞 李 婕 羅 彬 陳鑫如 徐錦程

腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma,ACC)在所有年齡段都會(huì)發(fā)生,中老年患者的發(fā)生率更高,可發(fā)生在肺、宮頸、乳腺、淚腺、頭頸等部位,涎腺腺樣囊性癌(salivary adenoid cystic carcinoma,SACC)可出現(xiàn)疼痛、淋巴結(jié)腫大、神經(jīng)無力等惡性腫瘤的臨床癥狀[1]。頭頸部ACC主要累及腮腺及腭部等唾液腺,大約35%的ACC發(fā)生在口腔的小唾液腺[2]。SACC總體表現(xiàn)為一種生長(zhǎng)緩慢的惰性疾病,但是它具有侵襲性和擴(kuò)張性,易局部復(fù)發(fā)、易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至肺部、骨及肝臟等部位,易發(fā)生周圍神經(jīng)浸潤(rùn)[3]。SACC的主要治療方案仍為根治性手術(shù)結(jié)合放射療法。Lorini等[4]研究表明SACC長(zhǎng)期致死率為60%～90%,大約40%的患者經(jīng)根治性治療后會(huì)局部復(fù)發(fā),高達(dá)60%的患者會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,SACC的惡性程度較高,預(yù)后較差,導(dǎo)致其診療成為一個(gè)臨床難題。因此,分析研究SACC的臨床特征與預(yù)后的相關(guān)性,以期為SACC的臨床治療、提高預(yù)后生存率提供一定的幫助。

對(duì)象與方法

1．一般資料：本研究資料均從2016年1月～2021年1月就診于筆者醫(yī)院口腔科的SACC患者的病例中收集,包括姓名、性別、年齡、腫瘤直徑、臨床分期、切緣陽性、是否行手術(shù)治療、是否侵犯淋巴結(jié)及周圍神經(jīng)、復(fù)發(fā)情況以及隨訪信息等。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均行根治性手術(shù),病理切片均由至少兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)生進(jìn)行診斷為SACC,病例資料完整。所有患者均知情同意并且通過筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審查。

2.術(shù)后隨訪及觀察：采用電話隨訪及前往醫(yī)院就診的方法進(jìn)行收集患者的預(yù)后信息,分析患者術(shù)后的神經(jīng)侵襲(perineural invasion,PNI),復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況以及存活情況,分析其與預(yù)后的相關(guān)性。

結(jié) 果

1．SACC的臨床特征：在38例SACC患者的病例資料中,男性18例,女性20例?；颊吣挲g35～76歲,平均年齡為56.7±10.9歲。腫瘤直徑0.5～6.0cm,平均直徑為2.9±1.2cm,中位數(shù)為3cm,≤4cm 30例(78.9%),>4cm 8例(21.1%)。就發(fā)生部位來說,發(fā)生于口底12例(31.2%)和腮腺10例(26.3%)較多,其次是腭部8例(21.2%),舌下腺3例(7.9%),舌部1例(2.6%),上唇1例(2.6%),其他部位3例(7.9%)。根據(jù)腫瘤TNM臨床分期進(jìn)行區(qū)分,其中T1～T2分期21例(55.3%),T3～T4分期17例(44.7%),因所有病例術(shù)中均行冷凍切片檢查,故術(shù)后最終檢查邊緣5mm以內(nèi)有腫瘤細(xì)胞,即為切緣陽性[5]。其中切緣陽性有13例(34.2%),陰性25例(65.8%)。侵犯淋巴結(jié)者有17例(44.7%),淋巴結(jié)陰性21例(55.3%),伴有PNI的患者有22例(57.9%),陰性患者16例(42.1%)。采用Log-rank進(jìn)行單因素分析,性別、手術(shù)切緣陽性、臨床T分期以及PNI與預(yù)后生存率相關(guān)(P<0.05),而年齡、腫瘤直徑、發(fā)生部位、是否侵犯淋巴結(jié)與預(yù)后無明顯相關(guān)性(P>0.05)。

2.術(shù)后復(fù)發(fā)與生存率分析：由于 SACC 在許多其他研究中被廣泛報(bào)道為高度復(fù)發(fā)的腫瘤,局部復(fù)發(fā)是 SACC 患者治療失敗原因之一。38例SACC患者術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)包括遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移共13例,其中3例僅侵犯骨組織,1例僅累及甲狀腺,7例僅累及肺部,1例累及肺部、甲狀腺和肝臟,1例胸膜出現(xiàn)多發(fā)性結(jié)節(jié)。9例頭頸部及遠(yuǎn)處均有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,并且其中5例患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移同時(shí)伴隨著局部疼痛。采用Fisher確切概率法進(jìn)行分析,其中PNI陽性患者中術(shù)后復(fù)發(fā)12例,與術(shù)后復(fù)發(fā)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。切緣陽性的患者中術(shù)后復(fù)發(fā)7例(54.0%),和術(shù)后復(fù)發(fā)無相關(guān)性 (P=0.071)。故對(duì)于PNI陽性及手術(shù)切緣陽性患者術(shù)后需要提高警惕,密切隨訪。處于T3～T4分期的SACC患者共17例,其中5年內(nèi)12例復(fù)發(fā),3例侵犯骨組織,1例僅侵犯胸膜,7例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至肺部,與術(shù)后復(fù)發(fā)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。侵犯淋巴結(jié)術(shù)后復(fù)發(fā)7例,與術(shù)后復(fù)發(fā)無相關(guān)性(P=0.318),詳見表1。

表1 臨床T分期、侵犯淋巴結(jié)、手術(shù)切緣、PNI與SACC 術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性(n)

3.術(shù)后存活情況及生存分析：經(jīng)術(shù)后追蹤隨訪,采用Kaplan-Meier進(jìn)行生存分析,詳見圖1。其中5年總生存率73.7%,無病生存率為65.8%。采用Log-rank單因素分析術(shù)后5年內(nèi)術(shù)后復(fù)發(fā)13例(34.2%)與生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018),采用COX多因素分析后結(jié)果表明,手術(shù)切緣陽性和術(shù)后復(fù)發(fā)與生存率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.024、0.047),而腫瘤的T分期與預(yù)后生存率無相關(guān)性(P=0.083),詳見圖2。

圖1 SACC患者的生存分析A.總生存率;B.無病生存率

圖2 手術(shù)切緣、T分期、性別、PNI和術(shù)后復(fù)發(fā)與生存率之間的關(guān)系A(chǔ).性別;B.PNI;C.T分期;D.手術(shù)切緣;E.術(shù)后復(fù)發(fā)

討 論

腺樣囊性癌的自然疾病過程具有長(zhǎng)期進(jìn)展和多次復(fù)發(fā)的特點(diǎn),SACC在病理學(xué)上表現(xiàn)為實(shí)質(zhì)性,篩狀和管狀模式,因其惡性程度較高、易轉(zhuǎn)移、伴有PNI等臨床特征,尤其是伴有基礎(chǔ)疾病的患者,預(yù)后較差,故近年來受到了廣泛的關(guān)注[5,6]。

本研究中男、女性發(fā)生率無明顯的差異性,好發(fā)生于腮腺、腭部、口底等部位,與其他研究結(jié)果一致[7]。目前針對(duì)ACC的全身治療較少,大多效果較差或無效,且無法控制轉(zhuǎn)移的疾病。順鉑以及順鉑加多西紫杉醇是轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性ACC患者的一線治療方案,有效且耐受性好,毒性可控[8,9]。Akbaba等[10]研究報(bào)道,SACC具有一定的抗輻射能力,應(yīng)用光子調(diào)強(qiáng)放射治療和碳離子增強(qiáng)聯(lián)合治療SACC可有較好的療效,但放療期間患者易出現(xiàn)皮炎、黏膜炎、吞咽困難/疼痛、味覺障礙/嗅覺障礙、口干和聽力下降等病變,故仍需繼續(xù)研究以減輕伴發(fā)癥狀。

切緣的清晰無瘤是影響預(yù)后的重要因素之一,38例SACC患者的手術(shù)切緣陽性與預(yù)后生存率具有相關(guān)性。而考慮到SACC的PNI生長(zhǎng)模式、腫瘤邊緣很難確定和術(shù)后高切緣陽性率,Suton等[5]建議將手術(shù)切緣擴(kuò)大到距腫瘤臨邊緣2cm以上,并使用微血管游離皮瓣進(jìn)行重建,所有受累的神經(jīng)均應(yīng)行近端追蹤,冷凍切片評(píng)估清除情況,以降低切緣陽性率,提高生存率。PNI是SACC重要臨床特征,是腫瘤和宿主微環(huán)境間動(dòng)態(tài)平衡的結(jié)果,關(guān)于PNI的研究近年來已轉(zhuǎn)向?qū)ι窠?jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、細(xì)胞黏附分子和微環(huán)境等的研究[11]。惡性腫瘤的神經(jīng)浸潤(rùn)現(xiàn)象在臨床中應(yīng)高度重視,有研究表明,PNI在食管癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等惡性腫瘤中有著重要的病理特征,PNI的高發(fā)生率和低生存率相關(guān),其與預(yù)后息息相關(guān)。本研究中有57.9%的SACC病例出現(xiàn)PNI現(xiàn)象,PNI與術(shù)后復(fù)發(fā)之間有相關(guān)性,單因素分析結(jié)果表明,PNI與預(yù)后生存率也存在相關(guān)性。當(dāng)神經(jīng)侵襲發(fā)生到晚期,會(huì)出現(xiàn)腫瘤向周圍神經(jīng)擴(kuò)散(peripheral nervous system,PNS),甚至可能侵犯至顱神經(jīng),使用放射治療可起到局部控制的作用[12]。Wang等[13]研究表明,放射性追蹤劑行PET成像可為原發(fā)性頭頸部腺樣囊性癌患者提供個(gè)性化治療方案,也可幫助臨床醫(yī)生更好地判斷神經(jīng)浸潤(rùn)情況。

淋巴結(jié)的受累是否會(huì)影響SACC的進(jìn)程一直存在爭(zhēng)議,因?yàn)閭鹘y(tǒng)上已將遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)確定為更重要的生存預(yù)測(cè)因子,然而孤立的淋巴結(jié)受累可能沒有顯著改變生存,如果生存率改變,淋巴結(jié)侵犯是發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要危險(xiǎn)因素[14]。Megwalu等[15]研究表明,大涎腺腺樣囊性癌有顯著的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),晚期T分期也與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與較差的存活率相關(guān)。本研究中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相對(duì)較少,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與生存率之間無相關(guān)性。與其他研究結(jié)果基本一致,有研究認(rèn)為,頸部淋巴結(jié)清掃應(yīng)局限于同側(cè)Ⅰ～Ⅲ區(qū),隱匿性轉(zhuǎn)移瘤常位于這些頸部區(qū)域[15]。張曄等[16]研究表明,伴有淋巴結(jié)侵犯的SACC患者5、10年生存率分別為 77.4%、20.6%,選擇性頸清掃術(shù)的基本原理是準(zhǔn)確地進(jìn)行分期,但其有效性及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)最終的生存率影響仍然存在著一定的爭(zhēng)議。

SACC患者的高遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率極大地限制了存活率,其5年和10年總生存率分別為88.3%和25.6%[5]。Atallah 等[17]研究表明,SACC的5 年和 10 年生存率分別為 85%和67%。Chen等[18]研究表明,隨訪SACC患者5年和10年總生存率分別為88.0%和71.1%。本研究中術(shù)后5年復(fù)發(fā)率為34.2%,5年生存率為73.7%,與其他研究結(jié)果相較偏低,可能由于樣本量較少,后期會(huì)繼續(xù)進(jìn)行追蹤隨訪,為臨床治療SACC提供幫助。

蘇文等[19]研究表明,是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移對(duì)SACC的5年和10年生存率影響差異達(dá)到10%、20%以上。當(dāng)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移出現(xiàn)后,SACC患者5 年生存率為 43.5%,10 年生存率為 14.5%。Masui等[20]研究表明,即使患者存活5年以上,10年病死率也將達(dá)到70%。本研究中有8例遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移至肺部,5例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶和局部疼痛,可能是由于樣本量及隨訪時(shí)間不足,致出現(xiàn)遠(yuǎn)期肺部轉(zhuǎn)移的患者所占比例較少。對(duì)于肺部轉(zhuǎn)移灶的治療方案,研究表明,SACC患者應(yīng)行肺部轉(zhuǎn)移灶切除術(shù),以防止腫瘤繼續(xù)向其他部位進(jìn)行轉(zhuǎn)移擴(kuò)散[20]。對(duì)腫瘤二次復(fù)發(fā)經(jīng)皮CT引導(dǎo)下微波和冷凍消融可以治療頭頸部ACC的肺轉(zhuǎn)移,雖然可有常見并發(fā)癥,如咯血、支氣管胸膜瘺等,但患者仍有希望可完全康復(fù)。

綜上所述,本研究通過回顧分析38例 SACC患者臨床病例及相關(guān)資料,發(fā)現(xiàn)切緣陽性、術(shù)后復(fù)發(fā)等均與患者的預(yù)后有一定的相關(guān)性,是影響SACC治療效果的重要因子,但仍需要通過多中心研究進(jìn)一步的來確定預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素和治療策略。其中,SACC的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)模式使腫瘤的切除及清掃變得困難,尤其是對(duì)于有神經(jīng)侵襲和腫瘤分期較高的臨床病例,對(duì)于 SACC的診療及預(yù)后應(yīng)予以高度重視。