任紅臻 張 潔

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid cancer,PTC)是甲狀腺癌中最常見的類型,也是內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤中最常見的一種,占甲狀腺癌的85%～90%[1]。

橋本甲狀腺炎(Hashimoto′s thyroiditis,HT,以下簡(jiǎn)稱橋本),也是一種比較常見的甲狀腺自身免疫性疾病,又稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis,CLT)。近年來HT伴發(fā)PTC的發(fā)生率呈上升趨勢(shì),并且通常是多灶癌[2]。對(duì)于PTC的患者,多灶性腫瘤的發(fā)生率很高,尚無明確指標(biāo)能預(yù)先判斷HT伴發(fā)的PTC是單發(fā)癌灶還是多灶癌,并且對(duì)于HT合并PTC這一群體患者多灶性的危險(xiǎn)指標(biāo),既往文獻(xiàn)少有報(bào)道。多灶癌具有更高的惡性腫瘤侵襲特征[3]。然而靠目前術(shù)前的檢查手段并不能完全明確是單發(fā)癌還是多發(fā)癌,所以容易發(fā)生治療不足或治療過度的風(fēng)險(xiǎn)。因此對(duì)于多灶性PTC危險(xiǎn)因素的分析更為重要,對(duì)指導(dǎo)臨床治療方案、手術(shù)方式的選擇具有重要意義,從而使得橋本甲狀腺炎合并多灶性甲狀腺乳頭狀癌患者有更加積極的預(yù)后。

資料與方法

1.臨床資料：選擇新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院2015年1月～2021年10月出院診斷為甲狀腺惡性腫瘤的患者1492例。收集這些患者的一般臨床特征、甲狀腺功能、病理等觀察指標(biāo)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有因具備甲狀腺手術(shù)指征行手術(shù)治療,并且術(shù)后病理證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌的初治病例;②合并有橋本甲狀腺炎的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受消融或接受穿刺術(shù)等數(shù)據(jù)缺失的患者;②有甲狀腺功能亢進(jìn)癥、結(jié)核病史或有其他惡性腫瘤病史、免疫功能低下、其他重大疾病史的病例,患者術(shù)前曾行化療、放療或免疫治療史,均予以排除。共納入符合條件的患者386例。收集入組患者的性別、年齡、BMI、甲狀腺功能、BRAF基因突變情況、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、被膜侵犯、腫瘤最大直徑等臨床病理信息。本研究通過醫(yī)療大數(shù)據(jù)平臺(tái)篩選符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的患者,所有涉及患者個(gè)人隱私信息全部被隱藏,僅有相關(guān)數(shù)據(jù)信息,無需簽署患者知情同意書,通過科室及院內(nèi)審核。

2.指標(biāo)評(píng)價(jià)：橋本甲狀腺炎：凡是彌漫性甲狀腺腫大,質(zhì)地較韌,特別是伴峽部錐體葉腫大,不論甲狀腺功能有否改變,均應(yīng)懷疑HT。如甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陽性,診斷即可成立[4]。年齡：根據(jù)8版AJCC癌癥分期手冊(cè)年齡風(fēng)險(xiǎn)分層,以55歲為年齡切點(diǎn)值,將甲狀腺乳頭狀癌患者分為<55歲和≥55歲。體重指數(shù)(body mass index,BMI)：BMI<25kg/m2為正常,25kg/m2≤BMI<30kg/m2為超重,≥30kg/m2為肥胖[5]。TGAb效價(jià)>116IU/ml為TGAb抗體陽性;TPOAb效價(jià)>35IU/ml為TPOAb抗體陽性。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、被膜侵犯、腫瘤最大直徑情況取決于術(shù)后切除病理標(biāo)本所見。

3.篩查方法：采集患者的空腹靜脈血,采用化學(xué)發(fā)光免疫法(德國羅氏公司Cobase601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀)測(cè)定游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)、甲狀腺過氧化酶抗體(thyroid peroxidase autoantibody,TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobulin antibody,TGAb)。BRAFV600E基因檢測(cè)方法采用北京雅康博公司人BRAF基因突變檢測(cè)試劑盒(熒光PCR法),該試劑盒采用實(shí)時(shí)熒光PCR技術(shù),通過特異性探針?biāo)忉尫艧晒?監(jiān)測(cè)PCR反應(yīng)的進(jìn)行,確定BRAF基因突變情況。

結(jié) 果

1.入選患者的一般資料：在386例PTC合并HT患者中,男性55例(14.2%),女性331例(85.8%),患者平均年齡為48±11歲,年齡范圍為18～78歲;中位BMI為24.4(22.2,27.2)kg/m2;中位TSH為2.72(1.5,3.9)μIU/ml;FT3平均值為2.9±0.4pg/ml;FT4平均值為1.2±0.2ng/dl;中位TGAb值為213.8(69.4,458.7)IU/ml;中位TPOAb值為66.4(19.4,212.9)IU/ml;BRAF突變288例(74.7%);65例(16.8%)存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;105例(27.2%)存在中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;既存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移又同時(shí)存在中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移35例(9.1%);存在被膜侵犯的患者146例(37.8%);腫瘤最大直徑為0.7(0.5,1.1)cm;多發(fā)癌灶為156例(40.4%),單發(fā)癌灶為230例(59.6%)。

2.單因素分析比較PTC合并HT多灶組和單灶組之間的特點(diǎn)：本研究中,HT合并多灶性PTC患者156例,占總樣本的40.4%,HT合并單灶性PTC患者230例,占總樣本的59.6%。在一般的臨床特征包括性別、年齡、BMI,以及在實(shí)驗(yàn)室檢查方面(TSH、FT3、FT4、TGAb、TPOAb)比較,PTC合并HT多灶組與單灶組比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。多灶性PTC合并HT組,BRAF突變患者128例(82.1%),無BRAF突變患者28例(17.9%);單灶性PTC合并HT組,BRAF突變患者160例(69.6%),無BRAF突變患者70例(30.4%),兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)。在病理特征結(jié)果比較中,無論是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移還是中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在多灶性PTC合并HT組患者中有72例(46.2%)侵犯被膜,84例(53.8%)未侵犯被膜,在單灶性PTC合并HT組患者中有74例(32.2%)侵犯被膜,156例(67.8%)未侵犯被膜,兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多灶性PTC合并HT組患者腫瘤最大直徑為0.8cm,大于單灶性PTC合并HT組(0.7cm,P=0.018)。詳見表1、圖1。

圖1 單灶性與多灶性PTC合并HT患者臨床特征對(duì)比分析

表1 HT伴多灶性PTC危險(xiǎn)因素的單因素分析

3.多因素Logistic回歸分析影響橋本甲狀腺炎伴甲狀腺乳頭狀癌多灶性的因素：本研究通過多因素Logistic回歸分析影響橋本甲狀腺炎伴甲狀腺乳頭狀癌多灶性的因素,將BRAF基因突變、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤被膜侵犯、腫瘤最大直徑引入Logistic回歸模型行多因素回歸分析,其中BRAF基因突變、甲狀腺癌被膜侵犯對(duì)HT合并PTC多灶性有顯著影響(P<0.05),是HT合并PTC多灶性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤最大直徑對(duì)HT合并PTC多灶性無顯著影響(P>0.05)。BRAF突變的PTC合并HT患者發(fā)生多灶癌的概率是無BRAF突變患者的1.9倍(OR=1.883,95%CI：1.135～3.123,P=0.014)。腫瘤侵犯甲狀腺被膜的PTC合并HT患者發(fā)生多灶癌的概率是無被膜侵犯患者的1.8倍(OR=1.805,95%CI：1.137～2.867,P=0.012,表2)。

表2 HT伴多灶性PTC危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

4.PTC合并HT患者在BRAF基因突變的狀態(tài)下,其多灶性與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤最大直徑的相關(guān)性：在單因素分析中發(fā)現(xiàn)BRAF基因突變、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤被膜侵犯、腫瘤最大直徑均是HT合并PTC多灶性的影響因素,然而在進(jìn)行多變量調(diào)整之后,發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤最大直徑對(duì)HT合并PTC多灶性無顯著影響,可見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤最大直徑對(duì)HT合并PTC多灶性無獨(dú)立作用,在單因素分析觀察到的與腫瘤多灶性相關(guān)可能受其他高危因素如BRAF基因突變、被膜侵犯等因素的影響。進(jìn)一步選取BRAF基因突變PTC合并HT患者,觀察淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤最大直徑對(duì)HT合并PTC多灶性有無顯著影響,所以在納入人群中(HT合并PTC患者)篩選出合并有BRAF基因突變的患者進(jìn)行分析。選取BRAF基因突變PTC合并HT患者288例,其中多灶腫瘤發(fā)生率為44.4%(128例),單灶腫瘤發(fā)生率為55.6%(160例)。研究結(jié)果表明,即使在單因素分析中,觀察到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤最大直徑與腫瘤多灶性的相關(guān)性均不顯著(P>0.05,表3)。

表3 BRAF基因突變陽性PTC合并HT患者多灶癌與單灶癌比較分析[n,M(Q1,Q3)]

討 論

近年來HT伴發(fā)PTC的發(fā)生率升高,并且PTC往往為多灶癌[2]。研究表明,多灶性PTC具有甲狀腺周圍組織浸潤的高風(fēng)險(xiǎn),需要更廣泛的手術(shù)或更密切的隨訪[6]。然而由于目前檢查手段的局限性,以及不同醫(yī)生檢查水平的主觀性,容易遺漏微小癌灶。有研究將PTC合并HT與單純PTC比較顯示,在PTC合并HT組中多灶癌所占的比例較大,HT的存在與多灶性呈正相關(guān)[7]。多灶癌具有更高的侵襲性特征。Zhang等[8]研究顯示,多灶性PTC與單灶性PTC比較,多灶性PTC更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期為晚期、更易復(fù)發(fā)。另外,有研究顯示,多灶性PTC的甲狀腺外侵、血管侵犯以及中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的頻率均高于單灶性PTC[9]。既往關(guān)于HT合并PTC的多灶性指標(biāo)的研究為數(shù)不多,目前尚無明確的術(shù)前指標(biāo)評(píng)估HT合并多灶性PTC發(fā)生的可能性,所以本研究針對(duì)HT合并多灶性PTC和HT合并單灶性PTC進(jìn)行比較,嘗試找出多方面指標(biāo)來預(yù)測(cè)多灶癌的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示,橋本伴多灶性甲狀腺乳頭狀癌和伴單灶性甲狀腺乳頭狀癌在BRAF基因突變、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、被膜侵犯、腫瘤最大直徑方面比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BRAF基因突變、被膜侵犯是橋本合并甲狀腺乳頭狀癌多灶性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

BRAF基因突變是甲狀腺癌中最常見的突變,占甲狀腺腫瘤的29%～83%,其中約90%的BRAF突變是V600E突變[10]。董帥等[11]研究表明,升高的CK-19表達(dá)、BRAF突變和RET/PTC重排的存在是HT中多灶性PTC的指標(biāo),表明需要進(jìn)行雙側(cè)甲狀腺全切除術(shù)。雙側(cè)PTC患者BRAF突變發(fā)生率(63.4%)高于單側(cè)PTC患者(42.3%),BRAF突變與PTC雙側(cè)性顯著相關(guān)[12]。與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致,本研究結(jié)果顯示,相對(duì)于單灶性PTC合并HT組,多灶性PTC合并HT組BRAF突變率更高。BRAF突變陽性是多灶性PTC合并HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

有文獻(xiàn)報(bào)道,BRAF突變與PTC侵襲性特征有關(guān)聯(lián)。這些侵襲性病理特征包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外侵犯、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、PTC亞型、腫瘤直徑等[13]。在本研究中,經(jīng)過BRAF突變、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑校正后,甲狀腺被膜侵犯仍是HT合并多灶癌的危險(xiǎn)因素。甲狀腺被膜侵犯與多灶性的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[3]。本研究單因素分析結(jié)果顯示,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、最大腫瘤直徑是多灶性PTC合并HT的影響因素,然而,經(jīng)過多因素校正后,兩者均非獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在單因素分析觀察到的與腫瘤多灶性相關(guān)可能受其他高危因素如BRAF基因突變、被膜侵犯、高TPOAb濃度的影響[3～14]。進(jìn)一步選取BRAF基因突變的PTC合并HT患者,進(jìn)行單因素分析,結(jié)果顯示雖然多灶癌在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的比例大于單灶癌,但是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤最大直徑與腫瘤多灶性的相關(guān)性均不顯著。或許是HT對(duì)于PTC起到了一定程度的保護(hù)作用,削弱了BRAF突變的侵襲作用,阻礙了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,需要更大樣本量來進(jìn)一步探究[15,16]。

本研究存在一定的局限性,由于本研究納入樣本量較小,仍需進(jìn)一步補(bǔ)充病例數(shù)量并對(duì)PTC合并HT患者進(jìn)行隨訪,觀察術(shù)后復(fù)發(fā)、預(yù)后等情況。

綜上所述,本研究通過比較HT合并單灶性PTC與HT合并多灶性PTC,發(fā)現(xiàn)兩組患者在BRAF基因突變、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、被膜侵犯、腫瘤最大直徑這些方面存在顯著差異。另外,通過多因素Logistic回歸分析得出BRAF基因突變、被膜侵犯是HT合并多灶性PTC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以上結(jié)論提示,如患者臨床表現(xiàn)、術(shù)前檢驗(yàn)、B超及甲狀腺穿刺活檢等診斷PTC合并HT,那么BRAF基因突變或被膜侵犯則提示HT伴發(fā)多灶性PTC的可能性大,對(duì)于以上患者,甲狀腺手術(shù)切除范圍應(yīng)更為廣泛。這為PTC合并HT患者提供了更為個(gè)體化的手術(shù)方案,防止對(duì)于多灶性PTC治療不足或?qū)τ趩卧钚訮TC治療過度的發(fā)生,減少術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。