楊亞茹

新生兒化膿性腦膜炎是一種由細(xì)菌感染引起的感染性疾病,約有15%～18%患兒發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[1]。臨床常采用抗生素治療,但使用單一藥物治療效果不佳。頭孢噻肟鈉屬于廣譜抗生素,可作為治療細(xì)菌性腦膜炎的首選藥物,其與細(xì)菌內(nèi)膜上青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合,可干擾細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成,進(jìn)而發(fā)揮抗菌作用[2]。利奈唑胺屬于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑,可抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成,調(diào)節(jié)炎性因子水平,維持抗炎、促炎因子動(dòng)態(tài)平衡,清除氧自由基,提高抗生素的作用濃度[3-4]。目前利奈唑胺聯(lián)合頭孢噻肟鈉治療對化膿性腦膜炎患兒病情進(jìn)展相關(guān)因子的影響尚未明確,本研究主要探討其聯(lián)合治療的臨床療效,并分析其對神經(jīng)損傷因子、炎性因子及病情進(jìn)展相關(guān)因子的影響,以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月—2022年1月某院收治的化膿性腦膜炎患兒80例為研究對象,采用奇偶數(shù)分組法將其分為對照組和研究組,各40例。對照組男21例,女19例;日齡5～19(11.85±2.16)d;體質(zhì)量2.7～4.2(3.39±0.23)kg;足月兒28例,早產(chǎn)兒12例;剖宮產(chǎn)15例,陰道分娩25例;病情嚴(yán)重程度:普通27例,重癥13例。研究組男23例,女17例;日齡6～18(11.96±1.78)d;體質(zhì)量2.5～4.5(3.45±0.19)kg;足月兒26例,早產(chǎn)兒14例;剖宮產(chǎn)20例,陰道分娩20例;病情嚴(yán)重程度:普通30例,重癥10例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),批準(zhǔn)文號:20190507001,所有患兒家屬知情且簽署知情同意書。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):符合化膿性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],且經(jīng)腦脊液病原學(xué)檢查顯示B族鏈球菌陽性;伴有顱內(nèi)壓升高、腦膜刺激征、精神反常等臨床表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):合并先天性疾病者;合并其他感染性疾病者;伴有遺傳代謝性疾病者;合并缺氧缺血性腦病者;真菌性、病毒性等非細(xì)菌性腦膜炎者。

1.3 方法 2組予以降顱內(nèi)壓、營養(yǎng)神經(jīng)、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、酸堿平衡等常規(guī)治療。對照組給予頭孢噻肟鈉(悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20054896,規(guī)格3.0 g)治療,微量泵靜脈給藥,75 mg/kg,8 小時(shí) /次。研究組給予利奈唑胺(江蘇正大豐海制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20183529,規(guī)格100 mL∶200 mg)+頭孢噻肟鈉治療,頭孢噻肟鈉治療方法同對照組,同時(shí)微量泵靜脈給予利奈唑胺治療,10 mg/kg,日齡<7 d者,12 小時(shí)/次;日齡≥7 d者,8 小時(shí)/次。2組每次給藥時(shí)間≥1 h,連續(xù)治療1周。

1.4 觀察指標(biāo) (1)臨床療效[6]評估。顯效:臨床癥狀消失,腦脊液常規(guī)正常,細(xì)菌培養(yǎng)顯示陰性;有效:臨床癥狀明顯改善,腦脊液常規(guī)好轉(zhuǎn),細(xì)菌培養(yǎng)顯示陰性;無效:不符合上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行蕿轱@效、有效比例之和。(2)腦脊液生化指標(biāo)。于治療后行腰椎穿刺,采集腦脊液1.5 mL,采用PUzS-600A/B全自動(dòng)生化分析儀(北京西明新技術(shù)有限公司)檢測治療后糖濃度、蛋白濃度、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)。(3)治療前后2組血清神經(jīng)損傷因子。分別采集治療前后2組患兒靜脈血5 mL,3 000 r/min離心10 min(離心半徑3 cm)分離血清,-20 ℃保存待測。采用LB960化學(xué)發(fā)光分析儀(美國雅培公司)檢測血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平,采用S-100A12試劑盒(美國Cygnus公司)檢測血清S100鈣結(jié)合蛋白B(S-100B)水平,采用48 T試劑盒(海斯特生物科技有限公司)檢測血清C型利鈉肽(NT-proCNP)水平。(4)治療前后2組炎性因子。采用免疫比濁法檢測血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平,采用ELISA法(上海賽培森生物提供CRP檢測試劑盒,上海酶聯(lián)生物提供TNF-α、sB7-H3檢測試劑盒)檢測血清腫瘤壞死因子(TNF-α)、可溶性B7同源體3(sB7-H3)水平。(5)治療前后2組病情進(jìn)展相關(guān)因子水平。采用ELISA法(福建邁新生物工程有限公司提供檢測試劑盒)檢測血清胰島素生長因子-1(IGF-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、顆粒蛋白前體(PGRN)水平。(6)不良反應(yīng)。比較2組胃腸道反應(yīng)、皮膚過敏發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 對照組顯效18例、有效12例、無效10例;研究組顯效28例、有效10例、無效2例。研究組總有效率(95.00%)高于對照組(75.00%)(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較

2.2 2組腦脊液生化指標(biāo)比較 研究組糖濃度高于對照組,蛋白濃度和WBC低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組腦脊液生化指標(biāo)比較

2.3 2組神經(jīng)損傷因子比較 治療前,2組神經(jīng)損傷因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組血清NSE、S-100B、NT-proCNP水平低于治療前,且研究組低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組神經(jīng)損傷因子比較

2.4 2組炎性因子比較 治療前,2組炎性因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組血清CRP、TNF-α、sB7-H3水平低于治療前,且研究組低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組炎性因子比較

2.5 2組病情進(jìn)展相關(guān)因子比較 治療前,2組血清IGF-1、MMP-9、PGRN水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,研究組血清IGF-1、MMP-9、PGRN水平低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組病情進(jìn)展相關(guān)因子比較

2.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 對照組胃腸道反應(yīng)3例、皮膚過敏1例;研究組胃腸道反應(yīng)4例、皮膚過敏1例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率(12.50% vs 10.00%)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.125,P=0.723)。

3 討論

新生兒免疫力低下,細(xì)菌可通過上呼吸道侵入體內(nèi),在喉鼻部繼續(xù)繁殖,直接進(jìn)入機(jī)體血液循環(huán),侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng),并可透過血腦屏障,促進(jìn)腦膜炎發(fā)生[7]。

頭孢噻肟鈉具有高度殺菌活性,用藥30 min內(nèi)可達(dá)到血藥峰濃度,且藥物維持時(shí)間較長,并可穿透血腦屏障,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成,維持β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性,改善血流動(dòng)力學(xué)[8-9]。但單獨(dú)使用頭孢噻肟鈉治療效果不佳。利奈唑胺可結(jié)合細(xì)菌50S亞基上核糖體RNA,提高血腦屏障滲透率,抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成,進(jìn)而發(fā)揮抗菌作用[10-11]。本研究結(jié)果顯示,研究組總有效率高于對照組。表明聯(lián)合治療可提高臨床療效。利奈唑胺可破壞細(xì)菌生物被膜,擴(kuò)大頭孢噻肟鈉對化膿性腦膜炎病原體的抗菌譜,聯(lián)合用藥可抑制細(xì)胞吞噬作用,促進(jìn)溶酶體酶釋放,進(jìn)而達(dá)到理想抗菌效果?；撔阅X膜炎發(fā)生后血腦屏障通透性增加,加之細(xì)菌內(nèi)毒素作用,致使機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂,誘發(fā)腦脊液電解質(zhì)失衡,降低糖濃度。本研究中,研究組糖濃度高于對照組,蛋白濃度、WBC低于對照組。表明聯(lián)合治療可改善腦脊液生化指標(biāo),促進(jìn)臨床癥狀快速恢復(fù)。

化膿性腦膜炎患兒神經(jīng)損傷程度與NSE、S-100B、NT-proCNP水平有關(guān),其水平升高表明腦組織持續(xù)受損惡化[12]。本研究發(fā)現(xiàn),治療后研究組血清NSE、S-100B、NT-proCNP水平低于對照組。表明聯(lián)合治療可降低神經(jīng)損傷因子水平。分析原因可能為頭孢噻肟鈉可抑制細(xì)菌繁殖,抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染;利奈唑胺可抑制細(xì)菌70S起始復(fù)合物形成,其與頭孢噻肟鈉聯(lián)合作用可減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性損傷,有效保護(hù)腦組織?；撔阅X膜炎患兒炎性因子水平升高,其水平與病情嚴(yán)重程度存在關(guān)聯(lián)性,CRP、TNF-α、sB7-H3屬于炎性介質(zhì),并可引起血腦屏障損傷[13]。本研究結(jié)果顯示,治療后研究組血清CRP、TNF-α、sB7-H3水平低于對照組。表明聯(lián)合治療對炎性反應(yīng)的控制效果更佳,這對保護(hù)化膿性腦膜炎患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷具有重要意義。IGF-1、MMP-9、PGRN水平與化膿性腦膜炎患兒病情進(jìn)展相關(guān),其中IGF-1屬于多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子,可參與神經(jīng)細(xì)胞合成過程,并可破壞血腦屏障;MMP-9可降解細(xì)胞外基質(zhì),且對神經(jīng)元具有毒性作用;PGRN屬于免疫調(diào)節(jié)因子,可參與化膿性腦膜炎炎性反應(yīng)過程[14]。本研究結(jié)果顯示,治療后研究組血清IGF-1、MMP-9、PGRN水平低于對照組,而治療前后對照組病情進(jìn)展相關(guān)因子比較無明顯差異。表明聯(lián)合治療可減緩化膿性腦膜炎病情發(fā)展進(jìn)程。這與利奈唑胺抗氧化、抗炎作用有關(guān),同時(shí)其具有良好親脂性,可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng),減輕腦組織炎性損傷,進(jìn)而促進(jìn)病情恢復(fù)[15]。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較無明顯差異,提示聯(lián)合治療具有一定安全性。

綜上所述,利奈唑胺聯(lián)合頭孢噻肟鈉治療化膿性腦膜炎患兒安全有效,可控制炎性反應(yīng),促進(jìn)病情恢復(fù),減輕神經(jīng)功能損傷。