陳子泮　黃延芹　崔趙麗　苗桂珍　崔云竹

摘要 糖尿病腎病是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響糖尿病患者生命質(zhì)量及壽命。仝小林院士提出“態(tài)靶辨證”學(xué)術(shù)思想治療糖尿病腎病有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，能有效減少蛋白尿，延緩?fù)肝鰰r(shí)間?；谫谛×衷菏俊皯B(tài)靶辨證”學(xué)術(shù)思想，臨床觀察到糖尿病腎病患者進(jìn)入中晚期時(shí)，屬于“虛”態(tài)，多辨為“陰陽(yáng)兩虛證”?，F(xiàn)結(jié)合導(dǎo)師崔云竹教授臨床經(jīng)驗(yàn)，觀察發(fā)現(xiàn)應(yīng)用“金匱腎氣丸”為調(diào)態(tài)方，可以調(diào)“陰陽(yáng)兩虛”證糖尿病腎病之“虛”態(tài)，同時(shí)加黃芪、葛根、水蛭為靶藥精準(zhǔn)打靶，態(tài)靶結(jié)合，效如桴鼓，能有效改善患者癥狀，提高其生命質(zhì)量。

關(guān)鍵詞 態(tài)靶辨證;糖尿病腎病;“虛”態(tài);陰陽(yáng)兩虛;金匱腎氣丸;態(tài)靶結(jié)合; @ 仝小林

Treatment of Diabetic Nephropathy with Jingui Shenqi Pills Based on the “State-target Strategy”

CHEN Zipan1，HUANG Yanqin2，CUI Zhaoli3，MIAO Guizhen3，CUI Yunzhu2

（1 Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China; 2 Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China; 3 Ward Three of Endocrinology，Tongzhou Branch of Dongzhimen Hospital，Beijing university of Chinese Medicine，Beijing 101100，China）

Abstract Diabetic nephropathy（DN） is one of the microvascular complications of diabetes mellitus，which seriously affects the quality of life and life expectancy of diabetic patients.Academician TONG Xiaolin has proposed the academic idea of “state-target strategy” for the treatment of DN，which has its unique advantages and can effectively reduce proteinuria and delay dialysis time.Based on academician TONG Xiaolin′s academic idea of “state-target strategy”，it can be observed clinically that when patients with DN enter the middle and late stage，they belong to the “deficient” state，mostly identified as “the syndrome of yin-yang deficiency”.The author combined the clinical experience of the supervisor and Professor CUI Yunzhu，and found that the application of Jingui Shenqi Pills as the modulating formula to regulate the “deficient” state of DP with “the syndrome of yin-yang deficiency”，while adding Astragali Radix，Puerariae Lobatae Radix，and Hirudo as target drugs to precisely hit the target.The combination of state and target can effectively improve patients′ symptoms and their quality of life.

Keywords State-target strategy; Diabetic nephropathy; “Deficient” state; Yin-yang deficiency; Jingui Shenqi Pills; Combination of state and target; TONG Xiaolin

中圖分類號(hào)：R289.4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.02.023

21世紀(jì)，糖尿病已成為世界上增長(zhǎng)速度最快的衛(wèi)生事件之一［1］。糖尿病腎?。―iabetic Nephropathy，DN）是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，是由于腎臟內(nèi)的微血管病變導(dǎo)致的慢性腎病。有研究表明DN會(huì)顯著增加糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［2］、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)［3］，是終末期腎病的主要原因［4］。據(jù)報(bào)道我國(guó)2型糖尿病患者的DN患病率已為21.8%［5］。目前西醫(yī)治療以管理能量攝入，改善生活方式，控制血糖、血壓、血脂水平以及防治并發(fā)癥等為主，最終結(jié)局是透析和移植，治療效果往往并不理想［6］。中醫(yī)治療DN理論眾多，近年來(lái)仝小林院士創(chuàng)新性提出“態(tài)靶辨證”思想指導(dǎo)治療DN，療效確切。我們學(xué)習(xí)“態(tài)靶辨證”學(xué)術(shù)思想，并結(jié)合導(dǎo)師崔云竹教授多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，提出當(dāng)DN中晚期，患者辨為“陰陽(yáng)兩虛”時(shí)，選用“金匱腎氣丸”作為“調(diào)態(tài)方”，加用黃芪、葛根、水蛭精準(zhǔn)打靶，可態(tài)靶同調(diào)，療效顯著。

1 糖尿病腎病的病因病機(jī)

DN因糖尿病微血管病變引起，是糖尿病的主要死亡原因之一。其病理學(xué)特征是腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)擴(kuò)張、結(jié)節(jié)性腎小球硬化和小動(dòng)脈透明變性［7］。發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，現(xiàn)一般認(rèn)為其機(jī)制包括糖脂代謝紊亂、應(yīng)激、炎癥機(jī)制、自噬機(jī)制、腎血流動(dòng)力學(xué)改變及遺傳等多因素［8］。

DN在中醫(yī)學(xué)中隸屬“消腎”“下消”“水腫”“尿濁”等范疇，現(xiàn)代醫(yī)家規(guī)范稱之為消渴腎病。據(jù)《扁鵲心書·消渴》中載“下消者……后人又謂之腎消”;《圣濟(jì)總錄》載：“消腎者。由少服石藥，房事過(guò)度……小便利多，腿脛消，骨節(jié)酸疼，故名消腎”;“消腎，小便白濁如凝脂，形體羸弱。”［9］較為詳細(xì)地介紹了消渴腎病的概念、癥狀及病因病機(jī)。

當(dāng)代醫(yī)家普遍認(rèn)為消渴腎病是先天、飲食、情志、房勞、消渴日久或失治誤治等多種因素共同作用，最終致正氣虛損、邪實(shí)壅結(jié)，虛實(shí)夾雜為病?；颊叱３Ｒ詺?、血、陰、陽(yáng)、臟腑虧虛為本，瘀、痰、濕、濁毒等邪實(shí)為標(biāo)［10］。病位以肝、脾、腎為主，病程較長(zhǎng)，常伴數(shù)種兼證、變證［11］。

仝小林院士認(rèn)為，消渴腎病主要表現(xiàn)為腎氣虧損，腎絡(luò)瘀滯?？傮w表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜之態(tài)，雖然本虛有氣血陰陽(yáng)之別，標(biāo)實(shí)有痰濁、水飲、瘀血、濁毒之異，但可歸納其核心病機(jī)為氣虛血瘀，濁毒內(nèi)蘊(yùn)［12］。

2 態(tài)靶辨證

仝小林院士最先提出“態(tài)靶辨證”的概念，并將其喻為傳統(tǒng)中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)邂逅并孕育出的深度融合的醫(yī)學(xué)產(chǎn)物。中醫(yī)擅長(zhǎng)宏觀的性質(zhì)、方向，西醫(yī)善于微觀的結(jié)構(gòu)、指標(biāo)，仝院士前瞻未來(lái)中醫(yī)發(fā)展之路，認(rèn)為當(dāng)代中醫(yī)為謀求長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展，應(yīng)勢(shì)必將二者優(yōu)勢(shì)結(jié)合，據(jù)此建立一種新的中醫(yī)理論體系，即“態(tài)靶辨證”。

“態(tài)”，指的是對(duì)疾病完整過(guò)程中某一階段的劃分，是高度總結(jié)歸納現(xiàn)代疾病共性發(fā)展規(guī)律的基本病機(jī)，反映了疾病的動(dòng)態(tài)、狀態(tài)、態(tài)勢(shì)。中醫(yī)診病時(shí)要做到觀態(tài)、辨態(tài)和調(diào)態(tài)，即首先要觀察患者，其次分辨出患者所患疾病是在何態(tài)（如熱態(tài)、寒態(tài)、濕態(tài)、燥態(tài)、虛態(tài)、實(shí)態(tài)等），最終就可以通過(guò)“調(diào)態(tài)”使其機(jī)體的自調(diào)節(jié)、自平衡能力得以發(fā)揮最大功效。根據(jù)長(zhǎng)期臨床觀察認(rèn)為中晚期DN患者呈現(xiàn)“虛”態(tài)。

“靶”，指向3個(gè)層面，分別是疾病層面、癥狀層面以及臨床指標(biāo)層面［13］。對(duì)某種疾病具有特殊療效的處方或藥物，稱為“靶方”;針對(duì)疾病特異性癥狀所選藥稱為“癥靶藥”;針對(duì)疾病特異性客觀指標(biāo)所選藥則稱為“標(biāo)靶藥”［14］。DN的癥靶為乏力、動(dòng)則氣喘、畏寒肢冷、浮腫、尿少、小便渾濁、夜尿頻數(shù)等，而標(biāo)靶則為尿蛋白、血肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率等腎功能指標(biāo)以及血糖、血脂、血壓等指標(biāo)。

要特別說(shuō)明的是，無(wú)論是癥靶藥抑或標(biāo)靶藥都不能機(jī)械堆砌，而需要回歸臨床，根據(jù)中藥的性味歸經(jīng)以及方劑君臣佐使的配伍，將之與靶方完美融合［15］。“打靶”之法的提出依托于近年來(lái)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)的高速發(fā)展，臨床上我們常常能觀察到一種現(xiàn)象，即很多疾病起始隱匿，患者初期沒(méi)有明顯癥狀和體征，體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)指標(biāo)異常而被診斷為某種疾病。雖然中醫(yī)有與之相對(duì)的病名，但是面對(duì)毫無(wú)癥狀的病患，醫(yī)師往往會(huì)面臨無(wú)態(tài)可觀的尷尬處境。例如糖尿病，有些患者剛診斷時(shí)血糖值就已經(jīng)很高，甚至出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒，但患者自身沒(méi)有明顯癥狀。這時(shí)調(diào)態(tài)之法便顯得無(wú)力，打靶之法由此創(chuàng)立。

3 “態(tài)靶辨證”在糖尿病腎病治療中的運(yùn)用

根據(jù)消渴腎病虛實(shí)夾雜的特征，其治療應(yīng)以虛實(shí)兼顧，標(biāo)本同治為基本原則，益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)腎填精，活血通絡(luò)為治療大法［16］。而當(dāng)其病情進(jìn)展至陰陽(yáng)兩虛時(shí)，應(yīng)以滋陰助陽(yáng)為主，兼以收斂固澀、通腑泄?jié)?、活血化瘀等法?/p>

3.1 金匱腎氣調(diào)態(tài)方，滋陰補(bǔ)陽(yáng)調(diào)虛態(tài) 消渴腎病后期，氣陰兩虛愈重，逐漸陰損及陽(yáng)，終致陰陽(yáng)兩虛。仝院士在臨床心悟中寫道：陰陽(yáng)失調(diào)方：金匱腎氣輩［17］。在學(xué)習(xí)仝院士以及導(dǎo)師臨證經(jīng)驗(yàn)后，臨床選用“金匱腎氣丸”作為調(diào)態(tài)方陰陽(yáng)并補(bǔ)，調(diào)節(jié)陰陽(yáng)兩虛型消渴腎病之“虛”態(tài)，效果顯著，可有效改善患者的生命質(zhì)量。金匱腎氣丸出自《金匱要略》，主治虛勞腰痛、痰飲、腳氣、轉(zhuǎn)胞、小便不利等癥，其中多處條文提到“男子消渴，小便反多，以飲一斗，小便一斗，腎氣丸主之”“虛勞腰痛，少腹拘急，小便不利者，八味腎氣丸主之”。方中熟地黃滋補(bǔ)腎陰，益精填髓為君藥。《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其“主傷中，填骨髓”，為填補(bǔ)腎精第一要藥。臣以山藥平補(bǔ)脾肺腎，并制約熟地黃滋膩礙胃;山萸肉補(bǔ)益肝腎，二藥與熟地黃相配，謂之三補(bǔ)。附子、肉桂二者溫腎助陽(yáng)，生發(fā)少火，鼓舞腎氣，可緩解患者畏寒之癥，附子還能溫化熟地黃滋膩，熟地黃又反制附子燥烈之性［18］?？虑僦^之：“此腎氣丸納桂、附于滋陰劑中十倍之一，意不在補(bǔ)火，而在微微生火，即生腎氣也。故不曰溫腎，而名腎氣”。佐以澤瀉、牡丹皮降相火而制虛陽(yáng)浮動(dòng)，茯苓、澤瀉通調(diào)水道，可利水消腫。三者配伍，謂之三泄，正與三補(bǔ)相對(duì)。李時(shí)珍云：“古人用補(bǔ)藥必兼瀉邪，邪去則補(bǔ)藥得力，一辟一闔，此乃玄妙?！贝朔椒蔷a(bǔ)元陽(yáng)，乃是從陰中求陽(yáng)，微微生火，鼓舞腎氣，恰合消渴腎病進(jìn)程。因?yàn)橄誓I病中晚期雖有陽(yáng)虛之證，但若峻補(bǔ)陽(yáng)氣，易加重體內(nèi)燥熱，反致氣陰兩虛愈重，而陰損及陽(yáng)，陽(yáng)氣更虛。

隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，越來(lái)越多研究表明金匱腎氣丸不僅可以調(diào)整陰陽(yáng)兩虛型消渴腎病之“虛”態(tài)以及乏力、動(dòng)則氣喘、畏寒肢冷、浮腫、尿少、小便渾濁、夜尿頻數(shù)等癥靶，還可控制相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，即打標(biāo)靶?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，金匱腎氣丸核心活性成分為槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、豆甾醇，可作用于細(xì)胞腫瘤抗原p53、高親和力神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體、雌激素受體等糖尿病直接相關(guān)靶點(diǎn)，通過(guò)干預(yù)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)通路、瘦素信號(hào)通路、雄激素受體信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路、Wnt信號(hào)通路、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2信號(hào)通路及炎癥相關(guān)通路等，調(diào)控葡萄糖穩(wěn)態(tài)、改善胰島素抵抗、抗低度炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、腎纖維化等［19］。其中，DN可能就是受轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β激活的Notch信號(hào)通路所誘發(fā)［20］。臨床上畢紅和張小建［21］觀察到金匱腎氣丸可使DN患者的收縮壓水平、舒張壓水平和腎功能指標(biāo)（血尿素氮、尿蛋白排泄率、血肌酐、24 h尿蛋白水平）得到明顯改善。此外，現(xiàn)代藥理學(xué)還發(fā)現(xiàn)腎氣丸中的每種藥物均可通過(guò)某類機(jī)制降糖，其中肉桂、山茱萸、澤瀉、茯苓的有效成分還對(duì)腎臟有保護(hù)作用。古時(shí)的中醫(yī)雖不知指標(biāo)，但根據(jù)態(tài)選出的靶方往往能夠同時(shí)打指標(biāo)靶，極大證實(shí)了態(tài)靶辨證這一學(xué)術(shù)思想是未來(lái)中醫(yī)發(fā)展的必由之路。

3.2 靶藥黃芪以補(bǔ)虛，葛根、水蛭通腎絡(luò) 當(dāng)消渴腎病進(jìn)展至陰陽(yáng)兩虛時(shí)，陽(yáng)虛則常見畏寒肢冷、乏力、動(dòng)則氣喘、夜尿頻數(shù);此時(shí)腎絡(luò)受損，腎氣不固，則精微下泄，《醫(yī)宗金鑒·消渴總括》云：“下消屬腎，飲水多而小便渾濁?！贝颂幍男”銣啙峒淳⑾滦梗F(xiàn)代指標(biāo)呈現(xiàn)為大量蛋白尿;日久腎失氣化，出現(xiàn)腎絡(luò)瘀阻，濁毒內(nèi)停則會(huì)見尿少、水腫，濁毒犯胃還可見嘔吐。常加以黃芪、葛根、水蛭為靶藥，補(bǔ)虛且通腎絡(luò)，并根據(jù)患者癥狀，隨癥治之。

黃芪味甘，性微溫，入脾、肺經(jīng)，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、益衛(wèi)固表、利水消腫、生津養(yǎng)血、行滯通痹、托毒排膿、斂瘡生肌之功?！侗静菪戮帯吩疲骸胺螯S芪乃補(bǔ)氣之圣藥?！逼溲a(bǔ)氣之功可極大緩解患者乏力之癥，與茯苓、澤瀉同用可利水濕、消浮腫，其益氣固澀之效可降低蛋白尿。仝小林院士認(rèn)為，糖尿病至腎病階段，病情已然較重，非重劑不治，故黃芪的用量范圍多為30～90 g［22］。臨床在治療DN晚期時(shí)，用量可達(dá)120 g，療效較佳，極大地延緩了病情進(jìn)展。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)黃芪主要成分為槲皮素、山柰酚和異鼠李素［23］，主要作用與AGE-RAGE、MAPK、PI3K-AKT等信號(hào)通路有關(guān)［24］。其可通過(guò)改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，保護(hù)胰島B細(xì)胞降低血糖［25］，并能明顯改善糖尿病腎病大鼠的腎功能，通過(guò)保護(hù)腎小球?yàn)V過(guò)屏障，同時(shí)增強(qiáng)腎足細(xì)胞的自噬活性，減少蛋白尿［24］。還有研究證實(shí)黃芪通過(guò)抑制腎小球細(xì)胞凋亡、緩解腎小管細(xì)胞損傷保護(hù)腎臟［26］。

葛根味甘、辛，性涼，入脾、胃、肺經(jīng)，有解肌退熱，生津止渴，透疹，升陽(yáng)止瀉，通經(jīng)活絡(luò)，解酒毒的功效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》云：“葛根，一名雞齊根。味甘，平，無(wú)毒。治消渴，身大熱，嘔吐，諸痹，起陰氣，解諸毒?！逼淠苌⒅星尻?yáng)，運(yùn)輸津液以灌溉五臟，故消渴當(dāng)首選，并且陰陽(yáng)兩虛型消渴腎病，腎絡(luò)瘀阻，用葛根可活血舒利經(jīng)脈。

臨床觀察發(fā)現(xiàn)葛根素能改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗，促進(jìn)機(jī)體對(duì)胰島素敏感性，可延緩糖尿病關(guān)于眼、腎等微血管并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展［27］。相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明，葛根素可能是通過(guò)抑制糖尿病大鼠腎臟細(xì)胞間黏附分子-1和腫瘤壞死因子-α的表達(dá)，降低了DN模型大鼠的空腹血糖、血肌酐、血尿素氮和尿白蛋白排泄率等指標(biāo)，顯著改善了糖尿病大鼠早期腎損傷［28］。孫堯等［29］研究發(fā)現(xiàn)葛根素可改善腎小球?yàn)V過(guò)率及白蛋白排泄率，降低血肌酐、血尿素氮、尿蛋白水平，通過(guò)改善腎小球高壓力和高濾過(guò)狀態(tài)，保護(hù)腎臟。

水蛭味咸、苦，性平，有小毒，歸肝經(jīng)，功擅破血痛經(jīng)，逐瘀消癥?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》謂：“水蛭味咸苦平，主逐惡血、瘀血，月閉，破血瘕積聚，無(wú)子;利水道?！睆堝a純?cè)疲骸拔┧挝断虒Ｈ胙郑跉夥纸z毫無(wú)損……瘀血默消于無(wú)形，真良藥也?！逼溽槍?duì)腎絡(luò)瘀滯和損傷而設(shè)，用量常為3～6 g，可謂治療糖尿病腎病全程通絡(luò)之要藥。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)水蛭中有效成分通過(guò)抑制糖尿病腎病大鼠氧化應(yīng)激及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生與腎組織JAK2/STAT1/STAT3信號(hào)通路活化，以緩解腎臟損傷，并降低尿微量白蛋白等腎功指標(biāo)［30］。還有研究證實(shí)水蛭能顯著降低家兔血清中膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平，合理的血脂控制有助于減少腎臟不良事件的發(fā)生［31］。

除外上述3味靶藥，在臨床治療陰陽(yáng)兩虛型消渴腎病時(shí)還會(huì)配伍如金櫻子、大黃、丹參、覆盆子、黃連等多味中藥同時(shí)打靶，隨著現(xiàn)代中藥藥理學(xué)研究的不斷深入，今后將會(huì)有更多中藥的打靶之功被挖掘出來(lái)。

4 小結(jié)

仝小林院士創(chuàng)新地提出“態(tài)靶辨證”學(xué)術(shù)思想，首先觀態(tài)、辨態(tài)并選出靶方調(diào)態(tài)，再根據(jù)癥靶、標(biāo)靶選出相應(yīng)靶藥配伍靶方，態(tài)靶結(jié)合，療效顯著。學(xué)習(xí)仝院士的辨證思想，在治療“陰陽(yáng)兩虛型”糖尿病腎病時(shí)運(yùn)用金匱腎氣丸加黃芪、葛根、水蛭等，既能調(diào)其虛態(tài)，又精準(zhǔn)命中常見“癥靶”及“標(biāo)靶”，同時(shí)注重因果之態(tài)。態(tài)靶因果結(jié)合，無(wú)疑使診治疾病的過(guò)程更加規(guī)范，為中醫(yī)未來(lái)發(fā)展指明了道路。

利益沖突聲明：無(wú)。

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（2021-12-05收稿 本文編輯：張雄杰）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81974562，81603613）作者簡(jiǎn)介：陳子泮（1995.07—），男，碩士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)藥治療內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的研究，E-mail：1217474913@qq.com通信作者：崔云竹（1968.06—），女，博士，主任醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)藥治療內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的研究，E-mail：cuiyunzhu@163.com