嚴(yán)宛鴻 薛建軍 賈瑜 王世太

1甘肅省中醫(yī)院麻醉科，蘭州 730050；2蘭州大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000

偏頭痛是一種慢性神經(jīng)血管性疾病，也是臨床最常見的原發(fā)性頭痛類型，好發(fā)于中青年［1］。世界衛(wèi)生組織（WHO）調(diào)查顯示，偏頭痛是最易致殘的慢性病，不僅會(huì)導(dǎo)致患者學(xué)習(xí)和工作效率、生活質(zhì)量下降，同時(shí)，其也是卒中的危險(xiǎn)因素，且與情感障礙等多種疾患相關(guān)，給家庭和社會(huì)造成了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2-5］。因此，偏頭痛已成為一個(gè)亟待解決的公共衛(wèi)生問題。目前，臨床多采用藥物對(duì)偏頭痛進(jìn)行治療，雖能控制其癥狀發(fā)作，但隨著近年來偏頭痛藥物治療依賴性的增加，給臨床治療帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)［6］。星狀神經(jīng)節(jié)阻滯治療血管痙攣有較強(qiáng)的針對(duì)性，被認(rèn)為是有效提高治療偏頭痛治療效果的方法［7］。最新研究顯示，星狀神經(jīng)節(jié)阻滯治療可有效改善偏頭痛癥狀，且不良反應(yīng)較少，但均為一些小樣本研究，其確切的療效和安全性尚不清楚［8-10］。因此，本研究采用meta 分析方法，系統(tǒng)全面收集星狀神經(jīng)節(jié)阻滯治療偏頭痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)其療效及安全性進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，以期為臨床采用星狀神經(jīng)節(jié)阻滯治療偏頭痛提供參考依據(jù)。

資料與方法

1.一般資料

1.1.研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2.研究對(duì)象 年齡≥18 歲的偏頭痛患者。研究對(duì)象應(yīng)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)編寫的《中國(guó)偏頭痛診斷治療指南》［12］和國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)（HIS）制定的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］。

1.3.干預(yù)措施 試驗(yàn)組給予星狀神經(jīng)節(jié)阻滯或在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用星狀神經(jīng)節(jié)阻滯，對(duì)照組采用其他療法。

1.4.結(jié)局指標(biāo) （1）主要結(jié)局指標(biāo)：治療有效率和頭痛持續(xù)時(shí)間。（2）次要結(jié)局指標(biāo)：頭痛程度和星狀神經(jīng)節(jié)阻滯相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。（3）判斷標(biāo)準(zhǔn)：《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》［13］。

1.5.排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他類型頭痛；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)（只納入最新發(fā)表文獻(xiàn)）。

2.檢索策略

本研究采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式，檢索以下數(shù)據(jù)庫：PubMed、Cochrane Library、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data），檢索時(shí)限為建庫至2022 年9 月。PubMed 檢索式：#1 "Migraine Disorders"［Mesh］；#2"migraine"［Title/Abstract］ OR "hemicrania"［Title/Abstract］OR "megrim"［Title/Abstract］；#3#1 OR #2；#4 "stellate ganglion block"［Title/Abstract］ OR "stellate ganglionic block"［Title/Abstract］）； OR "stellate ganglion blockade"［Title/Abstract］OR"satellite ganglion block"［Title/Abstract］； OR"SGB"［Title/Abstract］；#5 （randomized controlled trial ［pt］OR controlled clinical trial ［pt］ OR randomized ［tiab］ OR placebo ［tiab］ OR clinical trials as topic ［mesh：noexp］ OR randomly ［tiab］ OR trial ［ti］）；NOT （animals ［mh］NOT humans［ mh］）；#6 #3 AND #4 AND #5。

3.文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2 名評(píng)價(jià)者進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取。首先，對(duì)初檢文獻(xiàn)進(jìn)行去重，通過閱讀題目與摘要進(jìn)行初篩后，對(duì)潛在符合要求的文獻(xiàn)閱讀全文后進(jìn)行復(fù)篩，確定最終納入文獻(xiàn)。提取內(nèi)容：（1）納入研究的第一作者、題目、發(fā)表時(shí)間等基本信息；（2）納入研究的樣本量、性別、年齡、病程等基本特征；（3）干預(yù)措施相關(guān)信息；（4）結(jié)局指標(biāo)：總有效率、頭痛持續(xù)時(shí)間、頭痛程度以及不良反應(yīng)等；（5）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的內(nèi)容。

4.納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

由2 名研究人員對(duì)納入的研究使用Cochrane 手冊(cè)5.1.0推薦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估［14］。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行meta分析。二分類變量和連續(xù)性變量分別用風(fēng)險(xiǎn)比（RR）和均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)，并提供其95%置信區(qū)間（CI）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。采用“逐一排除法”進(jìn)行敏感性分析判斷結(jié)果是否穩(wěn)健。meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

結(jié)果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 310 篇，其中PubMed（8 篇）、Cochrane Library（4篇）、Embase（52篇）、CBM（288篇）、CNKI（325 篇）、WanFang Data（381 篇）、VIP（252 篇）。經(jīng)初篩和復(fù)篩后，最終納入26 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［15-40］，其中，星狀神經(jīng)節(jié)阻滯聯(lián)合基礎(chǔ)治療對(duì)比基礎(chǔ)治療的研究12 篇［15-26］，星狀神經(jīng)節(jié)阻滯對(duì)比陽性藥物的研究14篇［27-40］。文獻(xiàn)篩選詳細(xì)流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.納入研究的基本特征

本研究納入26 項(xiàng)研究共2 074 例患者，試驗(yàn)組1 039 例，對(duì)照組1 035 例。26 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究均為國(guó)內(nèi)研究，發(fā)表最早的是2002年［40］。納入研究的基本特征見表1。

表1 26篇星狀神經(jīng)節(jié)阻滯治療偏頭痛納入研究的研究特征

3.納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

在納入的26 項(xiàng)研究中，6 項(xiàng)研究［15，19，27，29，31，37］報(bào)告了合理的隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，僅2 項(xiàng)研究［18，27］報(bào)告了雙盲，所有納入研究均無退出和失訪病例，見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果

4.分析結(jié)果

4.1.總有效率 25 篇研究［15-34，36-40］報(bào)告了星狀神經(jīng)節(jié)阻滯治療偏頭痛的療效。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.21，95%CI（1.15，1.29），P<0.001］。不同干預(yù)措施的亞組分析結(jié)果顯示：星狀神經(jīng)節(jié)阻滯單獨(dú)使用或聯(lián)合基礎(chǔ)藥物治療偏頭痛療效均優(yōu)于藥物，見圖3。通過逐一排除法進(jìn)行敏感性分析結(jié)果顯示，排除任意一篇研究后結(jié)果與未排除前比較無明顯變化，說明結(jié)果穩(wěn)健可靠。

圖3 兩組偏頭痛患者治療有效率的森林圖

4.2.頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間 4 項(xiàng)研究［25-26，28，35］報(bào)道了星狀神經(jīng)節(jié)阻滯治療偏頭痛頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間，見圖4。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-2.80，95%CI（-4.32，-1.28），P=0.000 3］。通過逐一排除法進(jìn)行敏感性分析，提示結(jié)果穩(wěn)健。

圖4 兩組偏頭痛患者頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間的森林圖

4.3.頭痛程度 8 項(xiàng)研究［16，19，21，25，28，30，35，40］報(bào)告了治療后頭痛程度評(píng)分，見圖5。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組頭痛程度評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.02，95%CI（-1.35，-0.68），P<0.01］。通過逐一排除法進(jìn)行敏感性分析，提示結(jié)果穩(wěn)健。

圖5 兩組偏頭痛患者頭痛視覺模擬量表評(píng)分的森林圖

4.4.不良反應(yīng) 10 項(xiàng)研究［15，17-18，21-22，25，28-29，31，35］報(bào)告了星狀神經(jīng)節(jié)阻滯相關(guān)不良反應(yīng)。主要包括頭暈、皮疹、惡心嘔吐、疲乏無力、頸部疼痛、聲音嘶啞、臂叢神經(jīng)阻滯等神經(jīng)阻滯相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，星狀神經(jīng)節(jié)阻滯用于治療偏頭痛時(shí)不良反應(yīng)無明顯差異［RR=0.98，95%CI（0.46，2.09），P=0.95］，見圖6。通過逐一排除法進(jìn)行敏感性分析，提示結(jié)果穩(wěn)健。

圖6 兩組偏頭痛患者治療后發(fā)生不良反應(yīng)的森林圖

討論

2016年全球疾病負(fù)擔(dān)研究已將偏頭痛確定為第六大最普遍的疾病，并且是全世界致殘的主要原因［41］。偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為將神經(jīng)、血管及神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合在一起的三叉神經(jīng)血管學(xué)說能夠較合理解釋偏頭痛的臨床表現(xiàn)，為神經(jīng)阻滯治療偏頭痛機(jī)制提供了一定的理論基礎(chǔ)［42］。本研究結(jié)果顯示，星狀神經(jīng)節(jié)阻滯治療偏頭痛臨床療效優(yōu)于藥物治療。與藥物治療相比，經(jīng)星狀神經(jīng)節(jié)阻滯治療的偏頭痛患者頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間明顯縮短，頭痛視覺模擬量表評(píng)分顯著降低，且不增加其相關(guān)不良反應(yīng)。可能的原因是星狀神經(jīng)節(jié)阻滯通過阻斷脊髓反射通路降低交感神經(jīng)興奮性，從而改善局部組織缺血缺氧和代謝異常［43］。

由于星狀神經(jīng)節(jié)周圍存在眾多的重要結(jié)構(gòu)，因而在進(jìn)行星狀神經(jīng)節(jié)阻滯時(shí)，存在較大的風(fēng)險(xiǎn)。納入研究對(duì)星狀神經(jīng)節(jié)阻滯的不良反應(yīng)報(bào)告主要表現(xiàn)為咽喉部疼痛、頭暈、惡心困倦、上肢麻木和喉返神經(jīng)阻滯癥狀等，且與其他療法相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但需注意的是，本次納入研究中，僅10 項(xiàng)研究（38.5%）關(guān)注了星狀神經(jīng)節(jié)阻滯療法可能相關(guān)的不良反應(yīng)。近年來，隨著超聲技術(shù)的迅速發(fā)展，超聲引導(dǎo)下星狀神經(jīng)節(jié)阻滯，可以減少局部麻醉藥的用量和降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。因此，超聲引導(dǎo)下星狀神經(jīng)節(jié)阻滯將會(huì)成為治療偏頭痛的研究熱點(diǎn)。

本研究也存在一些局限性。（1）納入的26 項(xiàng)研究中，僅6 項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法或電腦隨機(jī)系統(tǒng)等正確方法對(duì)納入患者進(jìn)行隨機(jī)分組，僅有2 篇研究對(duì)研究人員是否實(shí)施了盲法，而沒有研究報(bào)告分配隱藏，故可能存在一定的偏倚。（2）2007年中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心正式開始臨床試驗(yàn)的注冊(cè)，但我們納入的所有臨床試驗(yàn)均未報(bào)告臨床試驗(yàn)注冊(cè)情況，我們通過對(duì)WHO 臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)、中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)等注冊(cè)平臺(tái)的全面檢索，未檢索到納入研究的相關(guān)信息，故不排除其存在選擇性報(bào)告的可能性。（3）研究設(shè)計(jì)、具體對(duì)照措施、療程、結(jié)局評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等方面的差異較大，盡管我們對(duì)不同干預(yù)措施進(jìn)行了亞組分析，但并未降低各研究間的異質(zhì)性。此外，所有研究均未提及樣本量的計(jì)算依據(jù)及是否存在可能的經(jīng)濟(jì)利益沖突?？偠灾?，本研究納入文獻(xiàn)證據(jù)強(qiáng)度總體不高，后續(xù)還需繼續(xù)開展相關(guān)高質(zhì)量大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，并遵循科學(xué)的研究設(shè)計(jì)方法，降低可能產(chǎn)生的偏倚風(fēng)險(xiǎn)對(duì)結(jié)果的影響，保證其結(jié)果的科學(xué)性和可靠性。

綜上所述，星狀神經(jīng)節(jié)阻滯治療偏頭痛的療效優(yōu)于藥物治療且不增加神經(jīng)阻滯相關(guān)不良反應(yīng)。但受限于納入研究方法學(xué)的局限性，導(dǎo)致部分結(jié)果尚存在較多的影響因素。今后的研究需要更加注重提高試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施和報(bào)告，優(yōu)化和規(guī)范結(jié)果測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)化，加大對(duì)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。此外，鼓勵(lì)國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)注冊(cè)，促進(jìn)其研究全過程的透明化，使其結(jié)果可以得到國(guó)際社會(huì)的認(rèn)可。

作者貢獻(xiàn)聲明嚴(yán)宛鴻：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析；薛建軍：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，獲取研究經(jīng)費(fèi)，指導(dǎo)；賈瑜：實(shí)施研究，分析/解釋數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱；王世太：實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析