劉莎莎,劉葳蕤,劉婉婷,黃 楊,張小玲,張東升,楊艷蓉*

(1陜西省人民醫(yī)院MRI室,西安 710068;2西安醫(yī)學(xué)院研究生工作部;*通訊作者,E-mail:370374569@qq.com)

認(rèn)知功能損傷是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的常見并發(fā)癥[1,2],可引起患者記憶、注意力、視覺空間和執(zhí)行功能等多個認(rèn)知單元功能異常[3,4],嚴(yán)重影響患者的自我管理能力和生活質(zhì)量[5]。識別T2DM認(rèn)知功能改變的潛在影像學(xué)特征并及時進(jìn)行針對性干預(yù),可能延緩或避免T2DM患者認(rèn)知功能的減退[6]。先前多項研究表明,T2DM患者存在廣泛的白質(zhì)損傷、灰質(zhì)體積下降、神經(jīng)元活動異常及功能網(wǎng)絡(luò)紊亂,并與多種認(rèn)知功能損傷密切相關(guān)[7-13]。然而,T2DM相關(guān)認(rèn)知功能損傷的神經(jīng)病理機(jī)制仍不清楚。功能連接異常及中樞節(jié)點功能改變是認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)基礎(chǔ)之一[14]?；陟o息態(tài)功能磁共振成像(resting state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)的功能連接密度(functional connectivity density,FCD)能夠在體素水平評估不同腦區(qū)的長程和短程功能連接,描繪功能樞紐的連接模式[15],在探討全腦功能連接模式方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。因此,本研究擬采用基于rs-fMRI的FCD算法,探討T2DM患者大腦功能連接的改變特點,進(jìn)一步揭示T2DM患者腦功能改變模式及其與認(rèn)知功能損傷的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究納入陜西省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科T2DM住院患者65例及與之人口學(xué)資料相匹配的43例健康被試者(healthy controls,HC),T2DM患者納入須符合2014年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。HC組需滿足無糖尿病家族史或血糖升高史,空腹血糖小于5.5 mmol/L。兩組被試者均滿足年齡在40～70歲,右利手;受教育年限至少為6年。兩組被試者的排除標(biāo)準(zhǔn):年齡相關(guān)腦白質(zhì)改變(age related white matter change,ARWMC)量表評分大于2分;存在MRI檢查禁忌或無法配合MRI檢查者;有神經(jīng)及精神病史者;有腦部器質(zhì)性病變或神經(jīng)系統(tǒng)外傷手術(shù)史者;合并內(nèi)分泌疾病、系統(tǒng)性疾病及內(nèi)分泌相關(guān)腫瘤者;酒精依賴及其他精神藥物濫用者。本研究獲陜西省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號:2021-58),所有被試者在檢查前均被詳細(xì)告知實驗內(nèi)容、流程及注意事項并簽署知情同意書。

1.2 臨床資料

一般人口學(xué)資料采集包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血壓及血脂等。通過身高和體質(zhì)量計算身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)。血壓取同日3次測量值的平均值。被試者保持空腹?fàn)顟B(tài)8～10 h,采集肘靜脈血進(jìn)行相關(guān)生化指標(biāo)測定,包括空腹血糖、糖化血紅蛋白和血脂。

1.3 神經(jīng)心理學(xué)測試

被試者均在接受MRI掃描前1 h,完成簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(montreal cognitive assessment, MoCA)、連線測試A(trail-making test part A,TMT-A)及畫鐘測驗(clock drawing test,CDT)。MMSE是排除癡呆癥的首選量表,MoCA是篩查輕度認(rèn)知功能障礙的評估量表,二者均用來評估一般認(rèn)知功能;TMT-A用來評估信息處理速度和注意力;CDT用來評估執(zhí)行功能和視覺空間功能。神經(jīng)心理學(xué)測試由具有3年以上工作經(jīng)驗的臨床心理科醫(yī)師完成。

1.4 數(shù)據(jù)采集及分析

本研究采用Philips 3.0 T Ingenia磁共振,使用16通道頭線圈。掃描前囑被試者仰臥位,海綿墊固定頭部靜止不動,閉目,佩戴耳塞減少噪聲影響。首先進(jìn)行常規(guī)T1WI、T2WI及T2-FLAIR序列,用以剔除腦部器質(zhì)性病變及ARWMC評分過高的被試者。隨后囑被試者繼續(xù)閉目不動,保持平靜清醒,行3D-T1WI及rs-fMRI掃描,靜息態(tài)數(shù)據(jù)采用梯度回波平面成像序列,掃描參數(shù)如下:TR 2 000 ms,TE 30 ms,翻轉(zhuǎn)角90°,視野230 mm×230 mm,矩陣128×128,采集200個時間點,層厚4 mm(無間隔),共34層。

數(shù)據(jù)處理使用Matlab2014b基礎(chǔ)上運(yùn)行的DPABI 4.3軟件進(jìn)行rs-fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理,流程如下:①去除前10個時間點,行時間校正及空間校正,剔除頭動較大的被試(平動≥1.5 mm或/和角動≥1.5°);②基于蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(MNI)EPI模板行空間標(biāo)準(zhǔn)化,以3 mm×3 mm×3 mm分辨率重采樣;③采用0.01～0.08的帶通波器進(jìn)行濾波;④去線性漂移;⑤基于Tomasi and Volkow的研究[16],使用NIT工具箱計算長程和短程FCD,利用6 mm×6 mm×6 mm半高全寬(full width at half maximum, FWHM)高斯核進(jìn)行空間平滑處理,并轉(zhuǎn)換為z分?jǐn)?shù)圖。

1.5 rs-fMRI數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析

對兩組各腦區(qū)FCD值行兩樣本t檢驗(GRF校正,單個體素P<0.001,校正后P<0.05),提取組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的長程和短程FCD值。采用SPSS 20.0軟件對存在差異的腦區(qū)FCD值與臨床及神經(jīng)心理學(xué)量表評分行Pearson相關(guān)分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料及神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果

剔除頭動的T2DM被試1例,ARWMC評分較高的T2DM被試1例,最終納入63例T2DM患者及43例HC。兩組被試在年齡、性別、受教育程度、血壓、BMI、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、MMSE、CDT評分方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);T2DM組空腹血糖、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)及TMT-A評分顯著高于HC組(P<0.05);MoCA評分顯著低于HC組(P<0.05,見表1)。

表1 HC組及T2DM組人口學(xué)、臨床資料及神經(jīng)心理學(xué)評測

2.2 功能連接密度結(jié)果

與HC組相比,T2DM組左側(cè)小腦8區(qū)、右側(cè)顳中/下回、左側(cè)顳下回/梭狀回及右側(cè)額下回長程FCD減低(見圖1),雙側(cè)顳中/下回短程FCD減低(見圖2),沒有長程及短程FCD增高的腦區(qū)。具體腦區(qū)坐標(biāo)、體素大小、BA分區(qū)、T值見表2和表3。

藍(lán)色顯示為相對于HC組,T2DM組長程FCD減低有差異的腦區(qū),分別為左側(cè)小腦8區(qū)、右側(cè)顳中/下回、左側(cè)顳下回/梭狀回及右側(cè)額下回;淺藍(lán)-深藍(lán)對應(yīng)t值從大至小

藍(lán)色顯示為T2DM組相對于HC組雙側(cè)顳中/下回短程FCD減低有統(tǒng)計學(xué)差異的區(qū)域;淺藍(lán)-深藍(lán)對應(yīng)t值從大至小

表2 T2DM組相對HC組長程FCD存在統(tǒng)計學(xué)差異的腦區(qū)

表3 T2DM組相對HC組短程FCD存在統(tǒng)計學(xué)差異的腦區(qū)

2.3 T2DM與HC組顯著差異腦區(qū)FCD值與臨床及神經(jīng)心理學(xué)變量的相關(guān)性分析

對存在顯著組間差異腦區(qū)的FCD值與臨床及神經(jīng)心理學(xué)變量行相關(guān)性分析,結(jié)果顯示存在組間差異腦區(qū)的FCD值與臨床及神經(jīng)心理學(xué)變量無顯著相關(guān)性(見表4)。

表4 存在組間差異腦區(qū)的FCD值與臨床及神經(jīng)心理學(xué)變量的相關(guān)性 (P值)

3 討論

T2DM是以長期高血糖和胰島素抵抗為特點的慢性代謝性疾病。目前,全球患病人數(shù)高達(dá)4.51億,并且發(fā)病率逐年上升[17]。長期高血糖可導(dǎo)致T2DM患者認(rèn)知功能改變,部分T2DM患者最終發(fā)展為輕度認(rèn)知障礙和癡呆[18]。然而,2型糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)機(jī)制尚不清楚。本研究探討了T2DM患者長程和短程FCD的改變特點,以便尋找T2DM認(rèn)知功能改變相關(guān)的神經(jīng)影像標(biāo)記物,為T2DM相關(guān)認(rèn)知障礙的神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ)提供了一些見解。

本研究中,T2DM患者雙側(cè)顳中/下回的長程和短程FCD均減低,提示顳葉在全腦功能整合和局部模塊化信息處理中都存在功能連接障礙[15]。顳葉是唯一連接大腦半球3個連合纖維的腦區(qū)[19],涉及視覺、語言及記憶等多個認(rèn)知領(lǐng)域[20]。顳中回是語義處理的核心腦區(qū),主要負(fù)責(zé)語義檢索過程[21,22]。顳中回不僅在語義要求較高的任務(wù)中表現(xiàn)出神經(jīng)活動增強(qiáng)[23,24],而且重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)顳中回會影響被試的語義控制功能,包括在主題認(rèn)知和分類任務(wù)中的表現(xiàn)[25]。這些研究充分證實了顳中回在語言認(rèn)知中的重要作用。雖然先前有行為學(xué)研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者存在語言認(rèn)知功能缺陷[26,27],但其神經(jīng)機(jī)制仍不清楚,我們的結(jié)果可能為進(jìn)一步探討T2DM患者的語言認(rèn)知功能異常提供一些線索。顳下回是腹側(cè)視覺通路的關(guān)鍵組成部分,研究認(rèn)為初級視覺皮層通過腹側(cè)視覺通路將視覺信息傳遞到顳下回,進(jìn)而完成高級視覺表達(dá)[28,29]。顳下回?fù)p傷的患者通常表現(xiàn)出物體、面部、顏色或場景視覺的缺陷[30]。本研究中顳下回的功能連接改變可能提示T2DM患者的視覺認(rèn)識功能異常,這與Xiong等[7]的研究結(jié)果一致。此外,多項神經(jīng)影像學(xué)研究顯示,梭狀回也參與了視覺空間加工和面部認(rèn)知[31-33]。先前多個神經(jīng)影像學(xué)研究表明T2DM患者枕葉初級視覺皮層存在功能損傷[34,35],本研究的結(jié)果可能為進(jìn)一步闡明T2DM患者視覺認(rèn)知功能異常提供了一些新的見解。此外,本研究中T2DM組TMT-A測試評分較低,有研究表明精神分裂癥患者顳下回的全腦功能連通性與TMT-A密切相關(guān)[36],提示患者可能存在視覺檢索和視覺運(yùn)動追蹤能力受損[37],這也同樣支持本研究關(guān)于T2DM患者存在視覺認(rèn)知功能損傷的推測。

T2DM患者左側(cè)小腦8區(qū)長程FCD減低,提示T2DM患者可能存在小腦功能損傷。小腦8區(qū)屬于小腦后部,與感覺運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān),多個研究證實小腦后部是糖尿病相關(guān)神經(jīng)損傷容易受累的腦區(qū)[38-40]。糖尿病患者的運(yùn)動障礙通常歸因于糖尿病周圍神經(jīng)病變,本研究中有37例T2DM患者存在糖尿病周圍神經(jīng)病變,這可能是小腦出現(xiàn)FCD異常的原因。然而,多項研究報道,運(yùn)動障礙也發(fā)生在不伴糖尿病周圍神經(jīng)病變的糖尿病患者中,包括平衡能力較差[41]、步態(tài)改變[42]和抓地力控制受損[43]。因此,未來的研究將進(jìn)一步關(guān)注無糖尿病周圍神經(jīng)病變的患者是否存在感覺運(yùn)動功能的中樞調(diào)控異常,這可能有助于揭示糖尿病感覺運(yùn)動功能異常的神經(jīng)機(jī)制。

執(zhí)行控制功能是T2DM患者常見的認(rèn)知損傷單元[44],右側(cè)額下回是執(zhí)行控制功能的核心腦區(qū)[45],參與工作記憶及注意力[46-48]等多種高級認(rèn)知功能。一項針對創(chuàng)傷性腦損傷患者的隨機(jī)對照試驗顯示,音樂康復(fù)療法可以增強(qiáng)執(zhí)行功能,同時使右側(cè)額下回的灰質(zhì)體積增加[49]。既往多項研究[12,50-52]表明T2DM患者額下回的灰質(zhì)體積減少,神經(jīng)元活動異常,提示額下回是T2DM相關(guān)腦損傷的易感區(qū)域。最近,一項研究進(jìn)一步證實了T2DM患者的執(zhí)行功能障礙與右側(cè)額下回的節(jié)點效率相關(guān)[53]。因此,本研究中右側(cè)額下回的長程FCD減低,可能提示T2DM患者的執(zhí)行功能存在異常。

本研究仍存在以下局限性。首先,本研究行為學(xué)量表不夠豐富全面,這可能是導(dǎo)致差異腦區(qū)FCD值與神經(jīng)行為學(xué)測試缺乏相關(guān)性的原因,今后的研究將完善視覺認(rèn)知、語言認(rèn)知等相關(guān)量表。其次,T2DM患者治療方案并不一致,不同的藥物可能使研究結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚,但這客觀上是無法避免的。第三,本研究未剔除存在輕度認(rèn)知功能障礙的T2DM患者,今后的研究將分亞組探討不同認(rèn)知狀態(tài)的T2DM患者全腦的功能連接模式特點。

綜上所述,T2DM患者存在以額顳葉和小腦為主的腦功能連接異常,顳中/下回可能是功能連接紊亂最為顯著的腦區(qū),這為揭示T2DM語言認(rèn)知和視覺認(rèn)知功能異常提供了一些新的線索。