胡晟釗，陳穎犁，黃紹芳，黃仕鵬

1.南昌大學第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006；2.江西省兒童醫(yī)院，江西 南昌 330006

非小細胞肺癌（NSCLC）嚴重影響人類生命健康，大部分患者在得到明確診斷時已處于中晚期，無法進行手術治療［1］。一項調查［2-3］顯示，50%左右的晚期NSCLC 患者出現表皮細胞生長因子突變（EGFR），臨床針對這類患者通常采用EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）進行治療，取得了一定的效果，患者生存率得到明顯提升。然而經EGFRTKIs 治療后的晚期NSCLC 患者大都出現耐藥，對患者預后造成不良影響［4］。故探究可有效改善NSCLC晚期患者EGFR-TKI 耐藥后的新治療策略尤為重要。程序性死亡分子-1(PD-1)是治療NSCLC 患者的五大常用手段之一，然而其對發(fā)生EGFR 突變陽性的晚期NSCLC 患者基本沒有效果［5］。有研究［6］證實，塞來昔布是一種安全性較高的“增敏劑”，其可有效增強PD-1 抑制劑聯合化療的臨床療效。基于上述背景，本研究旨在探究塞來昔布在EGFR-TKI 耐藥性晚期NSCLC 中對PD-1 抑制劑的免疫增敏作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年12 月至2022 年1 月在南昌大學第一附屬醫(yī)院呼吸科進行治療的晚期NSCLC 患者82 例，納入標準：（1）年齡18～70 歲；（2）與《中國臨床腫瘤學會原發(fā)性肺癌診療指南（2018 年版）》［7］中診斷標準一致；（3）經CT 或MRI 等影像學檢查后發(fā)現可評估的病灶；（4）既往通過EGFRTKI 治療后出現耐藥，且存在EGFR 突變陽性及T790M 突變陰性；（5）患者或近親屬均簽訂知情同意書；（6）經南昌大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過。排除標準：（1）中醫(yī)證型與體力狀態(tài)（ECOG）評分為3～5 分；（2）有高血壓、冠心病、糖尿病者；（3）近3 個月內參與其他藥物實驗者；（4）預計生存期不足3 個月者；（5）對塞來昔布等相關藥物過敏者。按隨機數字表法將82 例NSCLC 患者分為對照組（n=41）、治療組（n=41），其中對照組男性21 例，女性20 例，年齡（56.78±6.24）歲；治療組男性22 例，女性19 例，年齡（57.78±7.45）歲；兩組一般資料相比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

對照組采用TPC 治療方案，第1 天予以特瑞普利單抗注射液240 mg 靜脈滴注，注射用培美曲塞二鈉500 mg/m2靜脈滴注，卡鉑注射液AUC=4-5，靜脈滴注。21 d 為1 周期。治療組在對照組基礎上采用塞來昔布膠囊（Pfizer Pharmaceuticals LLC，國藥準字J20140072，規(guī)格：200 mg）200 mg/次，每天2 次，21 d 為1 周期。

1.3 觀察指標

1.3.1臨床療效根據《實體瘤療效評價標準》［8］對兩組療效進行評價，包括完全緩解（CR，病灶完全消失4 周及以上）；部分緩解（PR，病灶體積較基線縮?。?0%，時間≥4 周）；疾病穩(wěn)定（SD，病灶體積較基線縮小25%～50%，時間≥4 周）；疾病進展（PD，不符合以上標準）；CR 和PR 患者所占比例定義為客觀有效率。

1.3.2EGFR 突變檢測取兩組淋巴結活檢組織，并送至病理科進行EGFR 及T790M 突變檢測。

1.3.3環(huán)氧化酶2（COX-2）蛋白檢測取兩組淋巴結活檢組織采用免疫組化法檢測其中COX-2 蛋白表達，以胞漿、胞膜出現棕黃色顆粒為陽性。

1.3.4毒副作用參照藥物毒副反應判定標準（NCICTC）（2.0 版）分度標準［9］，對治療過程中出現的毒副作用進行分級，并比較兩組嚴重毒副作用發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學方法

數據分析采用SPSS 21.0，符合正態(tài)分布及方差齊性的計量資料采用表示，兩組間比較以獨立樣本t檢驗；計數資料以例（%）表示，兩組間比較以χ2檢驗；P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效分析

治療組PR 例數21 例，治療有效率為51.22%，對照組PR 例數8 例，治療有效率19.51%，兩組相比差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對比［例（%）］

2.2 兩組表皮生長因子受體-T790M（EGFR-T790M）突變情況分析

治療組EGFR-T790M 突變率為19.51%（8/41），對照組EGFR-T790M 突變率為65.85%（27/41），兩組相比差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組EGFR-T790M突變率對比［例（%）］

2.3 兩組COX-2 蛋白表達比較

治療組COX-2 陽性表達率為24.39%（10/41），對照組COX-2 陽性表達率為60.98%（25/41），兩組相比差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組COX-2蛋白表達比較［例（%）］

2.4 兩組毒副作用發(fā)生率比較

治療組毒副作用發(fā)生率為24.39%（10/41），對照組毒副作用發(fā)生率為34.15%（14/41），兩組相比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組毒副作用發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

報道［10-12］顯示，將EGFR-TKI 作為一線治療方案的NSCLC 患者客觀緩解率及中位無進展生存期得到明顯提升，其生活質量亦隨之改善。然而患者出現耐藥進而引發(fā)疾病進展，且目前尚未形成統(tǒng)一有效的后續(xù)治療策略［13］。PD-1 抑制劑是一種免疫檢測點抑制劑，其在治療NSCLC 方面具有重要作用，然而針對EGFR-TKI 耐藥的晚期NSCLC 患者，PD-1 聯合EGFR-TKI 治療的方案效果極差，被稱為免疫治療的“冷腫瘤”［14］。故探究一種可有效增強PD-1 聯合EGFR-TKI 臨床療效的方法尤為重要。

塞來昔布是一種選擇性COX-2 抑制劑，其可阻斷腫瘤血管生成并誘導細胞周期發(fā)生變化，最終增強放療敏感性［15］。王陽等［16］研究顯示，塞來昔布有利于病情轉歸，其在減少降低病灶大小并提高患者生活質量方面具有重要價值。何慧娟、胡偉［17］報道證實，塞來昔布可作為輔助治療手段應用于其他實體瘤治療，在提高放射線對腫瘤病灶細胞生長抑制方面具有重要作用。Chen 等［18］通過COX-2 抑制劑塞來昔布治療胰腺癌患者發(fā)現，該藥物可有效增強吉西他濱對胰腺癌的化療敏感性，可發(fā)揮更好的抗癌作用。Choe 等［19］研究證實，塞來昔布聯合吉非替尼治療頭頸部鱗癌患者，可明顯提高頭頸部鱗癌對多西他賽的化療敏感性。除此之外，有學者［20］表明，塞來昔布聯合PD-1單克隆抗體治療黑色素瘤患者，可發(fā)揮協同抗腫瘤作用，說明COX-2 抑制劑塞來昔布可作為腫瘤患者免疫治療的有用輔助劑。本研究結果顯示，經塞來昔布治療后，治療組患者總有效率明顯優(yōu)于對照組，說明塞來昔布可有效提高NSCLC 患者臨床療效。除此之外我們對兩組淋巴結活檢組織中EGFR-T790M 突變狀態(tài)進行檢測，發(fā)現治療組EGFR-T790M 突變率明顯低于對照組，提示塞來昔布可在一定程度上改善NSCLC 晚期患者EGFRT790M 突變狀態(tài)。

肺腺癌細胞中COX-2 表達明顯上調，可導致細胞凋亡受阻并誘導腫瘤血管生成，同時亦可抑制機體免疫并促進腫瘤侵襲及轉移，最終誘導腫瘤進展［20］。研究［21］顯示，通過COX-2 抑制劑塞來昔布聯合PD-1 治療乳腺癌荷瘤小鼠可明顯提高腫瘤抑制率及生存率。我們對兩組淋巴結活檢組織中COX 表達情況進行檢測，發(fā)現治療組COX-2 陽性表達率明顯低于對照組，以上研究結果證實，塞來昔布可作為“增敏劑”提高NSCLC 晚期患者PD-1抑制劑聯合化療的臨床療效。

塞來昔布可明顯提高NSCLC 患者出現化療敏感性，增強其臨床療效，且可改善EGFR-T790M突變狀態(tài)，為改善化療方案，減少化療藥物毒性提供理論依據，并為臨床治療晚期NSCLC 患者提供一種新的思路。然而本研究樣本量較少，研究周期較短，且研究對象受藥物敏感性及耐受性影響較大，結果可能存在一定的偏倚，故在日后的研究中我們將進一步擴大樣本量展開深入研究。