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        基于FDA 不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)的瑞德西韋藥品不良反應(yīng)信號(hào)分析

        2023-06-17 09:41:20劉肅
        藥品評(píng)價(jià) 2023年3期
        關(guān)鍵詞:西韋瑞德例數(shù)

        劉肅

        廣州市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心,廣東 廣州 510160

        2020 年2 月11 日,世界衛(wèi)生組織宣布,新型冠狀病毒感染的肺炎正式被命名為“2019冠狀病毒病”(COVID-19)。COVID-19的常見癥狀為發(fā)熱、咳嗽和全身肌痛,還包括咳痰、頭痛和腹瀉[1]。瑞德西韋(remdesivir)由吉利德科學(xué)公司(Gilead Sciences)開發(fā),具有廣譜抗RNA 病毒的活性,對(duì)冠狀病毒科的SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2 和能夠感染人呼吸道上皮細(xì)胞的蝙蝠冠狀病毒株等多個(gè)RNA 病毒具有很強(qiáng)的抑制活性,對(duì)副黏病毒科的Nipah 病毒、呼吸道合胞病毒和Hendra 病毒及絲蟲科的埃博拉病毒也有抑制作用[1]。2020 年5 月1 日,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)為尚在研究中的瑞德西韋發(fā)放治療COVID-19 的緊急使用授權(quán)(emergency use authorization,EUA),用于治療疑似或確診COVID-19 的成年和兒童重癥患者。同年10 月22 日FDA 批準(zhǔn)瑞德西韋注射液上市,用于治療因COVID-19 住院的成人和年齡≥12 歲、體質(zhì)量≥40 kg 的住院兒科患者[2-4]。瑞德西韋的不良反應(yīng)報(bào)道大部分來自隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究,我們需要搜集和分析更多的藥物使用安全數(shù)據(jù)來評(píng)價(jià)瑞德西韋在COVID-19 中的作用,尤其是對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的挖掘和分析,來監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)藥品上市后的應(yīng)用現(xiàn)狀,為更安全的使用前景提供參考。

        1 資料與方法

        1.1 數(shù)據(jù)來源

        本研究數(shù)據(jù)來源于FDA 建立的藥品不良事件自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)(FDA Adverse Events Reporting System,F(xiàn)AERS),該系統(tǒng)是一個(gè)開放的自發(fā)性上報(bào)系統(tǒng),采用國(guó)際醫(yī)學(xué)用語詞典(Medical dictionary for regulatory activities,MedDRA)中的首選術(shù)語(Preferred terms,PT)編碼和定義各種不良事件(adverse drug reaction event,ADE)。在FAERS 系統(tǒng)中,不良事件是指和用藥相關(guān)的所有醫(yī)學(xué)事件,包括癥狀、體征、疾病的發(fā)生,診斷、治療各種手段的應(yīng)用等。各種身份的人包括醫(yī)生、藥師、患者和制藥公司都可以登錄報(bào)告。

        1.2 數(shù)據(jù)查詢

        以瑞德西韋的通用名“remdesivir”為關(guān)鍵檢索詞在FAERS 系統(tǒng)專業(yè)查詢ADE,檢索結(jié)果包括年份報(bào)告數(shù)量、年齡性別分布、不良事件名稱、結(jié)果、報(bào)告者來源等內(nèi)容。

        1.3 數(shù)據(jù)提取

        本研究使用應(yīng)用程序OpenVigil2.0 作為數(shù)據(jù)提取工具,直接獲取FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中的原始信息,用Web 分析工具選擇“DRUG”檢索“remdesivir”,選擇不良事件角色檢索“PT”提取數(shù)據(jù),篩選出以瑞德西韋為PT 的ADE 報(bào)告。

        1.4 數(shù)據(jù)分析

        本研究①采用描述性方法,查詢時(shí)間范圍為2020 年1 月1日至2022 年6 月30 日,將FAERS平臺(tái)獲得的全部ADE 報(bào)告從各個(gè)方面進(jìn)行列表分析;②采用報(bào)告比值比(reporting odds ratio,ROR)法作為信號(hào)檢測(cè)方法[5]對(duì)例數(shù)較高的不良事件分析,從ROR 值來判斷該信號(hào)與瑞德西韋的使用的關(guān)聯(lián)性。該方法基于比例失衡法四格表,獲取首要懷疑藥物(PT)的目標(biāo)ADE 報(bào)告數(shù)及ADE 發(fā)生的背景數(shù)據(jù),根據(jù)公式計(jì)算ROR 值。報(bào)告數(shù)≥3,ROR 值≥2,ROR 的95%CI置信區(qū)間下限>1,為滿足閾值條件,即生成一個(gè)信號(hào)[5],有信號(hào)則提示ADE 與PT 之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián)性。

        1.5 ADE 信號(hào)歸類

        本研究將7 846 例ADE 報(bào)告按例數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì),將較高例數(shù)的信號(hào)PT 術(shù)語按照系統(tǒng)器官分類(system organ class,SOC)進(jìn)行歸類。

        2 結(jié)果

        2.1 ADE 基本情況

        報(bào)告總數(shù)7 846 份,其中以瑞德西韋為名上報(bào)的有6 407 份,以商品名Vekiury 上報(bào)的有1 439份。2020 年收到4 560 份報(bào)告,2021 年收到2 380份,2022 年906 份。其中嚴(yán)重報(bào)告數(shù)6 097 份,死亡報(bào)告1 906 份。絕大部分由醫(yī)療專業(yè)人士上報(bào),其余由消費(fèi)者等人群報(bào)告。男性患者占比多,為58.30%,女性患者占比37.15%,不詳?shù)恼?.55%。18~64 歲人群占比最大,為44.35%,其次為65~85歲患者,為36.74%。報(bào)告例數(shù)排前5 的國(guó)家依次為美國(guó)、英國(guó)、日本、葡萄牙及意大利報(bào)告基本信息見表1。

        表1 不良事件報(bào)告基本信息

        2.2 ADE 的例數(shù)統(tǒng)計(jì)及信號(hào)分析

        按報(bào)告數(shù)量統(tǒng)計(jì),7 846 份ADE 報(bào)告中,例數(shù)最多的依次為谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)的升高,分別有1 016 例、680 例;超適應(yīng)證使用有662 例,死亡585 例,急性腎損傷532 例,心動(dòng)過緩503 例等,詳細(xì)信息見表2。值得說明的是,該表顯示的是與使用瑞德西韋相關(guān)的不良事件,包括癥狀、體征、診療操作和結(jié)果等,與國(guó)內(nèi)的“不良反應(yīng)事件”有所區(qū)別,后者是指使用藥物后患者身體或精神出現(xiàn)的有害反應(yīng)。

        表2 不良反應(yīng)事件報(bào)告的分類

        對(duì)以瑞德西韋為PT 的不良反應(yīng)信號(hào)進(jìn)行篩除,最終獲得滿足ROR 法信號(hào)生成標(biāo)準(zhǔn)的250 個(gè)信號(hào)數(shù),PT 報(bào)告總數(shù)為5 381 例。表3 列出了信號(hào)較強(qiáng),且具有臨床意義的前15 位PT 對(duì)應(yīng)的報(bào)告,總數(shù)為1 512 例。信號(hào)越強(qiáng),表示ADE 的發(fā)生與PT 的使用相關(guān)性越高[6]。相關(guān)性由高到低依次為呼吸道霉菌病、ALT 升高、竇性心動(dòng)過緩、AST 升高和心動(dòng)過緩等。

        表3 信號(hào)強(qiáng)度排名靠前的不良反應(yīng)報(bào)告(n=1 512)

        2.3 系統(tǒng)器官分類不良反應(yīng)報(bào)告及信號(hào)分類

        對(duì)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)的7 846 份報(bào)告進(jìn)行SOC 分類排序,去除掉沒有臨床意義的SOC 項(xiàng)目,例如各類檢查、各種操作與治療,例數(shù)較高的ADE 主要累及的器官系統(tǒng)有:全身性疾病及注射部位各種反應(yīng)925 例,各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥有898 例,心臟器官疾病743 例,呼吸、胸及縱隔疾病662 例等。一共是5 208 例。詳細(xì)信息見表4。

        表4 SOC項(xiàng)下不良反應(yīng)信號(hào)排名(n=7 846)

        3 討論

        3.1 基于FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)挖掘特點(diǎn)

        相較于臨床試驗(yàn)研究,基于不良反應(yīng)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)的藥物安全性監(jiān)測(cè)研究的優(yōu)勢(shì)在于面向范圍廣,收集渠道開放,更易于發(fā)現(xiàn)發(fā)生率較低的不良反應(yīng);且數(shù)據(jù)庫(kù)的體量大,部分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)可以提供開源下載,方便學(xué)術(shù)研究。

        3.2 不良反應(yīng)發(fā)生的人群特點(diǎn)

        使用瑞德西韋發(fā)生不良反應(yīng)的男性多于女性,男性占比58.3%,女性37.15%。在年齡分布中,18~64 歲人群的不良反應(yīng)發(fā)生率最大,占44.35%。其次是65-85 歲的老人,占36.74%。死亡病例報(bào)告1 906 份(24.29%),嚴(yán)重(包括死亡結(jié)果)不良事件6 097 份(77.7%)的比例相當(dāng)之高,這可能歸結(jié)于兩個(gè)原因:第一,F(xiàn)DARS 是自發(fā)收集系統(tǒng),獲知的瑞德西韋有關(guān)不良事件,不一定是以瑞德西韋首要懷疑藥物的事件,患者本身可能有各種基礎(chǔ)疾病,死亡是自身疾病進(jìn)展的結(jié)果;第二,瑞德西韋的適用證是中到重度的Covid-19 患者,本身情況已經(jīng)比較差,預(yù)后不樂觀。報(bào)告數(shù)量最多的國(guó)家是美國(guó),其次是英國(guó)、日本,然后是葡萄牙、意大利、印度等。當(dāng)前吉利德并沒有把中國(guó)納入到有條件免費(fèi)許可的國(guó)家范圍,所以暫時(shí)未見到來自中國(guó)的自發(fā)報(bào)告。但在中國(guó)的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)中,瑞德西韋組也檢測(cè)到了與血液、循環(huán)、內(nèi)分泌和其他系統(tǒng)相關(guān)的不良事件[7]。

        3.3 超適應(yīng)證使用的研究意義

        從統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)得出,超適應(yīng)證使用發(fā)生不良反應(yīng)的報(bào)告數(shù)近三年達(dá)到662 例,與瑞德西韋使用關(guān)聯(lián)性較大的有537 例,其中12 歲以下的兒童不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)為119 例,3 歲以下嬰幼兒為51 例。瑞德西韋的臨床使用適應(yīng)證為12 歲以上的中重度患者,但在實(shí)際應(yīng)用中,兒童患者使用該藥物非絕對(duì)禁忌,尤其是在沒有接種疫苗或者有先天免疫缺陷疾病的患兒中[8]。進(jìn)一步挖掘兒童使用的不良反應(yīng)信號(hào),從系統(tǒng)分類、嚴(yán)重程度分類等研究,可以為今后更加準(zhǔn)確地使用劑量和臨床大規(guī)模使用提供證據(jù)。其他超適應(yīng)證的使用可能涉及其他病毒感染,隨著對(duì)瑞德西韋藥物機(jī)理的研究進(jìn)一步深入,未來不排除說明書范圍的擴(kuò)大或修訂。

        3.4 不良反應(yīng)事件發(fā)生的器官及系統(tǒng)特點(diǎn)

        瑞德西韋常見的不良反應(yīng):肝臟損害包括肝酶升高;胃腸道癥狀包括惡心、嘔吐、腹瀉、食欲下降和胃輕癱;呼吸系統(tǒng)包括呼吸衰竭或急性呼吸抑制綜合征;心血管系統(tǒng)包括低血壓、房顫、高鈉血癥和心臟停搏;腎毒性包括腎損害、急性腎損傷和血尿。有報(bào)道指出埃博拉病毒感染的病人使用瑞德西韋治療,出現(xiàn)了一過性的血清淀粉酶升高[9],以及Covid-19 病人治療后出現(xiàn)肺、肝、胃腸道、心臟和腎臟等多器官損傷[10-12]。

        本研究發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)氨酶升高的ADE 接近2 000 例,與已知臨床試驗(yàn)的報(bào)道相符。腎小球?yàn)V過率下降、血肌酐升高、氮質(zhì)血癥等也占了相當(dāng)比例,這些信號(hào)都提示瑞德西韋在經(jīng)過肝腎代謝時(shí),容易對(duì)器官造成器質(zhì)性損害,在治療原則中指出:臨床醫(yī)生會(huì)對(duì)患者先做肝功能水平評(píng)估,對(duì)于肝功能不好,尤其是肝酶水平大于正常值5 倍以上的患者慎重使用瑞德西韋[13]。在治療前和治療期間的所有患者應(yīng)檢測(cè)腎小球?yàn)V過率(eGFR)、凝血酶原時(shí)間和肝臟生化等指標(biāo),以確定是否適合臨床治療[14]。這些提示臨床內(nèi)科醫(yī)生為了達(dá)到更好的治療效果,要實(shí)時(shí)跟蹤、評(píng)估患者的肝腎功能,必要時(shí)對(duì)于臨床使用劑量也要進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。

        3.5 特殊人群中的安全性

        妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況SOC 有10 個(gè)信號(hào)合計(jì)198 例ADE 值得關(guān)注:包括妊娠期胎兒暴露54 例、妊娠期母體暴露41 例、早產(chǎn)兒28 例、早產(chǎn)22 例、低體重出生兒13 例等。主要集中在感染、呼吸和肝臟系統(tǒng)功能損害,還有新生兒整體狀況不良(營(yíng)養(yǎng)不良、低體重等)的現(xiàn)象。動(dòng)物生殖和發(fā)育毒性研究表明[8],瑞德西韋對(duì)雄性大鼠的生殖功能、胚胎-胎兒和產(chǎn)后發(fā)育沒有影響,但對(duì)雌性大鼠的生育參數(shù)有顯著影響。根據(jù)以往對(duì)埃博拉病毒的研究,瑞德西韋對(duì)人類懷孕是安全的[15],孕產(chǎn)婦感染Covid-19 的情況如果是比較危重的,可能會(huì)納入超適應(yīng)證使用范圍。

        3.6 研究局限

        FAERS 是自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng),在此可以收集與瑞德西韋使用相關(guān)的不良反應(yīng),但無法獲得使用瑞德西韋的全部不良事件;報(bào)告數(shù)據(jù)可能存在重復(fù)、模糊、錯(cuò)誤、不規(guī)范等問題,也不能排除假陽(yáng)性的信號(hào),同時(shí)還可能漏查部分信號(hào)。本研究的信號(hào)挖掘結(jié)果僅表示不良反應(yīng)與瑞德西韋存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián),為藥物的安全性提出論據(jù),呈報(bào)的不良反應(yīng)和藥品之間的關(guān)聯(lián)性還需要其他數(shù)據(jù)和資料的輔助分析來進(jìn)一步論證。

        4 結(jié)論

        本研究對(duì)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)瑞德西韋的不良反應(yīng)事件報(bào)告進(jìn)行了較為全面的分析,結(jié)果顯示瑞德西韋對(duì)多個(gè)系統(tǒng)有影響,對(duì)心臟和肝腎功能的損害尤其值得關(guān)注。嬰幼兒和孕產(chǎn)婦的使用也較為普遍。在臨床應(yīng)用該藥物時(shí),關(guān)注患者基礎(chǔ)狀況和潛在發(fā)生不良事件的可能性,制定更為精準(zhǔn)的治療方案,以期獲得更大的風(fēng)險(xiǎn)-效益比。

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