唐靈玲,楊棋,鄧淑霞,胡靜,羅鋒,劉敏,李潤

(1.西南醫(yī)科大學(xué) 護(hù)理學(xué)院,四川 瀘州 646000;2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院 新生兒科,四川 瀘州 646000)

早產(chǎn)兒是指胎齡<37周的新生兒[1],全球每年約有1500萬名早產(chǎn)兒出生[2],我國早產(chǎn)兒發(fā)生率逐年上升,且病死率達(dá)12.7%～20.8%[3]。由于早產(chǎn)兒先天神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸動力和消化吸收功能發(fā)育不成熟,在胃腸營養(yǎng)建立過程中易發(fā)生喂養(yǎng)不耐受。早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受(feeding intolerance,FI)是常見的消化系統(tǒng)癥候群,是指在腸內(nèi)喂養(yǎng)后出現(xiàn)奶汁消化障礙,如嘔吐、腹脹、胃潴留等[4-6]。FI的發(fā)生易導(dǎo)致達(dá)到完全胃腸營養(yǎng)時間延長和靜脈營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積等并發(fā)癥的發(fā)生率提高[7],嚴(yán)重者還可發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎(necmtizing entemcolitis,NEC)。因此,有效防治FI可提高早產(chǎn)兒的生存質(zhì)量。目前,國內(nèi)外關(guān)于FI危險因素的研究眾多,但部分研究尚存爭議。故分析FI的危險因素十分必要。本研究對FI危險因素的相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析,旨在為早產(chǎn)兒早期臨床干預(yù)提供可靠證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、知網(wǎng)、萬方、維普和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中關(guān)于FI影響因素的相關(guān)研究。檢索時限為建庫至2022年10月。英文數(shù)據(jù)庫以(“infant premature” OR “infant* preterm” OR “neonatal prematurity”) AND (“feeding difficulties” OR “feeding intolerance” OR “feed intolerance”) AND (“risk factor” OR “relevant factor” OR “correlative factor”O(jiān)R “pathogenic factor”)為檢索詞。中文數(shù)據(jù)庫以(“早產(chǎn)兒”O(jiān)R“未成熟兒”)AND(“喂養(yǎng)不耐受”O(jiān)R“喂養(yǎng)困難”)AND(“影響因素”O(jiān)R“危險因素”O(jiān)R“相關(guān)因素”)為檢索詞。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型為隊列、病例對照、橫斷面研究的中英文文獻(xiàn);(2)研究對象為早產(chǎn)兒;(3)FI的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受臨床診療指南(2020)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重復(fù)發(fā)表;(2)信息不全或無法獲取OR值和95%CI;(3)非中英文文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2名評價人員獨立進(jìn)行,如遇分歧則尋求第三方意見,資料提取內(nèi)容包括作者、年份、地區(qū)、研究類型、樣本量及影響因素等指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評價 由2位評價人員獨立評價后進(jìn)行交叉審核,若有分歧則尋求第三方意見。隊列研究和病例對照研究用紐卡斯?fàn)?渥太華量表評價[8],滿分為9分,0～3分、4～6分、7～9分分別為低、中、高質(zhì)量研究;橫斷面研究用美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機構(gòu)推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)[9],包含11個條目,滿分11分,0～3分、4～7分、8～11分分別為低、中、高質(zhì)量研究;本研究不納入低等質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.2進(jìn)行Meta分析。(1)對所納入研究數(shù)據(jù)進(jìn)行轉(zhuǎn)換[10]并建立數(shù)據(jù)庫;(2)I2<50%表示納入研究間無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并;I2≥50%表示納入研究間存在異質(zhì)性,需進(jìn)行敏感性分析以判斷異質(zhì)性來源,采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并;(3)計算合并OR值及95%CI,繪制森林圖,當(dāng)單個影響因素分析納入文獻(xiàn)數(shù)≥10篇則繪制漏斗圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果 檢索獲文獻(xiàn)3021篇,剔除重復(fù)1405篇,通過閱讀文題、摘要和全文后納入定性分析21篇[6,11-30](中文18篇、英文3篇),研究對象7244例,最終進(jìn)行定量合成分析20篇。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價 納入定性分析的21篇中,病例對照研究16項[6,11-24,30]、隊列研究2項[28-29]、橫斷面研究3項[25-27],納入研究的質(zhì)量均在中等及以上,見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價(n=21)

2.3 Meta分析結(jié)果 共納入21項研究,研究[28]提到的因素其他研究均未涉及,無法合并,最終納入Meta分析的研究共20項[6,11-27,29-30]。21項研究共累計29個變量,其中臍帶異常、低鉀、產(chǎn)前使用抗生素、輸血、小于胎齡、肺炎、配方奶喂養(yǎng)、腦損傷和IGF-1水平低僅1項研究涉及,最終進(jìn)行Meta分析的變量為20個。

2.3.1 出生體重 10項研究[6、11-13、15、17、20、22-23、30]涉及出生體重,I2=77%、P<0.0001,采用隨機效應(yīng)模型,結(jié)果顯示出生體重是FI的保護(hù)因素[OR=0.99,95%CI(0.98,1.00),P=0.05]。

2.3.2 胎齡 10項研究[12,14,17,19,21-22,24-25,27,29]涉及胎齡,I2=87%、P<0.001,采用隨機效應(yīng)模型,結(jié)果顯示胎齡是FI的保護(hù)因素[OR=0.53,95%CI(0.39,0.72),P<0.001]。

2.3.3 出生窒息 7項研究[6,12,17-18,22-23,25]涉及出生窒息,I2=79%、P<0.001,采用隨機效應(yīng)模型,結(jié)果顯示出生窒息是FI的危險因素[OR=2.1,95%CI(1.26,3.50),P=0.004]。

2.3.4 PDA 2項研究[12-13]涉及PDA,I2=71%、P=0.06,采用隨機效應(yīng)模型,結(jié)果顯示PDA與FI不相關(guān)[OR=2.37,95%CI(0.62,9.06),P=0.21]。

2.3.5 呼吸暫停 2項研究[18,26]涉及呼吸暫停,I2=0%、P=0.69,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示呼吸暫停是FI的危險因素[OR=3.71,95%CI(2.61,5.03),P<0.001]。

2.3.6 宮內(nèi)窘迫 4項研究[16,21,24,27]涉及宮內(nèi)窘迫,I2=0%、P=0.89,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示宮內(nèi)窘迫是FI的危險因素[OR=6.18,95%CI(3.20,11.93),P<0.001]。

2.3.7 宮內(nèi)感染 3項研究[12,15,17]涉及宮內(nèi)感染,I2=0%、P=0.66,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示宮內(nèi)感染是FI的危險因素[OR=2.09,95%CI(1.39,3.13),P<0.001]。

2.3.8 胎盤異常 4項研究[18,21,25,27]涉及胎盤異常,I2=70%、P=0.02,采用隨機效應(yīng)模型,結(jié)果顯示OR=3.48,95%CI(1.47,8.23),P=0.004。經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn),郭麗敏等[18]研究是異質(zhì)性來源,可能與該研究的設(shè)計與其他3項研究間存在方法學(xué)異質(zhì)性,排除該研究后,各研究間無異質(zhì)性(I2=0%、P=0.66),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示胎盤異常是FI的危險因素為[OR=5.25,95%CI(2.60,10.60),P<0.001]。

2.3.9 胃損傷 2項研究[18,24]涉及胃損傷,I2=23%、P=0.25,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示胃損傷是FI的危險因素[OR=2.11,95%CI(1.31,3.40),P<0.001]。

2.3.10 RDS 2項研究[15,17]涉及RDS,I2=0%、P=0.85,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示RDS是FI的危險因素[OR=2.21,95%CI(1.38,3.54),P=0.001]。

2.3.11 呼吸機使用 6項研究[11-12,15,17,20,26]涉及呼吸機使用,I2=0%、P=0.95,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示呼吸機使用是FI的危險因素[OR=4.23,95%CI(3.00,5.96),P<0.001]。

2.3.12 甲基黃嘌呤類藥物使用 7項研究[6,11,14-15,17,22,24]涉及甲基黃嘌呤類藥物使用,I2=26%、P=0.23,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示甲基黃嘌呤類藥物使用是FI的危險因素[OR=2.87,95%CI(2.12,3.86),P<0.001]。

2.3.13 開奶延遲 5項研究[16,20,22-24]涉及開奶延遲,I2=78%、P=0.001,采用隨機效應(yīng)模型,結(jié)果顯示開奶延遲是FI的危險因素[OR=1.15,95%CI(1.00,1.32),P=0.04]。

2.3.14 排便延遲 4項研究[11,13,20,23]涉及排便延遲,I2=73%、P=0.01,采用隨機效應(yīng)模型,結(jié)果顯示排便延遲是FI的危險因素[OR=1.04,95%CI(1.00,1.08),P=0.05]。

2.3.15 圍生期感染 5項研究[6,21-22,26-27]涉及圍生期感染,I2=87%、P<0.001,采用隨機效應(yīng)模型,結(jié)果顯示OR=3.72,95%CI(1.12,12.34),P=0.03。經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn),黃希等[6]研究是異質(zhì)性來源,可能與該研究的納入對象均為<34周早產(chǎn)兒與其他4項研究間存在人群異質(zhì)性有關(guān),排除該研究后,各研究間無異質(zhì)性(I2=42%、P=0.16),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示圍生期感染是FI的危險因素[OR=7.83,95%CI(4.95,12.38),P<0.001]。

2.3.16 產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素 4項研究[21,23,26-27]涉及產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素,I2=0%、P=0.98,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示為產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素是FI的保護(hù)因素[OR=0.13,95%CI(0.08,0.21),P<0.001]。

2.3.17 敗血癥 2項研究[11,14]涉及敗血癥,I2=0%、P=0.99,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示敗血癥是FI的危險因素[OR=2.04,95%CI(1.20,3.46),P=0.009]。

2.3.18 性別 2項研究[6,25]涉及性別,I2=0%、P=0.39,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示性別是FI的危險因素[OR=2.33,95%CI(1.23,4.42),P=0.009]。該結(jié)果與以往研究結(jié)果存在差異,需以后開展大樣本前瞻性研究證實。

2.3.19 低氧血癥 2項研究[19,25]涉及低氧血癥,I2=0%、P=0.76,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示低氧血癥是FI的危險因素[OR=6.87,95%CI(3.16,14.96),P<0.001]。

2.3.20 多胎 2項研究[11,15]涉及多胎,I2=0%、P=0.72,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示多胎是FI的危險因素[OR=1.88,95%CI(1.21,2.93),P=0.005]。

2.4 發(fā)表偏倚分析 繪制倒漏斗圖并對Meta分析中納入研究數(shù)量≥10項者進(jìn)行發(fā)表偏倚分析,結(jié)果顯示倒漏斗圖不對稱,可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

3.1 早產(chǎn)兒FI的保護(hù)因素 本研究顯示,高出生體質(zhì)量、胎齡和產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素是FI的保護(hù)因素。因新生兒胃動素及促胃液素分泌水平隨胎齡增加而升高,胎齡越小其激素分泌越少。有研究[31]顯示,糖皮質(zhì)激素能促進(jìn)胎兒器官發(fā)育和成熟,人工合成的糖皮質(zhì)激素既能促進(jìn)胎兒肺成熟,還能促進(jìn)胃、腸等器官的發(fā)育成熟,從而減少FI的發(fā)生。臨床工作中需加強對有早產(chǎn)兒風(fēng)險孕婦的隨訪,加強孕期產(chǎn)前保健及孕婦健康知識宣教,以減少未成熟兒出生率,由此避免或減少FI的發(fā)生。

3.2 早產(chǎn)兒FI的危險因素

3.2.1 感染 本研究顯示,宮內(nèi)感染、圍生期感染、敗血癥等均為FI的危險因素。早產(chǎn)兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟,且住院期間需支持治療而進(jìn)行一些侵入性操作,增加了感染機會。既往研究[32]顯示,感染性疾病會引起機體IL-6、I-L8和TNF-α等細(xì)胞因子升高,這些因子作用于早產(chǎn)兒不成熟和不發(fā)達(dá)的神經(jīng)系統(tǒng),影響其腦腸軸,造成腸道菌群紊亂、增殖細(xì)胞加速凋亡,導(dǎo)致FI的發(fā)生。在臨床工作中應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行侵入性操作,且及時發(fā)現(xiàn)并控制其感染傾向,減少因感染導(dǎo)致的相關(guān)病癥,提高患兒的生存質(zhì)量。

3.2.2 缺氧 本研究顯示,宮內(nèi)窘迫、胎盤異常、出生窒息、低氧血癥、RDS、呼吸暫停等情況和胃損傷是FI的危險因素。低氧時機體會啟動保護(hù)性機制,體內(nèi)的血液重新分配,保護(hù)重要器官的血流供應(yīng),而胃腸道血流會急劇下降。缺血缺氧極易引起腸黏膜受損、腸蠕動減慢,在缺氧情況下更容易發(fā)生FI[33]。臨床工作中,醫(yī)護(hù)人員中應(yīng)對患兒可能的缺氧情況有預(yù)見性,及時發(fā)現(xiàn)并改善其缺氧癥狀,避免因缺氧造成一系列器官損傷。

3.2.3 呼吸機使用 機械通氣包括有創(chuàng)和無創(chuàng)通氣,無創(chuàng)通氣易引起腹內(nèi)壓增高;有創(chuàng)通氣長期使用氣管插管,易引起食管下括約肌松弛,增加胃液反流的發(fā)生;吸氣峰壓及呼氣末正壓過大,導(dǎo)致心輸出量減少、周圍器官灌注降低,而消化道對缺血缺氧尤為敏感,低灌注導(dǎo)致腸黏膜受損、腸蠕動減慢,從而發(fā)生FI。臨床中應(yīng)加強呼吸機的規(guī)范使用,掌握其準(zhǔn)確的臨床使用指征。對使用機械通氣的患兒,密切觀察其腸鳴音情況,必要時使用鼻胃管回抽腹腔內(nèi)氣體,從而減少FI的發(fā)生。

3.2.4 甲基黃嘌呤類藥物使用 甲基黃嘌呤類典型藥物有中樞興奮藥咖啡因和平滑肌松弛藥茶堿,該類藥物可刺激胃腸道引起惡心、嘔吐、食欲減退等癥狀,使消化道蠕動減慢,引起FI。有研究[34]表明,早產(chǎn)兒腸道微生物群中鏈球菌和羅氏菌的相對豐度與喂養(yǎng)不耐受和氨茶堿的使用呈正相關(guān),使用氨茶堿可顯著增加FI的發(fā)生。氨茶堿用藥安全范圍小,在臨床診治用藥過程中,監(jiān)測有效血藥濃度,嚴(yán)格遵守用藥指針,以減輕藥物不良反應(yīng)對患兒的影響。亦可選較氨茶堿不良反應(yīng)少,治療量安全范圍較大的枸櫞酸咖啡因。

3.2.5 開奶延遲、排便延遲、多胎和性別 既往研究[35-36]顯示,母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒其FI和NEC的發(fā)生率更低,出生后盡早開奶能促進(jìn)早產(chǎn)兒的胃腸道成熟,胃腸激素分泌、胃電生理活動成熟、胃腸道動力加強。早產(chǎn)兒胃腸激素分泌不足,胃腸道功能弱、動力差、消化酶含量低易引起排便延遲。多胎妊娠宮腔內(nèi)壓較高,易發(fā)生胎膜早破,且多胎剖宮產(chǎn)率更高,術(shù)中使用麻醉藥會減弱胎兒腸蠕動,延長出生后排便和開奶時間,導(dǎo)致FI的發(fā)生。臨床工作中,應(yīng)倡導(dǎo)首選母乳喂養(yǎng),盡早開奶,在條件允許的情況下,應(yīng)在生后3d內(nèi)盡可能地開始胃腸喂養(yǎng);對于排便延遲和多胎早產(chǎn)兒加強腹部癥狀的觀察,必要時可適當(dāng)使用促胃動力藥。另外,本研究合并結(jié)果亦顯示,性別為FI的危險因素,與以往大部分研究結(jié)果存在差異,且僅納入合并兩項研究,需后續(xù)開展大樣本前瞻性研究予以證實。

3.3 其他 本研究納入的文獻(xiàn)在人群、方法學(xué)等方面存在一定的異質(zhì)性。部分危險因素涉及的研究極少,無法進(jìn)行數(shù)據(jù)的合并,對結(jié)局產(chǎn)生不同程度的影響,故此Meta分析結(jié)果仍須進(jìn)一步驗證。

4 小結(jié)

本研究聚焦于FI的影響因素進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示其危險因素共計16項,醫(yī)務(wù)人員可根據(jù)上述結(jié)果和患兒具體情況制定個性化方案,以減少FI的發(fā)生。