杜 寧，張如意，夏艷萍，陳 琳，張全意

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，山東 濱州 256600）

目前，臨床上的胃腸道癌前病變不斷增多，胃鏡檢查在早期診斷癌前病變中發(fā)揮著重要作用。隨著舒適化醫(yī)療的發(fā)展，無痛胃鏡檢查在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。丙泊酚是無痛胃鏡檢查中常用的麻醉藥。但是注射丙泊酚會導(dǎo)致患者出現(xiàn)注射痛[1]。有研究指出，輔助舒芬太尼等阿片類藥物可有效減輕丙泊酚注射痛，但是會增加患者的惡心、頭暈、呼吸抑制等不適癥狀[2]。納布啡可完全激動(dòng)κ 受體，其可發(fā)揮強(qiáng)大的脊髓鎮(zhèn)痛效應(yīng)[3]，同時(shí)在一定程度上減輕軀體痛和內(nèi)臟痛，并被證實(shí)可治療一些副作用，比如阿片類藥物引起的瘙癢等[4]。然而，臨床上對于納布啡預(yù)處理減輕無痛胃鏡檢查患者丙泊酚注射痛的效果及半數(shù)有效量的研究較少。本研究擬評估納布啡預(yù)處理減輕無痛胃鏡檢查患者丙泊酚注射痛的半數(shù)有效量?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021 年9 月至12 月在濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院進(jìn)行無痛胃鏡檢查的患者，年齡20 ～50 歲，BMI 18.5 ～23.5 kg/m2，ASA 分級Ⅰ～Ⅱ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：對納布啡、丙泊酚過敏；長期使用麻醉藥物和鎮(zhèn)靜藥物；存在睡眠呼吸暫停綜合征（SAHS）；存在困難氣道情況；存在認(rèn)知功能障礙；配合欠佳。

1.2 麻醉方法

患者入室后監(jiān)測血壓（Bp）、心率(HR)、血氧飽和度(SPO2)，行一次性鼻導(dǎo)管吸氧（3 L/min），緩慢靜脈推注納布啡（批號：21092961），注射完畢后5 min靜脈注射丙泊酚（批號：10QD4511）。給藥時(shí)仔細(xì)觀察患者的表情、語言及肢體反應(yīng)和手臂回抽動(dòng)作，采用Ambesh 4 分法[5]評價(jià)注射痛（0 分：無痛；1 分：輕度疼痛，即有輕度呻吟聲或者表情痛苦，無明顯體動(dòng)反應(yīng)；2 分：中度疼痛，明顯有呻吟聲，并且有體動(dòng)反應(yīng)；3 分：重度疼痛，患者主訴疼痛，并伴有緊皺眉頭、手臂躲避或伴有流淚等行為），評分1 分定義為注射痛預(yù)防有效，＞1 分定義為無效。采用改良序貫法進(jìn)行試驗(yàn)，若注射痛預(yù)防有效，下一例患者降低納布啡0.01 mg/kg，否則升高劑量0.01 mg/kg，相鄰劑量相差0.01 mg/kg，重復(fù)試驗(yàn)過程，直到出現(xiàn)第7 個(gè)拐點(diǎn)。如果收縮壓低于基礎(chǔ)值的20%，則給予麻黃堿3 ～6 mg；心率＜50 次/分，給予阿托品0.3 ～0.5 mg；發(fā)生呼吸抑制、血氧飽和度＜90%，進(jìn)行托下頜、加大氧流量處理。記錄整個(gè)研究過程中患者發(fā)生呼吸抑制、低血壓、竇性心動(dòng)過緩、惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、嗜睡的情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0 軟件。計(jì)量資料正態(tài)分布以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。采用Probit 法計(jì)算半數(shù)有效量（ED50）及其95% 置信區(qū)間（CI），以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共有32 例患者完成試驗(yàn)，中位年齡36（20 ～50）歲，BMI 18.5 ～23.5 kg/m2。受試者均未發(fā)生低血壓、惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、嗜睡。僅2 例發(fā)生置入胃鏡時(shí)體動(dòng)反應(yīng)，給予追加丙泊酚1 mg/kg 后，順利完成手術(shù)。納布啡預(yù)處理減輕胃鏡檢查患者丙泊酚注射痛的半數(shù)有效量是0.06 mg/kg，95%CI 為0.020 ～0.078 mg/kg。受試者納布啡的用藥劑量見圖1。

圖1 受試者納布啡的用藥劑量

3 討論

隨著無痛胃鏡舒適化醫(yī)療的發(fā)展，丙泊酚因其迅速起效、副作用少等優(yōu)點(diǎn)開始廣泛應(yīng)用于無痛胃鏡檢查中。但有研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚的注射痛是目前麻醉舒適化醫(yī)療發(fā)展進(jìn)程中亟待解決的問題之一。疼痛可能不是嚴(yán)重的并發(fā)癥，但大多數(shù)患者都會記得這一不愉快的遭遇。一項(xiàng)調(diào)查顯示，丙泊酚注射引起的疼痛是當(dāng)前臨床麻醉實(shí)踐中第七大重要的問題[6]。研究表明，28% ～90% 的患者會出現(xiàn)丙泊酚注射痛[7]。譚美云等[8]研究發(fā)現(xiàn), 在靜脈輸注丙泊酚時(shí)，患者可出現(xiàn)強(qiáng)烈的注射痛。對于丙泊酚注射痛的發(fā)生機(jī)制，有研究學(xué)者[9]認(rèn)為，丙泊酚會通過直接刺激靜脈內(nèi)皮中傳入神經(jīng)末梢和激肽級聯(lián)激活的間接作用而引起疼痛。激肽級聯(lián)的激活可導(dǎo)致前列腺素E2的釋放，從而引起局部血管舒張和血管通透性增加。丙泊酚與游離神經(jīng)末梢之間的突觸增加, 可導(dǎo)致疼痛的發(fā)生。也有研究學(xué)者認(rèn)為丙泊酚的注射痛是因?yàn)榧せ盍思る尼尫琶?激肽系統(tǒng)，釋放出大量緩激肽，進(jìn)而產(chǎn)生疼痛感覺。納布啡可完全激動(dòng)κ 受體，部分拮抗μ 受體，理論上κ 受體較多分布在脊髓，納布啡激動(dòng)κ 受體可以發(fā)揮強(qiáng)大的脊髓鎮(zhèn)痛效應(yīng)，與嗎啡的鎮(zhèn)痛效果相似，同時(shí)可在一定程度上減輕軀體痛和內(nèi)臟痛[10]。納布啡是一種強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，應(yīng)用在動(dòng)物和人類鎮(zhèn)痛中具有低副作用和低依賴性的優(yōu)點(diǎn)[11]。與噴他佐辛、布托啡諾或丁丙諾啡相比，納布啡在鎮(zhèn)痛劑量下具有更強(qiáng)的拮抗劑活性和較小的行為影響。臨床研究證實(shí)了其強(qiáng)拮抗性與鎮(zhèn)痛活性之間的這種平衡。有研究指出，納布啡已被證明可有效拮抗麻醉鎮(zhèn)痛劑的呼吸抑制活性，同時(shí)增加鎮(zhèn)痛反應(yīng)。與噴他佐辛不同，在超過其鎮(zhèn)痛范圍 300 倍的劑量下，納布啡仍幾乎不會對動(dòng)物行為或自主神經(jīng)產(chǎn)生明顯的影響。這些發(fā)現(xiàn)得到了臨床研究結(jié)果的證實(shí)，臨床研究結(jié)果顯示納布啡僅會產(chǎn)生很小的擬精神病作用。有研究指出，納布啡對動(dòng)物和人的呼吸抑制作用十分有限，目前也尚未發(fā)現(xiàn)其對心血管有顯著的影響[12]。傳統(tǒng)的μ 受體激動(dòng)劑如芬太尼、舒芬太尼[13]可刺激腸道，引起腸道的功能障礙。而κ 受體激動(dòng)劑在小鼠實(shí)驗(yàn)中對胃腸道幾乎沒有負(fù)面影響，可以改善胃腸功能，同時(shí)可部分拮抗μ 受體，相關(guān)惡心嘔吐、瘙癢和呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。Jannuzzi[14]研究發(fā)現(xiàn)，對于因手術(shù)或分娩相關(guān)的急性疼痛而接受椎管內(nèi)阿片類藥物治療的患者，納布啡在治療其使用阿片類藥物后出現(xiàn)的瘙癢癥狀方面具有明顯優(yōu)勢。Deng C[15]研究發(fā)現(xiàn)，μ 選擇性阿片類藥物舒芬太尼易誘發(fā)呼吸抑制。而由于κ 受體主要分布在皮層內(nèi)，因此納布啡的呼吸抑制誘導(dǎo)作用較弱。納布啡因鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、呼吸抑制誘導(dǎo)作用弱、安全性高，更適合應(yīng)用于無痛胃腸鏡檢查中。有研究顯示，0.1 mg/kg 納布啡復(fù)合丙泊酚可安全有效地完成無痛胃腸鏡檢查的鎮(zhèn)痛[16]。注射痛會引起患者的緊張、焦慮，增加其檢查中的恐懼感[17]，探索減輕患者緊張、焦慮及改善注射痛的方法是十分必要的。有研究[18]報(bào)道利多卡因是減輕注射痛時(shí)常用的鎮(zhèn)痛劑，但是利多卡因聯(lián)合丙泊酚會導(dǎo)致混合物的不穩(wěn)定，可能會引起血栓栓塞，麻醉風(fēng)險(xiǎn)較高。有研究[19]表明，采用舒芬太尼、芬太尼等阿片類藥物進(jìn)行無痛胃鏡檢查鎮(zhèn)痛時(shí)，有部分患者會出現(xiàn)瘙癢、呼吸抑制等不良反應(yīng)。有研究[20]證實(shí)，在無痛取卵、宮腔鏡手術(shù)等舒適化治療中應(yīng)用納布啡后，患者呼吸抑制、瘙癢、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低。本試驗(yàn)通過對32 例患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，0.06 mg/kg 的納布啡預(yù)處理可明顯減少患者注射痛的發(fā)生，減輕患者的緊張、焦慮感，可進(jìn)一步推動(dòng)舒適化醫(yī)療的發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)，注射小劑量的納布啡，給予足夠的預(yù)處理時(shí)間，可明顯減少注射痛等不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，納布啡預(yù)處理減輕胃鏡檢查患者丙泊酚注射痛的半數(shù)有效量是0.06 mg/kg，95%CI 為0.020 ～0.078 mg/kg。